EGFR突变是肺癌中最常见的突变,而针对EGFR突变我们也有了从一代到三代多种不同的靶向药,可以帮助患者实现2年以上的中位无进展生存。 但靶向治疗始终都要面临获得性耐药的问题,甚至可以说,只要用药时间足够久,每一位患者最终都会发生耐药。一代、二代EGFR靶向药耐药后,可以改用奥希替尼等三代靶向药,而三代靶向药耐药后,又该如何继续治疗呢? 今天要介绍的这种药物就是针对奥希替尼耐药的患者,它的名字叫做埃万妥单抗(Amivantamab),是一个同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体。MET通路的异常激活正是奥希替尼耐药的一个常见机制。 2021年的ESMO和ASCO两项肿瘤学重磅会议上均报道了埃万妥单抗治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的CHRYSALIS研究数据。埃万妥单抗单药治疗奥希替尼耐药NSCLC患者,客观缓解率19%,中位缓解持续5.9个月,已经有了不错的疗效。 但这一研究还发现,将埃万妥单抗与另一种三代EGFR靶向药拉泽替尼联用的话,效果会更好。接受联合治疗的患者客观缓解率36%,中位缓解持续9.6个月,中位无进展生存期也达到了4.9个月。 36%接受埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗的患者病情得到缓解 目前,埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的后续研究正在进行,现正招募患者,适用于经历过EGFR靶向治疗并产生耐药性的肺癌患者。入选本研究的患者必须符合以下标准: 关键入选标准 【1】年龄≥18岁,患有晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌; 【2】既往仅接受过EGFR TKI治疗,总体不超过二线,且奥希替尼为最近一线; 【3】ECOG体能状态等级为0或1。 关键排除标准 【1】未经治疗的脑转移或其他CNS转移,无论是否有症状; 【2】有间质性肺疾病,肺炎或相关病史; 【3】乙肝表面抗原阳性,或HBV DNA高于定量下限;丙肝抗体阳性,或HCV RNA阳性。 注:以上为部分主要入组标准,最终入组标准由研究项目医生掌握,与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 如果您对参与研究感兴趣,可以扫描下方二维码和我们联系:
今年8月,国产EGFR 20外显子插入突变(20ins)靶向药舒沃替尼获批上市。仅仅半个月后,国内的20ins患者又迎来了一个好消息。 正在进行的世界肺癌大会(WCLC)上,FAVOUR研究数据公布,国产三代靶向药伏美替尼治疗20ins非小细胞肺癌[1]: ● 240mg一线治疗的客观缓解率达到69.0%; ● 240mg和160mg后线治疗的客观缓解率也分别达到50.0%和40.9%; ● 三组患者疾病控制率均超90%。 伏美替尼 EGFR突变是肺癌中最早被靶向的驱动突变,但是常用的EGFR靶向药并非适用于所有类型的EGFR突变,只有19外显子缺失和21外显子点突变这两类最常见的EGFR突变治疗效果较好,而20ins等一些罕见突变类型对常用的EGFR靶向药并不敏感。 这也导致20ins非小细胞肺癌用靶向药的效果长期以来都不如化疗。怎么让20ins患者也能从靶向治疗中获益?目前主要有两种路线: 01 开发专门的20ins靶向药,如莫博赛替尼和刚刚获批的舒沃替尼。 02 高剂量三代靶向药,让三代靶向药来做兼职。 ECOG-ACRIN 5162研究就曾使用三代药奥希替尼治疗20ins非小细胞肺癌,客观缓解率达到了25%[2]。不过研究中使用的奥希替尼剂量达到了160mg/天,两倍的常规剂量,副作用也较为明显。 非小细胞肺癌中的各种驱动突变 FAVOUR研究同样采用的是三代药兼职的路线,不过使用的是国产三代药伏美替尼。这一研究一共招募了30名一线治疗患者和49名后线治疗患者。其中,一线治疗患者和24名后线治疗患者使用240mg剂量(3倍常规剂量),另外25名后线治疗患者使用160mg剂量(两倍常规剂量)。 初步的临床数据显示,大剂量伏美替尼治疗20ins非小细胞肺癌效果明显: 一线治疗240mg剂量组患者,客观缓解率69.0%,疾病控制率96.6%,中位无进展生存期10.7个月; 二线治疗240mg剂量组患者,客观缓解率50.0%,疾病控制率95.5%,中位无进展生存期7.0个月; 二线治疗160mg剂量组患者,客观缓解率40.9%,疾病控制率90.9%,中位无进展生存期5.8个月。 三组患者的疗效 而且,尽管使用了高剂量伏美替尼,研究中也没有造成更多的严重副作用。三组患者3级及以上治疗相关不良反应的发生率分别为13%、29%和18%,因不良反应导致治疗中断的比例分别为0%、4.2%和4%。常见的不良反应主要是皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎和肝酶升高。 目前,研究人员已经启动伏美替尼一线治疗20ins非小细胞肺癌的III期临床研究,主要的入组标准如下,感兴趣的朋友可以和我们联系: 【1】经组织学或细胞学确证患有局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC,且不适宜进行根治性手术或放疗; 【2】根据当地或中心实验室肿瘤组织或血液检测,确认存在EGFR 20外显子插入突变; 【3】之前针对局部晚期或转移性NSCLC未接受过全身性抗肿瘤治疗方案,包括任何EGFR靶向药物治疗(如既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、单克隆抗体或双特异性抗体); 【4】既往接受过新辅助和/或辅助化疗、免疫治疗或放化疗治疗非转移性疾病的患者必须已停止治疗至少12个月。 参考文献: [1]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/86 [2]. Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L V, et al. ECOG-ACRIN 5162: a phase […]
