CTLA-4

多所顶级研究机构证实

了解3项关于RCC研究的临床研究结果

免疫治疗已经到来，免疫药物之间的联合治疗将更会是趋势！

恶性间皮细胞瘤是一类起源于胸膜、腹膜间皮细胞的肿瘤，通常来说胸膜的恶性间皮细胞瘤较为常见。目前常用的一线治疗方式是联合铂类化合物和培美曲塞进行治疗。虽然还没有证据证明对于那些晚期腹膜恶性间皮细胞瘤的病人，当下的一线治疗也有效，但是铂类化合物和培美曲塞还是会被习惯性的应用到此类患者的治疗当中。对于那些新发现的胸膜恶性间皮细胞瘤的患者，贝伐单抗的联合应用也被证明有着比较好的疗效。但是我们必须认识到，到目前为止还没有一种有效的二线药物可以很好的治疗复发性/难治性的恶性间皮细胞瘤，新的治疗策略亟待研究人员去发现。 Michele Maio等人针对这一问题，开展了名为DETERMINE的2b期临床试验，分析了CTLA-4单克隆抗体药物Tremelimumab对复发性恶性间皮细胞瘤的疗效，最终结果也为这一类肿瘤的治疗提供了新的启示。 DETERMINE是一项双盲、安慰剂控制的2b期临床试验，共有19个国家的105个研究中心参与到此项研究当中，试验所包含的病人均身患不可切除的胸膜/腹膜恶性间皮细胞瘤，在参与本次研究之前，他们也都接受过包含培美曲塞联合铂类化合物的1到2种的系统性抗癌治疗。受试者年龄均大于18岁，ECOG评分为0-1。所有病人被按照肿瘤状态（低风险/高风险）、几线治疗（二线/三线）、肿瘤位置（胸膜/腹膜）分为3个群组。 在治疗方法上，试验组使用静脉注射Tremelimumab（10mg/kg）治疗，对照组使用安慰剂，首先以每4周治疗7次的方法进行诱导治疗，而后每12周进行维持治疗，直到治疗终点的出现。研究人员将意向治疗人群的总体生存期作为主要终点事件，在评价疗效的同时也对治疗的安全性进行了全面的评估。 本次临床试验从2013年3月17日一直持续到了2014年12月4日，共有571名符合条件的受试者参加，最终有569人接受了治疗，其中试验组（接受Tremelimumab治疗）共有382人，对照组（接受安慰剂治疗）共有189人。 直到2016年1月24日（试验数据采集截止时间），试验组中307人（80%）已经去世，而对照组中也有154人（81%）去世。在总体中位生存期方面，试验组和对照组之间没有显著性的差别（试验组7.7个月，对照组7.3个月）。 在3级以上的治疗相关不良反应方面，试验组为246人（65%），对照组为91人（48%），两组中最常见的不良反应均为呼吸困难（试验组34人，对照组27人）、腹泻（试验组58人，对照组1人）和结肠炎（试验组26人，对照组0人）。在试验组中，因治疗相关紧急事件导致死亡的共有36人（9%），而在对照组中这个数字为12人（6%），其中导致超过1名病人死亡的情况分别为间皮瘤（试验组3人，对照组2人）、呼吸困难（试验组3人，对照组2人）、呼吸衰竭（试验组1人，对照组3人）、心肌梗死（试验组3人，对照组0人）、肺部感染（试验组3人，对照组0人）、心衰（试验组1人，对照组1人）和结肠炎（试验组2人，对照组0人）。 通过本项研究我们不难看出，CTLA-4抑制剂Tremelimumab并不能明显的提高已经接受过治疗的胸膜/腹膜恶性间皮细胞瘤患者的总体生存期。在药物的安全性方面，Tremelimumab与已知的CTLA-4抑制剂安全性是一致的。 Michele Maio等人的研究证实了盲目使用免疫治疗，反而有可能增加治疗相关不良发应的发生，而如何更好地使用免疫治疗的方法也正在研究当中，相信不论结果如何，都会给肿瘤的治疗策略注入新的活力。   参考文献 [1]Tremelimumab as second-line or third-line treatment in relapsed malignant mesothelioma (DETERMINE): a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1261-1273. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30446-1. Epub 2017 Jul17.

