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双免疫联合生存期倍增,剂量优化受瞩目

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日前,《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤,最长时间随访结果,看点十足。

一项被称为CA209-004的一期临床试验是2009年12月正式启动,开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时,PD-1抗体还没有上市,甚至连CTLA-4抗体都没有上市。

从2009年12月到2013年2月,一共招募了94名患者。入组时间最早的患者,至今已经随访超过6年;入组时间最晚的患者,至今也已经随访超过了3年

当初试验设计的时候,一开始招募了53个病人,分成四组。

四组只是给药剂量不同:

第一组(14人):PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg

第二组(17人):PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg

第三组(16人):PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg

第四组(6人):PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg

给药计划全部一样:
PD-1抗体+CTLA-4抗体,3周1次,联用4次→单用PD-1抗体,3周1次,用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体,每12周1次,联用8次。

这四组病人分别接受治疗后,第四组,也就是剂量最大的一组,招募了6个病人,3个病人出现了3-4级严重的不良反应(无症状的脂肪酶升高,持续时间超过3周),因此最后这一组就被判定为剂量过大,副作用风险太高,没有继续招募病人。因此,这一组一共只入组了6个病人。前面3组,安全性都是不错的。

而有效率的数据,其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过:

  • 第一组,有效率21%;
  • 第二组,有效率53%;
  • 第三组,当时已经完成评估的病人里,有效率是40%,但是有2个病人初步判断是有效的,只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实,如果把这两个人也算上,有效率也是53%;
  • 第四组,有效率为40%。

总结一下,第四组,副作用太大,已经被抛弃;第二和第三组,疗效基本相当,小规模数据都提示有效率为50%左右;而第一组,剂量稍显不足,有效率只有21%。

因此,药厂当时就做了决定,挑选第二组的剂量安排作为原型,并微调了一下,作为后续扩大规模的试验方案(PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg,3周1次,联用4次;然后单用PD-1抗体3mg/kg,2周1次,用满2年)。后来大家都知道,这个微调以后的方案,过五关斩六将,在二期和三期临床试验中,获得成功,目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。

不过,这次JCO也展示了这个正式的方案,最初入组的41名患者,随访长达3年多的数据。我们把这41人,称为第五组。

看结果:如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算,和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率,85% 对75%;2年生存率,79%对63%;3年生存率,69%对尚未统计出来——前四组的病人,其实一大半其实都是第二和第三组,还塞了一个明显有效率偏低的第一组;但是感觉前四组的生存期,比第五组稍微高一点。

因此,不少科学家在怀疑,是不是原来的第二组或者第三组,在尚未微调以前,是最靠谱的方案。当然,这还有待以后进一步研究和优化。

不过,如果把五组全部94个病人捆在一起计算,1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%,而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算,大约有超过一半的病人,长期生存。

在免疫治疗没有出现之前,化疗、靶向治疗,将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。

当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现,并开始单独使用的时候,晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍,大约达到了35%左右

现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗,看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平,相比于原来的数字,是提高了3倍!

期待双药联合方案,进一步优化,提高有效率、减低副作用、延长生存期!

参考文献:
[1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: Nivolumab plus ipilimumab in advanced  melanoma. N Engl J Med 369:122-133, 2013
[2]Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma: Updated Survival, Response, and Safety Data in a Phase I Dose-Escalation Study. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.2850 Journal of Clinical Oncology

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