GUIDE 导读 毫无疑问,肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前,非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多,根据是否有敏感基因突变,可以简单分为两类: ○ 有敏感基因突变:可使用多种靶向药,有效率高,副作用小,但最终会耐药; ○ 无敏感基因突变:可使用免疫治疗+化疗,比单独化疗效果好,部分患者能够长期生存。 对使用靶向药的患者来说,最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”?以前基本只有化疗方案可供选择,有效率低、副作用也大。不过,随着这几年免疫治疗药物的发展,这类患者将会有更多更好的选择,在提高疗效的基础上并不增加副作用,实现鱼(靶向药)与熊掌(免疫药物)兼得。 今天,我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授,给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”。 储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验,参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。 储天晴教授专访(部分精彩内容节选) 储天晴 教授 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科,主任医师 门诊时间:周一下午;周三全天 门诊地点:上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员 世界华人肿瘤医师协会委员 上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长 上海市抗癌协会转化医学专委会常委 CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人 靶向治疗为什么会耐药呢? 耐药后怎么办? Q 目前我国肺癌靶向治疗的主要靶点和药物包括哪些? A 肺癌治疗已经进入精准医疗时代,根据基因检测的结果,多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药,精准打击肿瘤细胞。目前,我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括: (1)EGFR突变:这是我国肺癌患者最普遍的靶点,约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变(国外的突变比例只有约10%)。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物(如吉非替尼/奥希替尼等),大家都比较熟悉; (2)ALK融合:发生率约5-10%,也有第一代、第二代和第三代药物(克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等),由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久,很多患者都能活7-8年,故又被称为“钻石突变”; (3)KRAS突变:发生频率约8-10%,近几年出现了针对G12C突变的靶向药,比如大家熟知的AMG510(索托雷塞)已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗,有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中,我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现; (4)罕见靶点:指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点,包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。 Q 这几年,肿瘤免疫治疗取得重要进展,以肺癌突变最多的EGFR为例,患者可以使用免疫治疗药物吗? A EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体,但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。 首先,EGFR突变患者首选药物仍是靶向药,因为它起效快、疗效持久,患者获益很大;不能首选免疫治疗药物,因为多个临床试验都证实:EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药,只会增加副作用,疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷(TMB)也低,整个免疫微环境是排斥免疫治疗的,效果当然不好。但是,当患者用了靶向药,后续耐药之后,肿瘤微环境会发生改变,PD-L1上调、TMB增加,这时候可以考虑使用免疫治疗。 近几年,EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展,我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,我是参与者之一。这个《共识》的结论就是:EGFR突变的初治患者,不推荐免疫治疗;EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者,在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。 Q 看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药,耐药的原因是什么? […]
