昨日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，FDA已授予抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab，英文商品名：Imfinzi）的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于和标准化疗联用，治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者。FDA有望在今年第三季度做出回复。 此次申请是基于TOPAZ-1研究结果，试验结果显示，度伐利尤单抗与化疗联用，与化疗相比，将患者死亡风险降低20%（HR=0.80， 95% CI，0.66-0.97， p=0.021）；患者疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI，0.64-0.89，p=0.001）。 也是基于这一III期临床研究结果，最新版的NCCN指南已将其作为胆道肿瘤一线/二线治疗的其他推荐（2B类证据）。而在前不久的CSCO指南会上，也提出将“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。未获批即获推荐，证明了该方案疗效的强大，也为胆道肿瘤的免疫治疗注入了一剂强心针。包括国产PD-1在内的多款免疫联合方案也向胆道肿瘤领域发起冲击。 卡瑞利珠单抗联合化疗 一线治疗BTCs，DCR高达89%！ 英国癌症杂志发表了一篇单臂、开放标签的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。研究纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR），DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗胆道肿瘤已被写入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为II级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗 联合仑伐替尼和GEMOX方案 入选指南推荐 这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除，这这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！截止2020年5月，患者中位随访时间为8.4个月，PFS及OS仍未成熟，至数据截止日期，66.7%（16/24）患者对该治疗方案仍持续有效，患者6个月生存率为90%。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。目前，仑伐替尼+特瑞普利单抗+GEMOX方案也已被纳入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为III级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗联合化疗 冲击胆道肿瘤一线治疗 这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。 综上所述，不管是进口或国产PD-(L)1，其与化疗的联合都显示出来不俗的疗效和可耐受的安全性，尽管暂无相关方案获批，但已有多款方案获得指南推荐。不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中未来可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！
近几年，随着免疫治疗药物的崛起，肺癌患者有了更多的选择，包括之前一直不被“重视”的三期肺癌患者。 基于PACIFIC优异的临床数据，美国FDA于2018年初批准PD-L1抗体Durvalumab（度伐利尤单抗，以下简称I药）用于三期肺癌患者，中国药品监督管理局于2019年底批准I药国内上市。 在本届欧洲肿瘤医学协会（ESMO）年会上，I药的PACIFIC研究数据更新发布： 针对III期不可切除的肺癌，放化疗后进行I药巩固治疗： 中位OS高达47.5月，4年OS率达到了49.6%，对比安慰剂的36.3%，I药将4年OS率提高了13.3%。 也就是说，三期肺癌患者，通过放化疗+I药的联合治疗，有近一半的患者可以活过4年，也间接提示5年OS率也会有较大提高，这足以证明I药改写临床实践的正确性。 4年4会，见证“太平洋”式奇迹 PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期肺癌患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。试验组接受的是I药，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。 2017年 PACIFIC数据首次在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上公布：相比于安慰剂，I药延长了3倍的无疾病进展生存期（PFS）：16.8个月 VS 5.6个月，降低了48%的疾病进展或死亡的风险。同年，数据发表于《新英格兰医学杂志》[1]，堪称重磅级学术炸弹！ 也是基于这一结果，I药被FDA批准用于以铂类药物为基础的放化疗后未出现疾病进展、不可切除的Ⅲ期NSCLC的治疗。 2018年 世界肺癌大会（WCLC），PACIFIC临床试验的OS数据公布：I药组1年、2年的生存率为83.1%、75.3%；而安慰剂组1年、2年的生存率为66.3%、55.6%。 当时，根据官方的预测I药组OS至少有40个月左右，该研究结果也再次发表在《新英格兰医学杂志》[2]。 2019年 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，PACIFIC研究公布了新的研究成果：I药组3年OS率达到57%，对比安慰剂组的43.5%，I药的3年OS率提高13.5%[3]。OS依然未达到，研究继续。 2020年 欧洲肿瘤医学协会（ESMO）年会，终于等到PACIFIC研究的中位OS数据——47.5月，四年生存率49.6%。 PACIFIC研究的临床数据汇总 今年ESMO更新的PACIFIC研究结果表明，对Ⅲ期不可切除的NSCLC放化疗后患者进行I药巩固治疗，4年OS率高达49.6%。这进一步证实了PACIFIC方案可以给该患者群带来长期获益，为此类患者的标准治疗方案。 另外，由于免疫治疗的特殊性，既往PD-1/PD-L1抑制剂的长期OS随访均出现了“长尾效应”。在4年随访以后，I药组患者的OS曲线愈发趋于平缓，让人们对于5年生存率更加期待。 PACIFIC研究是在过去的几十年里，Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌全身治疗中，第一个PFS和OS都获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，代表着该治疗领域的里程碑式进展。 目前， I药已在国内上市，用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。