导读Intro 昨天，又一个肺癌治疗的重磅炸弹在医疗界爆炸开来：临床试验CHECKMATE-227公布初步结果，部分肺癌患者将受益于免疫联合疗法，不再承受化疗之苦！ 肺癌，是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，不管是在新药新技术都遥遥领先的美国日本，还是在空气污染越来越严重的中国。 幸运的是，肺癌患者可用的药物很多。在中国，接近一半的肺腺癌患者会有EGFR/ALK等敏感基因突变，可使用易瑞沙+9291/克唑替尼等靶向药，有效率高达60%以上，副作用也很小，每天吃一片药就能控制住癌症，大部分患者可以轻轻松松度过好几年。 而对于没有基因突变的肺腺癌和肺鳞癌患者来说，大部分都只能首选化疗药。相对于靶向药：化疗药的副作用更大，严重的呕吐+食欲减退+掉头发，真的很遭罪；另外，化疗药的有效率也比较低，只有15%-32%之间。 所以说，得了癌症也得看运气，有突变的患者更“幸福”一些！ 不过，随着免疫治疗药物的兴起，无突变的肺癌患者又有了新的选择：PD-1/PD-L1抗体联合治疗，有效率更高，生存期更长。 昨天，百时美施贵宝（BMS，Opdivo的厂家）公布重磅三期临床试验-Checkmate-227的初步结果： 对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。 Checkmate-227是一个全球多中心的大型三期临床试验，一共招募2500多人，包括肺鳞癌和肺腺癌，这次只公布了其中的一部分患者的数据。值得注意的是：这次临床试验选将肿瘤突变频率（TMB）作为生物标记物，选择TMB大于10mt/MB的高突变频率患者，占所有所有患者的45%。具体如下： 关于TMB，咚咚早就做过科普，根据多个大型临床试验数据分析：对于PD-1/PD-L1抗体治疗，TMB是一个非常有意义的预测指标，TMB的结果越高，PD-1/PD-L1抗体有效的概率就越大。更值得一提的是，这次Checkmate-227临床实验中，TMB的检测手段使用的是全球最权威的Foundation One平台，可谓是肿瘤免疫治疗史上最豪华的检测手段+最贵的治疗药物。PS：患者需要进行Foundation One检测，可以联系APP内客服。 参考文章：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！   对于肺癌的一线联合治疗，除了今天的双免疫联合，默沙东和罗氏的PD-1/PD-L1抗体药物也都公布了振奋人心的临床数据。 ‍2017年5月，基于一个123人参与的二期临床试验-Keynote 021，美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期19个月（化疗组8.9个月）。 2017年12月，罗氏公布大型三期临床试验-Impower150的临床数据，招募692位晚期肺癌患者，结果表明：跟单独贝伐单抗+化疗相比，PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者，有效率更高（64% VS 48%），可降低38%的疾病进展和死亡风险（PFS 6.8个月VS 8.3个月），有望提高患者生存期。参考：重磅药讯 l 就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破 2018年1月16日，默沙东宣布：一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实，肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好，患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189，具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。参考：生存期暴涨：PD-1联合疗法成肺癌首选治疗，板上钉钉！ 所以，这四个临床试验共同说明：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1联合疗法，有效率更高，生存期更长。   参考资料： https://news.bms.com/press-release/bms/pivotal-phase-3-checkmate-227-study-demonstrates-superior-progression-free-surviva 

  PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 截至目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。此外，这类免疫治疗已经批准用于高危型恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题。日前，欧洲临床肿瘤学会官方学术杂志《Annals of oncology》发表了一项重要的研究成果。汇总‍分析了80名接受免疫治疗后出现各种严重副作用而停药，治疗恢复后再次启用PD-1抗体治疗的患者资料，非常具有借鉴意义。 首先，这80名患者到底是因为哪些副作用而停药的呢？ 33名患者是因为免疫性肠炎，29名患者是由于免疫性肝炎，分别有5名患者是由于免疫性垂体炎和皮肤损害，此外还有零零星星的病友是由于免疫性的肺炎、肾炎、胰腺炎、神经系统炎症以及脂肪酶升高而停药。 