我们先来看几组数据: 2020年,世界癌症死亡患者数量995.8万,新发癌症数量1929.3万,这两个数字之间的比值(死亡率与发病率比值,能够反映疾病的临床预后)是0.516; 2020年,中国癌症死亡患者数量300.3万,新发癌症数量456.9万,这两个数字之间的比值是0.657; 2020年,世界肺癌死亡患者数量179.6万,新发患者数量220.7万,这两个数字之间的比值是0.814; 2020年,中国肺癌死亡患者数量71.5万,新发患者数量81.6万,这两个数字之间的比值是0.876。 死亡率与发病率比值,计算时采用新发癌症病例总数与死亡人数计算比值,这个数值能够反映疾病的临床预后情况。整体来说,我国的癌症患者预后稍微低于世界平均水平;但是在肺癌这个单项上,我国患者的预后竟然已经基本与世界平均水平持平了! 这是为什么呢? 61%的肺腺癌患者,有“特效药”! 大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌,其中肺腺癌的占比又有约60%~70%,可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。 我们常说不同国家、不同地区、不同人种的群体,罹患的癌症也有一定的差别,有独特的流行病学特征。举例来说,美国肺腺癌患者的EGFR突变率稍高于10%,而中国肺腺癌患者的EGFR突变率超过60%! 恰好EGFR抑制剂的研究成果也是非常丰富的,药物众多,疗效出色。这也不意外,很多专家将针对EGFR这个突变和对应的靶向治疗药物EGFR抑制剂,称作是“上帝送给东方人的礼物”。 别的不说,对于EGFR突变患者们,当年力排众议、坚持将易瑞(吉非替尼)沙引入中国并进行临床试验、后续推动其进入医保的吴一龙教授,肯定是一位当之无愧的“救命恩人”。 从2005年吉非替尼在中国获批至今,EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次,我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题,为这部分患者们提供一些有价值的“解决方案”。 EGFR突变的非小细胞肺癌应该如何治疗?第一代和第三代的EGFR抑制剂该如何选择?哪种治疗方案更替有希望获得更长的生存期?除了常见的敏感突变亚型,其它亚型的患者还能够怎样治疗? Q1 检测什么靶点?只在刚确诊的时候测就够了吗? 在EGFR基因的外显子18、19、20、21上,所有拥有确定的或潜在的临床意义的突变,都要检测。专家指出,最好采用二代测序(NGS)检测。 指南当中将EGFR外显子19缺失(ex19del)和L858R突变单独列了出来,这两类突变就是我们所说的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%,L858R约占40%,所以也被称为“常见突变”。 除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”,多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在罕见突变当中,占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也被写入了指南,有了标准的靶向治疗方案。 即使是其它的突变亚型,对于治疗也有很大的参考意义。有机会的话,患者最好使用组织进行检测,如果缺乏组织样本,用血液进行检测也是有帮助的。 不论患者最初确诊时的检测结果是否存在EGFR突变,在每一个病情进展或者耐药的阶段,重新检测EGFR基因的状态,都是有价值的。一些案例当中,患者首次确诊时EGFR状态为阴性,但在接受一个阶段的化疗之后,EGFR转为阳性,同样可以接受靶向治疗! 一个案例:一位45岁的女性患者,确诊时全身多处溶解性骨病变,确诊为纵隔/锁骨上淋巴结、骨、肺右下叶以及双侧结节转移。 最初经聚合酶链反应(RT-PCR)检测,患者的EGFR突变呈阴性,也就是不存在EGFR突变,因此患者接受了培美曲塞+卡铂+唑来膦酸联合方案治疗。 患者经历了4个周期治疗后达到了临床部分缓解,此后继续接受了2个周期的铂类双药化疗;但随后再接受2个周期培美曲塞维持治疗后,疾病进展。 此时,患者接受了基于血液的二代测序(NGS)液体活检,结果显示了EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。因此,患者开始接受EGFR抑制剂阿法替尼的治疗,缓解持续15个月。 Q2 有EGFR敏感突变,用第一/二代药,还是第三代药? 根据目前更新的最新指南,不论是NCCN指南还是CSCO指南,都推荐患者一线选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼。 不论检测到的EGFR突变,是否是第一代/第二代药物的敏感突变亚型,都推荐患者选择以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂! 可能有患者会觉得,我确诊之后先用第一代药或者第二代药,耐药之后再用第三代药,采用这样的序贯治疗模式,不应该活得最久吗?直接用第三代药,那这第一代和第二代的药物,不就浪费了吗? 这就是我们所说的,奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性突破了。关注基因药物汇的读者,对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热,是序贯治疗模式当中的成功典范。 但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂,也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂,大概只有70%左右的患者能够获益;在这些获益的患者当中,只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的;这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。 几个数据折算下来,只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期(半数患者能够达到的生存期)”。