而且，I药已作为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南重点推荐的PD-L1抑制剂之一，相信这一里程碑式疗法将为III期非小细胞肺癌患者带来更多治愈希望。 王颖轶 教授 北京协和医院 肿瘤内科 副主任医师，硕士生导师 北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长 CSCO青年专家委员会，委员 北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员 北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员 中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员 北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员 北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员 中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员 中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员 北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员 北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员 在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇 诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移 主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元 主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索 […]
刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]：总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。 23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。 而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变：22名患者有BRCA1突变，10名患者有BRCA2突变。 这种联合治疗不仅有效率高，副作用还相当的少。在34名患者做出的安全性分析当中，发生率最高的3级以上副反应是：贫血（4名患者）， 脂肪酶升高（3名患者）。最常见的免疫相关副反应是甲状腺功能低下（5名患者）和皮疹（4名患者）。可见副作用确实很低而且很容易发现和控制。 由于之前的基础研究显示，在肿瘤细胞中抑制PRAP基因能够提高肿瘤细胞PD-L1的表达；另有研究表明奥拉帕利诱导的肿瘤细胞DNA的破坏可以增强免疫系统对肿瘤的识别。这些也正是这一临床试验的设计依据。 更有意义的是，通过分析这组患者用药前PD-L1的表达和肿瘤浸润淋巴细胞发现，患者的临床疗效与PD-L1表达及淋巴细胞浸润并无统计学联系。但研究者同时也发现了BRCA和淋巴细胞的高浸润的患者倾向于客观有效或疾病稳定。 药物的具体使用方法是[2]：奥拉帕利口服300mg每天2次；在第5周的时候联合使用durvalumab 静脉注射1.5g，每4周注射一次。 基于好的疗效和安全性，此项试验将继续扩大规模，共募集100位患者。而且，BRCA野生型无突变的患者也会纳入研究进行疗效观察。同时，durvalumab联合奥拉帕利作为1线方案治疗卵巢癌的全球多中心的III期临床试验将会在2018年第3季度末开展。 其实MEDIOLA临床试验[2]不仅在卵巢癌患者中进行临床试验，另外的三个分组分别是治疗后复发的小细胞肺癌，BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌，以及胃癌。我们希望另外三个病种的试验尽快开展，早日得到结果，为患者的治疗带来新的选择和希望。 参考文献： [1] Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New […]
据估算约有1/4的非小细胞肺癌患者在初诊时已处于III期，然而在过去的30年中，除了放化疗以外医学界并没有主要的治疗进展。传统上来说对于这些局部晚期，手术不可切除的III期非小细胞肺癌患者，做完放化疗之后再次出现疾病进展，医生唯一能做的只有巩固治疗，可不幸的是并没有数据显示这样的治疗可以使患者获益。这样残酷的现实使得医学工作者们将注意力转移到近来获得广泛成功的免疫治疗上。 这项名为PACIFIC的III期临床研究为这些手术不可切除的局部晚期放化疗后疾病不进展的非小细胞肺癌患者打开了新的希望之门，因为传统上讲，疾病治疗后未出现进展的患者是极难有机会被纳入临床试验的。 这项临床试验旨在研究PD-L1单抗durvalumab作为至少接受2周期含铂类化放疗后疾病不进展的III期非小细胞肺癌的巩固治疗的有效性和安全性。 713名患者被随机分组后，其中473名接受durvalumab 10mg/kg 2周一次共12个月的治疗；236名患者接受安慰剂治疗。患者于化放疗后1-42天之内开始试验治疗。 中位无疾病进展生存期为durvalumab 16.8个月vs. 安慰剂5.6个月。也就是说durvalumab将化放疗后的中位无疾病进展时间提高了3倍之多！ 使用durvalumab的患者有55.9%的人在12个月内无疾病进展，有44.2%的人在18个月内无疾病进展；而安慰剂组则分别是35.3%和27.0%。 中位死亡时间或出现远端转移的时间在durvalumab治疗组为23.2个月，而安慰剂组则是14.6个月。 durvalumab的总有效率为28.4%，完全缓解率为1.4%；而化放疗之后不接受其他治疗只用安慰剂的总有效率为16%，完全缓解率为0.5%（因此可以认为是化放疗的总有效率和完全缓解率）。 需要指出的是，这个试验的人群平均年龄为64岁，而且绝大部分有吸烟史或目前仍在吸烟。 3-4级不良反应发生率为durvalumab 29.9% vs. 安慰剂26.1%。腹泻，肺炎，皮疹和瘙痒是最长出现的不良反应。但在这些接受了放化疗后40天之内就开始免疫治疗的患者中，最引起研究者担心的不良反应是放射性肺炎6.3% vs. 4.3% 和感染性肺炎 1.1% vs. 1.3%。从数据可以看出，durvalumab治疗并没有显著增加两种肺炎的发生率。 基于以上临床试验结果，FDA于18年2月份批准了durvalumab（Imfinzi）用于治疗局部晚期不可切除的，且化放疗后无疾病进展的III期非小细胞肺癌。需要特别指出的是，以上数据与PD-L1的基线表达水平无关。也就是说不论PD-L1在化放疗前的表达水平如何，此类患者均可以从durvalumab治疗中获益。 参考文献： [1]Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, Antonia SJ, et al. NEJM, 2017 Nov 16; 377(20) [2]PACIFIC ClinicalTrials.gov NCT02125461.
