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免疫治疗、副作用、疗效及其他:必读

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PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现,在肿瘤治疗领域,具有划时代的意义。

免疫治疗的出现,让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体,有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率,从15%左右提高到40%-50%;而PD-1抗体单药,有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌,5年生存率从5%左右提高到15%左右

免疫治疗的出现,让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中,已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间,这部分病友实现了长期生存,甚至可以说是临床治愈。

截至目前,PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂,单独使用、联合使用或者与其他治疗(化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗)联合使用,目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。此外,这类免疫治疗已经批准用于高危型恶性黑色素瘤术后的辅助治疗,同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗,用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验,小规模数据提示前景诱人。

然而,神药虽好,也要注意安全;今天,我们要再一次说一说副作用的话题。日前,欧洲临床肿瘤学会官方学术杂志《Annals of oncology》发表了一项重要的研究成果。汇总分析了80名接受免疫治疗后出现各种严重副作用而停药,治疗恢复后再次启用PD-1抗体治疗的患者资料,非常具有借鉴意义。

首先,这80名患者到底是因为哪些副作用而停药的呢?

33名患者是因为免疫性肠炎,29名患者是由于免疫性肝炎,分别有5名患者是由于免疫性垂体炎和皮肤损害,此外还有零零星星的病友是由于免疫性的肺炎、肾炎、胰腺炎、神经系统炎症以及脂肪酶升高而停药。

这批患者接激素(大多数都需要1mg/kg的泼尼松治疗)、英夫利昔、霉纷酸脂、丙种球蛋白等治疗后,逐步好转。

这些患者后来又再次启用了PD-1抗体治疗,6名患者再次出现了肠炎、8名患者再次出现了肝炎、6名患者再次出现了皮肤损害、4名患者再次出现了肺炎、还有患者出现了零零星星的其他的副作用——80名患者再次启用PD-1抗体,40名患者再次出现了各种形式的副作用,也就是副作用发生率为50%。

很多病友对肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎等重要脏器的免疫性炎症,心里有基本的认识。但是对皮肤损害不以为然,起个皮疹还能死人不成,有啥严重的。那么,请看下面这张4级的皮肤损害(Steven
Johnson综合征):全身大面积的皮疹、脱皮以及出血性的皮肤崩解,不及时抢救,也是有可能要命的!

当然,上帝是公平的。这帮病人经受了这么多磨难,副作用这么厉害,九死一生的,疗效似乎是更好的(符合我们一贯的预期:副作用大的病友,似乎有效率更高)。

80名病友,56名患者肿瘤明显缓解,有效率高达70%,另外15名患者疾病稳定,加起来总的控制率高达89%,只有9名患者出现了疾病进展(这11%的患者真是倒霉到家了,副作用这么大,还无效)。

总之,神药虽好,也要注意安全。出现了严重副作用,要积极用激素、免疫抑制剂控制;处理的差不多了,不要再贸然启用免疫治疗,毕竟有高达一半的病人,副作用将再次卷土重来。

 

参考文献:
[1]Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol. 2017 Oct 11. doi: 10.1093/annonc/mdx642
[2]Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2017; 35: 785-792

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