也就是说,实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月! 一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好,但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗,那效果也发挥不出来啊! 但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候,这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中,奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期,缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的! 一个小Tips:关于盲试。 由于EGFR突变真的很常见,再加上基因检测或多或少都会存在一些错误的概率,所以临床上还真有很多盲试成功的案例。 一名61岁男性,最初检测结果为EGFR突变阴性,一线培美曲塞+顺铂化疗获益4个周期、铂类双药2个周期后,同样也是在培美曲塞维持治疗时进展。 患者盲试了厄洛替尼+贝伐珠单抗的靶向治疗方案(9个周期后停用贝伐珠单抗,采用厄洛替尼单药方案治疗),获益时间长达6年!至治疗第7年,患者出现了影像学进展,但是没有症状,也没有出现淋巴结转移,因此还在继续用厄洛替尼,一直治疗到了第9年。非常惊人! 但是我们仍然不太推荐大家随便盲试。现在的基因检测(尤其是二代测序)的准确度越来越高,跟十年前已经完全不能比了;再加上可用的靶向治疗靶点也越来越多,仅EGFR是阴性,患者完全可能还有其它可用的靶向治疗方案,盲试只是极少情况下的选择。 Q3 有EGFR外显子20插入突变? 一线选择含铂化疗,不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性;二线选择Amivantamab(JNJ-6372)或Mobocertinib(TAK-788)。 挺多患者问,明明有靶向治疗药物,为什么一线治疗还要选择化疗啊?不能直接用“疗效更好的药物”吗? 就目前的临床证据来说,一线选择化疗、二线再用EGFR/MET抑制剂的效果,是已经被证实的、疗效最好的方案。未来的试验能不能证实Amivantamab和Mobocertinib这两款药物在一线的疗效更好还是未知,临床治疗要讲证据、尽量少冒险或者想当然,所以目前推荐方案定为此。 同理的还有一些KRAS、MET等突变的非小细胞肺癌患者的治疗。我们不止一次遇到刚刚确诊、还未接受过化疗的患者前来咨询临床试验,其中许多突变还没有一线治疗的获批药物或临床试验,我们也会酌情建议患者先考虑标准治疗。 Q4 脑转移患者,选择哪种方案? 寡转移的,可以考虑采用手术或者放疗进行局部处理;全身治疗方案当中,最推荐奥希替尼。 […]
2017年,第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型,对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药,并且出现T790M突变的晚期肺癌患者,接受奥希替尼治疗后,中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右,总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今,奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者,给肺癌患者们带来了突破性的生存期获益。 如今奥希替尼在中国上市已经不短的时间了,一个迫切的问题开始不断萦绕在医生和病友们心头:如果奥希替尼耐药了,接下来到底该怎么办? 事实上,这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。所幸,随着这些年的不断探索,这个难题正在被一个个全新药物与全新的联合治疗方案一一破解。接下来,我们就来看看奥希替尼耐药的“最强癌细胞”,究竟会有着哪种被消灭的“死法”: 1 奥希替尼缓慢耐药? 试试联合化疗来大幅延长生存期 联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案,化疗自然是第一梯队的联用对象。 国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究: 研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者,并将其随机分为两组,其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案;另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗,发现病情明确进展后,再更换化疗的靶化序贯模式。 结果显示,联合模式的无进展生存期要优于序贯模式,对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势,为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。 2 EGFR+血管抑制剂 抗癌组合中新的“黄金搭档” 血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌治疗的临床中,贝伐单抗是被应用的较多的血管抑制剂,通常与化疗联合可以有效提升抗癌效果。 在奥希替尼耐药的患者中,奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼起到了出其不意的优异疗效,在2020年举行ESMO大会上,国内学者进行了一项临床研究显示:当明确肺癌患者使用奥希替尼发生耐药后,选择奥希替尼联合阿帕替尼联合方案仍有不错的治疗效果。相比直接更换化疗的患者无进展生存期大幅提升了2倍,达到了10.5个月(10.5个月vs4.5月)。 3 主病灶有效,出现新的寡转移灶? 试试靶向治疗+放疗! 