这批患者接受激素（大多数都需要1mg/kg的泼尼松治疗）、英夫利昔、霉纷酸脂、丙种球蛋白等治疗后，逐步好转。 ‍ 这些患者后来又再次启用了PD-1抗体治疗，6名患者再次出现了肠炎、8名患者再次出现了肝炎、6名患者再次出现了皮肤损害、4名患者再次出现了肺炎、还有患者出现了零零星星的其他‍的副作用——80名患者再次启用PD-1抗体，40名患者再次出现了各种形式的副作用，也就是副作用发生率为50%。 很多病友对肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎等重要脏器的免疫性炎症，心里有基本的认识。但是对皮肤损害不以为然，起个皮疹还能死人不成，有啥严重的。那么，请看下面这张4级的皮肤损害（Steven Johnson综合征）：全身大面积的皮疹、脱皮以及出血性的皮肤崩解，不及时抢救，也是有可能要命的！ 当然，上帝是公平的。这帮病人经受了这么多磨难，副作用这么厉害，九死一生的，疗效似乎是更好的（符合我们一贯的预期：副作用大的病友，似乎有效率更高）。 80名病友，56名患者肿瘤明显缓解，有效率高达70%，另外15名患者疾病稳定，加起来总的控制率高达89%，只有9名患者出现了疾病进展（这11%的患者真是倒霉到家了，副作用这么大，还无效）。 总之，神药虽好，也要注意安全。出现了严重副作用，要积极用激素、免疫抑制剂控制；处理的差不多了，不要再贸然启用免疫治疗，毕竟有高达一半的病人，副作用将再次卷土重来。   参考文献： [1]Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol. 2017 Oct 11. doi: 10.1093/annonc/mdx642 [2]Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety […]

  绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人，内心是忐忑的——因为，有很大的比例会复发。复发转移以后，病情很可能会加重，变得非常棘手。 比如，高危的III期恶性黑色素瘤患者，即使手术非常成功，切得干干净净，5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移；更不用说，那些勉强把手术做下来的IV期患者了。 因此，一直以来，医学界都在寻找合适的术后巩固治疗，期望降低复发的概率，延长生存期。 术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段，但对于恶性黑色素瘤患者而言，似乎都不怎么有效——最近五六年来，术后的免疫治疗，逐渐成为主流手段，而且捷报频传。 ‍ 高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体（伊匹木单抗）辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%；同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升，意义重大！因此，2015年10月，美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。 今年9月，大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者（III期和IV期都有），使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体，对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访，我们估计这种优势还会逐步扩大。因此，今年10月，美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗，以快速通道审批权。业内普遍预计，会在近期正式获批。 上周，世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者，直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫单抗联合治疗，作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者，分成两组： A组：接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 B组：接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 A组中，50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%的患者顺利完成了全部治疗计划；B组中，65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的，意味着这个方案毒副作用和经济压力，实在有些大。其中，A组的副作用明显比B组重。 