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免疫联合治疗:高危患者3年75%不复发

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绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人,内心是忐忑的——因为,有很大的比例会复发。复发转移以后,病情很可能会加重,变得非常棘手。

比如,高危的III期恶性黑色素瘤患者,即使手术非常成功,切得干干净净,5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移;更不用说,那些勉强把手术做下来的IV期患者了。

因此,一直以来,医学界都在寻找合适的术后巩固治疗,期望降低复发的概率,延长生存期。

术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段,但对于恶性黑色素瘤患者而言,似乎都不怎么有效——最近五六年来,术后的免疫治疗,逐渐成为主流手段,而且捷报频传。

高危的III期恶性黑色瘤患者,术后接受CTLA-4抗体(伊匹木单抗)辅助治疗,可以将5年的复发率从70%降低到60%;同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升,意义重大!因此,2015年10月,美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

今年9月,大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者(III期和IV期都有),使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体,1年的复发率可以从40%降低到30%,1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体,对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访,我们估计这种优势还会逐步扩大。因此,今年10月,美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗,以快速通道审批权。业内普遍预计,会在近期正式获批。

上周,世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者,直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体,双免疫单抗联合治疗,作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者,分成两组:

  • A组:接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg,3周1次,用4次,然后换成O药 3mg/kg,2周1次维持治疗,用满2年。
  • B组:接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg,3周1次,用4次,然后换成O药 3mg/kg,2周1次维持治疗,用满2年。

A组中,50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗,30%的患者顺利完成了全部治疗计划;B组中,65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗,30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的,意味着这个方案毒副作用和经济压力,实在有些大。其中,A组的副作用明显比B组重。

A和B两组,3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看,B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人,2年的无疾病复发率是80%,3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组,且副作用也比A组低,再一次证实了这个推测,PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候,PD-1抗体剂量略多一些,CTLA-4抗体剂量略少一些,这样搭配似乎更好:O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg,很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。

当然,厂商觉得上述两个方案,剂量都有点略大了。因此,正在招募的三期临床试验(PD-1抗体+CTLA-4抗体,直接PK,PD-1抗体单独用),采用的剂量安排是这样的:CTLA-4抗体是1mg/kg,6周用1次;PD-1抗体是O药固定剂量240mg,2周1次。

或许中国人可以考虑如下的方案:CTLA-4抗体是1mg/kg,6周用1次;PD-1抗体是O药 3mg/kg,2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg(当然,也有一部分先月半起来的人,您重,您多吃药)。

 

参考文献:
[1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855
[2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa1709030
[3]http://www.onclive.com/conference-coverage/smr-2017/adjuvant-nivolumab-ipilimumab-sustains-rfs-benefit-in-melanoma-at-3-years

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