在非小细胞肺癌临床治疗指南中,有一条治疗策略非常值得我们借鉴:如果肺癌在服用奥希替尼的过程中出现主要病灶始终保持稳定,但忽然出现新的寡转移灶时,可以考虑继续使用靶向治疗再联合局部治疗的方式,控制新出现的寡转移灶。 对于肺癌而言,更加适合的局部治疗方式无疑是放疗。因此,在主病灶控制稳定的前提下,联合放疗是控制耐药的一大有效手段。 4 试试一代和三代EGFR靶向药物 联合治疗 关于奥希替尼耐药的原因可能有很多,其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中,C797S突变是非常重要的一项继发突变,突变比例可能占到约40%。 针对C797S突变,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。 在这项病例分析中,患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中,患者出现了病情持续恶化,经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后,患者继续进行基因检测,发现了EGFR T790M和C797S突变,同时伴随EGFR19外显子缺失,而且T790M和C797S突变是反式结构。 接下来,患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后,患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了,一个月之后肿瘤明显缩小很多,又达到了PR水平。 从这项被公布的患者案例看来,奥希替尼耐药后,积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。 5 继发突变针对用药 克服癌症见招拆招 针对奥希替尼耐药,积极进行基因检测不仅可以发现C797S突变,采取针对性的用药措施,还可以发现更多可能出现的继发突变,并采取相应的靶向药物进行治疗。 上海肺科医院的周彩存教授在《CCR》杂志上发表了一篇重磅研究,周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候,对组织标本和血液标本,分别作了416个基因的测序分析。 研究发现,除了C797S突变以外,奥希替尼耐药以后还可能出现这些突变:PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因均有涉及,较为分散。 针对这些继发的突变,我们同样有着针对性的靶向药物: ● MET扩增:可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂(如卡马替尼(Capmatinib)和特泊替尼(Tepotinib))。 ● BRAF突变:可以考虑奥希替尼联合BRAF抑制剂(达拉非尼+曲美替尼)。 ● RET突变:可以考虑奥希替尼联合RET抑制剂(selpercatinib,Loxo-292)。 ● KRAS突变:可以考虑奥希替尼联合KRAS抑制剂(sotorasib,AMG510)。 6 奥希替尼转化小细胞肺癌,化疗 奥希替尼耐药的肺癌,除了驱动基因发生变化以外,还有一定的可能性由肺腺癌转化为小细胞肺癌。癌症性质都发生改变,治疗方式自然也要随之变化。 奥希替尼耐药后,如何发现它有转化为小细胞肺癌的趋势呢?如果出现以下三种征兆,我们就要小心了: ○ 肿瘤标志物中NSE指标(小细胞肺癌特异性标志物)异常增高; ○ […]
CIO会议已经连续5年在中国举办,通过组织和报导世界知名专家的学术交流,为临床医生带来非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的最新进展,以指导临床诊疗、造福患者。 本次会议共分四个章节:非小细胞肺癌治疗领域新进展、EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展、聚焦真实世界肺癌治疗、肺癌临床诊疗:未被满足的需求。 01 非小细胞肺癌治疗领域新进展 ▎韩宝惠教授:驱动基因阳性晚期NSCLC治疗进展 随着精准医疗时代的到来,临床上对于存在明确致癌基因的肺癌患者的管理越来越精准。除了已经被广泛研究并且已有三代靶向药物的EGFR和ALK靶点外,ROS1、BRAF V600E、MET、NTRK、RET、KRAS等罕见靶点也已有获批药物,而HER2和NRG1靶点目前还未获批相关药物,临床上还需要更多努力来让更多驱动基因阳性NSCLC患者接受到疗效更佳、副作用更小的靶向治疗。 ▎加拿大不列颠哥伦比亚大学Barbara Melosky教授:驱动基因阴性晚期NSCLC治疗进展 近年来,驱动基因阴性NSCLC患者尤其是PD-L1≥50%患者在一线免疫治疗中取得了很可观的获益。随后KEYNOTE-042、CheckMate-227等研究证明了PD-L1≥1%的患者同样能从免疫治疗中获益[1,2]。免疫疗法和免疫联合疗法可以说是改变了NSCLC的治疗格局。 ▎广东省人民医院张绪超教授:肺癌肿瘤标志物检测年度进展 近年来肺癌肿瘤标志物的检测已经越来越成熟、规范,2021 版NCCN指南已经推荐对NSCLC患者进行EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK/1/2/3、MET 14外显子跳跃突变、RET和PD-L1表达水平进行常规检测[3]。 ▎免疫及靶向治疗均有很多未满足需求,分子检测应全面且精准——圆桌讨论 虽然目前化疗联合免疫治疗已经成为了驱动基因阴性患者的标准治疗方案,但免疫治疗仍然只对一部分患者有效,临床需求仍未被满足。 KRAS将是未来靶向治疗继EGFR之后的“主战场”,BI的广谱SOS1::KRAS抑制剂(BI 1701963)不仅作用于KRAS G12C,其对G12V/F/A/D、G13C、G60可能均有效,能从源头上阻断KRAS信号通路,因此临床医生对其十分期待。 未来肿瘤分子检测的需求是“又全又准”。二代测序(NGS)、液体活检、单细胞测序都是有潜力的检测手段,但还需要等待技术的成熟和成本的降低,达到时间、经济、技术的完美平衡。 