A和B两组，3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看，B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人，2年的无疾病复发率是80%，3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组，且副作用也比A组低，再一次证实了这个推测，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候，PD-1抗体剂量略多一些，CTLA-4抗体剂量略少一些，这样搭配似乎更好：O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg，很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。 ‍ 当然，厂商觉得上述两个方案，剂量都有点略大了。因此，正在招募的三期临床试验（PD-1抗体+CTLA-4抗体，直接PK，PD-1抗体单独用），采用的剂量安排是这样的：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药固定剂量240mg，2周1次。 或许中国人可以考虑如下的方案：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药 3mg/kg，2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg（当然，也有一部分先月半起来的人，您重，您多吃药）。   参考文献： [1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855 [2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab […]

  日前，《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤，最长时间随访结果，看点十足。 一项被称为CA209-004的一期‍临床试验是2009年12月正式启动，开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时，PD-1抗体还没有上市，甚至连CTLA-4抗体都没有上市。 从2009年12月到2013年2月，一共招募了94名患者。入组时间最早的患者，至今已经随‍访超过6年；入组时间最晚的患者，至今也已经随访超过了3年。 当初试验设计的时候，一开始招募了53个病人，分成四组。 ‍四组只是给药剂量不同： 第一组（14人）：PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第二组（17人）：PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第三组（16人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg 第四组（6人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 给药计划全部一样： PD-1抗体+CTLA-4抗体，3周1次，联用4次→单用PD-1抗体，3周1次，用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体，每12周1次，联用8次。 这四组病人分别接受治疗后，第四组，也就是剂量最大的一组，招募了6个病人，3个病人出现了3-4级严重的不良反应（无症状的脂肪酶升高，持续时间超过3周），因此最后这一组就被判定为剂量过大，副作用风险太高，没有继续招募病人。因此，这一组一共只入组了6个病人。前面3组，安全性都是不错的。 而有效率的数据，其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过： 第一组，有效率21%； 第二组，有效率53%； 第三组，当时已经完成评估的病人里，有效率是40%，但是有2个病人初步判断是有效的，只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实，如果把这两个人也算上，有效率也是53%； 第四组，有效率为40%。 总结一下，第四组，副作用太大，已经被抛弃；第二和第三组，疗效基本相当，小规模数据都提示有效率为50%左右；而第一组，剂量稍显不足，有效率只有21%。 因此，药厂当时就做了决定，挑选第二组的剂量安排作为原型，并微调了一下，作为后续扩大规模的试验方案（PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg，3周1次，联用4次；然后单用PD-1抗体3mg/kg，2周1次，用满2年）。后来大家都知道，这个微调以后的方案，过五关斩六将，在二期和三期临床试验中，获得成功，目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。 不过，这次JCO也展示了这个正式的方案，最初入组的41名患者，随访长达3年多的数据。我们把这41人，称为第五组。 看结果：如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算，和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率，85% 对75%；2年生存率，79%对63%；3年生存率，69%对尚未统计出来——前四组的病人，其实一大半其实都是第二和第三组，还塞了一个明显有效率偏低的第一组；但是感觉前四组的生存期，比第五组稍微高一点。 因此，不少科学家在怀疑，是不是原来的第二组或者第三组，在尚未微调以前，是最靠谱的方案。当然，这还有待以后进一步研究和优化。 