不管是靶向治疗还是免疫治疗，肺癌在各瘤种中总是处在领跑位置。最近，MD安德森癌症中心教授George R. Simon博士在美国OncLive峰会上就晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的最新进展接受了采访。 免疫治疗碾压——联用最优解 在免疫治疗上，当其它药物还挣扎在免疫单药的突破时，肺癌已经在联药以及如何更好地联用上跑了很远。 其中，PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）的针对非小的一线临床试验CheckMate-227正在进行，目前还在招募IV期非小患者，预计2020年结束，试验共分了4组，分别为： Simon博士说到，这个组合目前也招募了其它瘤种的患者，包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 靶向治疗碾压——二线提到一线 肺癌的另一个层面——靶向治疗。 EGFR阳性药物奥希替尼（AZD9291），因其III期FLAURA试验也在医生群体中引起了轰动。9291的一线使用，对比目前一线药物EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）显示了获益。9291本是FDA获批用于二线有T790突变的患者，目前又被FDA评为一线治疗EGFR阳性非小的“突破性疗法”。 对答环节 免疫治疗已在非小治疗中扮演重要角色，您的演讲中重点放在了哪里？ 我们讨论的药物不仅是PD-1、PD-L1和CTLA-4，现在还有更新的药物，包括各类研究者还在进行研究的处于早期临床试验的新型免疫检查点抑制剂。现在，这些新靶点在与已有的免疫检查点抑制剂进行联合。 在我的演讲中，我还讨论了PD-1和其它检查点抑制剂是怎样与疫苗和细胞因子疗法联合进行临床试验的。 那现在有哪些联用临床试验显示出希望了呢？ 目前走的最远的就是PD-L1和CTLA-4联用。这种联用在恶性黑色素瘤已经获批，在非小、小细胞肺癌和间皮瘤中得到广泛研究。 另一种在评估中的联用是PD-1抑制剂与OX40激动剂。还有一些其它的联用目前还处在早期探究中。通过I期剂量的试验，然后在进行II期和其它联用研究。 新药PD-L1抑制剂durvalumab有没有联用尝试呢？ 在最近的PACIFIC研究中，III期非小的患者在协同放化疗之后继续进行巩固疗法：随机分配使用Durvalumab对比安慰剂。 结果无进展生存期（PFS）显著延长：16.8个月VS5.6个月（HR：0.52，95%CI，p＜0.001）。虽然Durvalumab在PFS显示了数据优势，但目前该项适应症审批还在进行中。 如果durvalumab将要获批，会怎样改变治疗图景呢？ Durvalumab的获批将会极大地改变肺癌治疗图景。目前的标准治疗方案是给III期非小患者进行同步放化疗，但也就到此而已。现在，依据PACIFIC的数据，在完成同步放化疗之后，我们将继续进行一年的巩固durvalumab，频率为2周一次。 现在研究管线上有没有其它的值得关注的免疫疗法？ 免疫疗法目前在与化疗联用。而且已经有一个联用方案获批——Keytruda联合卡铂联合培美曲塞用于一线非鳞非小。另外我们前面提到，Opdivo联合伊匹单抗的临床试验CheckMate-227也在非小一线研究中，目前还在招募，瘤种还包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 您认为非小的免疫治疗前景如何？ 前景当然会变化，因为我们现在只看到了冰山一角。我们现在正将新发现的检查点抑制剂与已有的检查点抑制剂进行联合。 我们必须要了解这些检查点抑制剂的耐药机制，因为很多有缓解的患者最终还是进展了。我们在试图理解并使耐药机制放缓。这些研究还都在进行，将会对未来研究带来希望。 在会议当中，您也讨论到了EGFR突变的肺癌。那目前最大的未解需求在哪里？ FLAURA研究当中，osimertinib (AZD9291)虽然在无进展生存期上表现了巨大缓解。但最终所有的患者还是会进展，我们同样也必须发现AZD9291的耐药机制，然后研发新药克服耐药。这是要解决的第一个问题。 第二个是，在EGFR突变中，还存在着另外一种突变。他们不是典型的免疫EGFR突变（如19号外显子缺失/21号L858R突变）。针对这些非常见突变，如EGFR插入突变等，目前还没有出现好的药物，现在用的药物包括阿伐替尼。这些患者目前只能从现有的临床试验中获益。 随着免疫治疗和靶向药物的爆发，过去几年的研究极大地改变了肺癌图景。您觉得接下来会发生什么？ 新药在无进展生存期上开始超越现有老药物，这是一个很大的提高。我们现在看到无进展生存期可以提高到2年，总生存期可以推进到3-5年。 在过去10年，肺癌治疗图景已经发生巨大变化，但我们还只是触及了表面。新数据不断涌出，更多的研究等待完成，这些都将进一步加深我们对晚期非小细胞肺癌患者对更优治疗的理解。 相信一切会更好！ 来源：瑞弗健康 文章来源 1.http://www.onclive.com/web-exclusives/simon-says-immunotherapy-combo-regimens-on-horizon-in-nsclc?p=3
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