02 EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展 ▎韩国成均馆大学三星医学中心Keunchil Park教授:EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展——聚焦亚裔人群 第一、二、三代EGFR-TKI在抗EGFR突变活性、一线治疗疗效、安全性、药物相互作用等方面均有一定区别。LUX-Lung 7、ARCHER 1050、FLAURA等研究均证明了阿法替尼、达可替尼、奥希替尼等二、三代EGFR-TKI相比第一代具有更大的获益[4-8],但所有EGFR-TKI都要面对靶向治疗耐药的问题——T790M突变是第一、二代EGFR-TKI耐药的主要机制[9-12],而第三代EGFR-TKI奥希替尼的获得性耐药机制尚未完全清楚[13]。 为了延长患者的无化疗间期,我们需要选择什么样的EGFR-TKI治疗顺序呢?最近的一些真实世界研究(RWS)数据和回顾性分析表明,采用序贯治疗策略可延长EGFR-TKI治疗的有效时间,延缓耐药的发生——最新发表的UpSwinG研究是一个非干预性全球多中心回顾性研究,阿法替尼序贯奥希替尼治疗队列共入组191例患者进行分析,其中118例亚裔患者,阿法替尼序贯奥希替尼的中位总生存期(OS)在亚裔患者中达到42.3个月,在亚裔EGFR Del19(Del19)患者的中位OS达到43.8个月[14]。 UpSwinG:阿法替尼序贯奥希替尼中位总生存时间[14] 与全球多中心的GioTag研究数据(亚裔Del19患者的中位OS为 45.7个月[15])相互验证,均表明亚裔患者和Del19患者更能从阿法替尼序贯奥希替尼治疗中获益。 GioTag研究OS数据[15] ▎四川大学华西医院黄媚娟教授:EGFR非经典突变新进展 随着第二代测序(NGS)检测的广泛深入,EGFR的“非经典”突变并不罕见,占EGFR突变的10%-20%[16-18]。一、三代EGFR TKIs治疗非经典突变的有效率不高[19-21],事后分析和RWS数据均显示,非经典突变(G719X、S768I、L861Q)患者对阿法替尼治疗应答良好:LUX-Lung 2/3/6的事后分析显示,阿法替尼治疗G719X、S768I、L861Q的ORR分别为78%、100%、56%,中位无进展生存期(PFS)和OS分别为10.7和19.4个月[20];真实世界UpSwinG研究表明,阿法替尼治疗的至治疗失败时间(TTF)为11.3个月,一代EGFR-TKI为8.8个月,并且阿法替尼对于主要非经典及复合突变的效果较好,TTF分别达到14.3个月和12.6个月[22]。 UpSwinG主要研究结局:TTF[22] ▎EGFR-TKIs顺序治疗方案应个体化考虑,阿法替尼在EGFR非经典突变证据最多——圆桌讨论 临床上应该对患者进行个体化管理。阿法替尼具有不可逆性ErBb家族抑制作用,很少产生肝毒性。RWS数据表明“阿法替尼序贯奥希替尼(2+3)”的序贯治疗模式适用于亚裔和Del19患者。 EGFR非经典突变约占EGFR突变的10%-20%,可以分为主要非经典突变(G719X、S768I、L861Q)、Exon20插入突变、原发性T790M突变、复合突变、其他EGFR非经典突变[16]。 对于EGFR主要非经典突变(G719X、S768I、L861Q)而言,阿法替尼积累了EGFR-TKI药物中较多的临床数据,因此其一线应用目前没有争议,但临床医生仍要进行充分的NGS检测以探明患者合并了哪些突变位点。 03 聚焦真实世界肺癌治疗 ▎南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授:真实世界数据的重要性 RWS与随机对照试验(RCT)应为互相补充关系而非对立关系。临床上对于RWS数据的需求是存在的,因为RWS中会纳入通常被RCT排除的患者(例如,ECOG PS评分≥2,以及有合并症的患者)。RWS和RCT的一致性可以帮助临床医生在临床实践中作出决策。 ▎中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授:阿法替尼中国真实世界数据 中国医学科学院肿瘤医院和江苏省肿瘤医院开展了两项有关阿法替尼的RWS研究,均展现了与RCT一致的疗效和安全性[23,24]。在阿法替尼起始剂量为40mg/天的中国人群中,有10%-15%的患者需要降低剂量。在阿法替尼治疗期间发生疾病进展的患者中, 65.4%存在T790M突变, 多数T790M 突变患者使用了第三代 EGFR-TKI。 两项中国RWS数据[23,24] ▎韩国加图立大学首尔玛丽医院Jin […]
万众瞩目的2021年世界肺癌大会(WCLC)于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 高危I期肺腺癌患者需检测EGFR突变状态 本次WCLC报告了主题为“Adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage I lung adenocarcinoma stratified by epidermal growth factor receptor mutation status”的研究结果,提示了高危I期肺腺癌患者检测EGFR突变状态以帮助辅助化疗决策的必要性。 研究者在2010年至2016年期间,在1901例病理I期(v8)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,筛选出475例接受肺叶切除术的高危(pT1c/T2a 或淋巴血管侵犯阳性)I期肺腺癌患者。估计倾向评分以调整混杂变量,例如年龄、性别、吸烟史、浸润性肿瘤大小、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润、血管浸润、腺癌亚型以及与辅助化疗给药相关的EGFR突变状态。主要终点是无复发生存期(RFS)。 在没有或未知EGFR突变的患者(n = 292)中,105例(36.0%)患者接受了辅助化疗,187例(64.0%)未接受。在倾向评分匹配的 80例患者中,接受辅助化疗的患者5年RFS显著优于未接受辅助化疗的患者(86.8% vs 70.9%;P = 0.009)。在 EGFR 突变阳性的患者 (n = 183) 中,78例(42.6%) 接受了辅助化疗,105例 (57.4%) 未接受。