不过，如果把五组全部94个病人捆在一起计算，1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%，而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算，大约有超过一半的病人，长期生存。 在免疫治疗没有出现之前，化疗、靶向治疗，将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。 ‍ 当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现，并开始单独使用的时候，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍，大约达到了35%左右。 现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗，看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平，相比于原来的数字，是提高了3倍！ 期待双药联合方案，进一步优化，提高有效率、减低副作用、延长生存期！ 参考文献： [1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: […]

  人体的免疫系统，可以分成两个互相配合的部分：天然免疫、适应性免疫（后天免疫）。 ‍天然免疫系统（innate immune system）是与生俱来的，人出生的时候大部分天然免疫系统的零部件已经基本成型，比如人体的皮肤可以阻挡大部分入侵的外来物质，比如人体的中性粒细胞会在绝大多数微生物入侵时第一时间赶到，并在被感染的局部发动炎症反应（这就是为什么病友打完化疗，主管医生都要让你复查血常规，要关注白细胞尤其是中性粒细胞的数量，因为这是人体对付大多数微生物入侵的、冲在最前面的免疫战士）。 天然免疫系统，优势就是广谱，反应迅速；劣势就是没有特异性，一旦被激活以后，基本就是“愣头青”一个，冲到主战场，一顿“格杀勿论”，有时候还经常误伤友军。 因此，一直以来，科学家觉得抗癌要靠更高级的经由后天反复磨练而形成的适应性免疫系统（adaptive immune system）。在这个系统里，扮演主角的是淋巴细胞，主要是T细胞和B细胞，这些细胞被激活后，能特异性地识别到底哪里有、哪些是入侵的敌人，分析清楚敌情，并根据敌人的体貌特征、战斗力情况等综合情报信息（注意：这些复杂的情报信息里很大一部分原始资料，是要靠天然免疫系统来采集的），给予精准而恰如其分的打击。 适应性免疫系统的优势就是精准打击并且能形成记忆力（下次再有同样的敌人来犯，分分钟组织力量团灭敌人），缺点就是面对初次来犯的敌人反应慢，而且经常被更狡猾的癌细胞所欺骗和蒙蔽。 一直以来，肿瘤免疫治疗都围绕着如何重新激活和训练适应性免疫系统来抗癌，比如PD-1/PD-L1抗体主要是激活已经奄奄一息的T细胞，CTLA-4抗体主要是招募和训练更多的抗癌T细胞，免疫细胞治疗也是在体外改造和激活T细胞然后回输……总而言之，我们对天然免疫系统关注太少，“小瞧了它”！     事实上，如果想办法激活天然免疫系统，也是可以抗癌的。最近，一家名叫Idera Pharmaceuticals的公司研发了一款TLR9激动剂，IMO-2125，这个药物能够唤醒和激活天然免疫系统，从而配合PD-1抗体、CTLA-4抗体等作用于适应性免疫系统的药物，更好地发挥抗癌功能。 公司启动了一项I/II期临床试验，入组的全是对PD-1抗体或者PD-L1抗体无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色瘤病人，采用IMO-2125单个病灶内注射+CTLA-4抗体（伊匹木单抗）静脉注射，联合治疗。 对于PD-1抑制剂治疗无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色素瘤，单独接受CTLA-4抗体治疗，有效率大约是10%-15%，这是既往大规模数据所反复证实的。 加上这个IMO-2125后，共入组了不同剂量组的14名病友，至少8位病友有效，肿瘤缩小超过30%，其中1位病友肿瘤完全缓解，截止目前依然有7名病友疗效继续维持——这个成绩是明显好于单独使用CTLA-4抗体的，下图是每一位病友详细的治疗情况示意图： 下图是那位幸运的达到完全缓解的病友用药前后的CT片子：2016年3月，在接受治疗前，该病友皮下有一个肿瘤（左上图中橙色箭头），胸膜下、肺内及纵膈内有多个肿瘤（左图中红色箭头），医生在他最表浅的、皮肤下的肿块内注射了IMO-2125，剂量是8mg/kg，同时给他静脉注射了伊匹木单抗，剂量是3mg/kg——到2016年8月复查，全身各处的肿瘤，完全消失了！

  今年的欧洲肿瘤学年会（ESMO），已经落下帷幕——但今年的ESMO，给我们带来了太多的惊喜。 甚至有人说，今年的ESMO公布的重磅抗癌成果，比今年的美国临床肿瘤学会议（ASCO）还要多——一个有趣的细节是，一项仅仅入选壁报讨论（poster discussion）的研究（更重要的研究会被选择做全体大会口头发言），居然也能火线发表在顶尖医学杂志NEJM上。 闲言少叙，今天要讲的是两项关于PD-1抗体联合CTLA-4抗体，两个免疫靶点的单抗强强联合，为我们带来的惊喜和启迪。   PD-1+CTLA-4：力压靶向药，有效率、生存期全面提高 招募847位未经其他治疗的、中危或高危的晚期肾癌患者，分成两组。 一组使用PD-1抗体（O药）联合CTLA-4抗体（ipilimumab，伊匹木单抗）治疗。具体的给药方式是：O药3mg/kg+ ipi 1mg/kg，三周一次，联合四次之后，换成单药O药3mg/kg，两周一次，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。 另外一组，接受目前晚期肾癌公认的首选治疗，抗血管生成的靶向药，舒尼替尼（索坦），每天口服50mg，用4周停2周，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。 结果显示：免疫双抗治疗组，有效率41.6%（9%的病人是疾病完全消失，肿瘤完全缓解），中位无疾病进展生存时间为11.5个月，而中位总生存时间尚未达到，远超38.2个月。而索坦组，有效率只有26.5%，中位无疾病进展生存时间为8.38个月，中位总生存时间为32.9个月——统计学分析显示，免疫双抗相比于索坦，降低了32%的死亡风险。 副作用方面，索坦组严重的副作用发生率更高，不过免疫双抗组有更多的人因为无法耐受副作用而停药（22% VS 12%）。免疫双抗组3-4级的副作用主要是：乏力（4%）和腹泻（4%）；而索坦组最常见的3-4级副作用是：高血压（16%）、乏力（9%）、手足综合征（9%）。 不管是有效率、生存期、还是疗效维持时间免疫双抗都完胜索坦，而副作用方面两者各有千秋；业内普遍估计，PD-1抗体联合CTLA-4抗体，将在不久获得批准，成为中危、高危患者的全新的首选治疗方案。   PD-1+CTLA-4：双抗完胜PD-1或CTLA-4单独使用 1296名初治的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分成3组，分别接受PD-1抗体+CTLA-4抗体，单独PD-1抗体，单独CTLA-4抗体治疗，随访了3年多，数据令人震撼。 三组的中位生存期，分别是尚未达到（从图上看至少超过了40多个月）、37.6个月和19.9个月；3年生存率，分别是58%、52%和34%；有效率，分别是58%，44%和19%；3年是无疾病进展的比例，分别是39%，32%和10%——这一系列的数字，都完美地展示了PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，显著的优势。 不过PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，副作用也更多。3-4级副作用发生率，分别是59%、21%和28%——有一个细节，在这个试验中，PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合方式，有所不同，具体的给药方式是：O药1mg/kg+ipi 3mg/kg，三周一次，联合四次之后，换成单药O药3mg/kg，两周一次，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。免疫双抗治疗，在这种配方下使用，常见的3-4级副作用分别是：肠炎（8%）、腹泻（9%）、乏力（4%）、皮疹（3%）。   独家点评：一句话，助你举一反三 1：为什么PD-1抗体联合CTLA-4抗体，会如此有效呢？因为CTLA-4可以促进更多的、可以抗癌的免疫细胞，爬到肿瘤周围以及肿瘤里面去；同时CTLA-4抗体可以清除掉肿瘤周围起到坏作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞——总而言之，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。 中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻：在抗癌这场战争中，CTLA-4抗体就是政委，动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线；而PD-1抗体是司令，可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令，抗癌战争取得胜利的概率大增；如果要用学术的语言来说，那就是CTLA-4抗体可以把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”（关于这个概念，明后天会系统阐述），而PD-1抗体可以让已经耗竭的、筋疲力尽的免疫细胞，重新激活。 2：CTLA-4抗体，总体副作用较大，双药联合选择合适的配方非常重要。基于上面的两个数据，以及其他已经公开的类似数据。CTLA-4抗体联合PD-1抗体，选择O药3mg/kg+ipi（CTLA-4抗体）1mg/kg，似乎比O药1mg/kg+ipi 3mg/kg，副作用小，而疗效目前看来，似乎是接近的。 3：PD-1抗体联合CTLA-4抗体，目前已经被批准用于晚期恶性黑色瘤，基于上面的数据，用于晚期中危或高危患者，或许也是时间问题。但是，用于其他肿瘤，目前还在研究中，主要是顾忌副作用，大部分病友似乎并不能耐受；因此，业内期待有其他更好的新靶点和新药出现，与PD-1抗体配合，组成更强的“黄金搭档”，比如IDO抑制剂等。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/immunotherapy-combination-as-first-line-improves-survival-in-advanced-mrcc?p=2 [2]Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1709684