在倾向评分匹配的64例患者中,接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者5 年RFS 没有显著差异(75.9% vs 79.7%;P = 0.573)。 图1没有或未知EGFR突变患者(上)与EGFR突变阳性患者(下)RFS、OS结果 研究者表示:辅助化疗对高危I期肺腺癌的作用因 EGFR 突变状态而异。高危Ⅰ期肺腺癌患者应检测EGFR突变状态,以决定是否接受辅助化疗。 K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉,静待更多数据 本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究,以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 […]
这几天,一年一度的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙马德里举行,我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办? 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用,耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合:客观缓解率超过50% 104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者,使用PD-1抗体K药(200mg,三周)+仑伐替尼(20mg)的王炸组合治疗,客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是,对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说,客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新:一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗,90%的患者有内脏转移,其中40%有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后,客观缓解率44%,18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药:四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”,一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药,带给我们的惊喜还历历在目。此次,ESMO年会,继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗:患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变(19del/L858R)NSCLC患者,一组接受奥希替尼(80mg/天)治疗,另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为:IB期患者88% vs 71%;II期患者分别为91% vs 56%;IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是,低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障,本次ESMO公布数据显示,奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险,奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代:万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题,但作为靶向药,其耐药问题仍不可避免。 此次,ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据,从细胞系和小鼠试验的结果中,BLU-945初露锋芒,对同时携带EGFR敏感突变(19缺失突变或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去,许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题,但广大医生和患者们还是更加期待,有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展,希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星,PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注,不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上,它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”,奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示,奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月,而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后,48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展,而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月,安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”:化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场,针对末线患者疗效可期! 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物(顺铂)+免疫药物(PD-1抑制剂信迪利单抗)+PARP抑制剂(尼拉帕利)。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者,包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示:3例SCLC患者达到部分缓解(其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗);3例患者疾病稳定(2例肺鳞癌,1例卵巢癌),实现了33.3%的客观缓解率,以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小,但这个临床的探索对未来多药联合方案,及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著,数据更新 本次ESMO会议上,PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上,一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据,该临床共纳入了265位卵巢癌患者,分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示:服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长,分别为18.3个月 vs 5.4个月,大幅提高3倍。值得关注的是,在这些患者中,BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著,目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS,数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510,堪称这两年“最热”的抗癌药,一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间,AMG510更新了临床数据,并荣登《新英格兰医学杂志》,招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者,包括59位肺癌和42位肠癌,一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效,具体临床数据如下: ○ 59位非小细胞肺癌患者:客观缓解率32.2%,疾病控制率88.1%; […]
靶向药物和免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂,可以说是最近几年来肺癌患者最重要的抗癌武器。 一边是EGFR、ALK等基因突变的患者,在靶向研发日益成熟的今天,靶向药物已经拥有了第一代、第二代、第三代等等不同药物。通过科学的“排兵布阵”,患者生存超过5年,达到临床治愈的大有人在; 另一边是如今被誉为“神药”的PD-1/PD-L1免疫药物,临床数据研究表明,PD-1/PD-L1药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由4%提升到16%,临床治愈率提高达4倍; 然而令人悲伤的是,在过往认知中,这两种药物似乎并不能同时存在,相互排斥: ○ 多个回顾性研究提示:EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,接受PD-1抗体治疗,有效率偏低; ○ 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验,EGFR突变的病友都被排除在外; ○ 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症,几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用,甚至是不推荐使用; ○ 此外,还有几份小规模回顾性研究提示:EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,接受PD-1抗体单药治疗,可能导致疾病爆发进展。 …… 这一系列事实,让“EGFR突变的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念根深蒂固。 不过,EGFR突变的肺癌,真的完全不能接受PD-1抗体治疗么? 近期,一些全新的临床试验数据更新,让我们打破了这一固有观念。 在特定情况下,即使患者靶向药物耐药后使用PD-1/PD-L1抗体治疗,依然能获得非常优异的疗效。 两种王牌手段都能使用!意味着这些患者的生存期将大幅延长,甚至轻松达到临床治愈的目标。 我们如何分辨出这部分“幸运”的患者?下面三个手段能帮各位患者更好作出治疗决策: 1 颠覆!靶向药耐药后 PD-L1仍有惊艳疗效 近日,国外权威医学杂志《LUNG CANCER》公布了一项重磅临床研究ATLANTIC的相关数据,这组数据彻底颠覆了肿瘤医学领域既往的认知,为免疫治疗与靶向药物的关系作出了最新的权威解答: 曾经相互排斥的两个“抗癌王牌”:靶向药和PD-L1,如今竟能共同用于一位患者身上了! ATLANTIC研究的设置非常有趣:所有入组人员都是经过两次全身治疗(包括靶向治疗及全身化疗等)的非小细胞肺癌患者,研究者们把他们分为了三个组: ○ EGFR或者ALK阳性(经过靶向药物治疗及化疗)、PD-L1表达≥25%; ○ EGFR或者ALK阴性(经过两线化疗)、PD-L1表达不限; ○ EGFR或者ALK阴性(经过两线化疗)、PD-L1表达≥90%。 三组患者均入组采用了PD-L1抑制剂Durvalumab进行单药治疗,结果大大颠覆了我们以往的认知: 对于EGFR阳性或者ALK阳性,PD-L1表达≥25%患者,中位生存时间为13.3个月,12个月生存率为53.3%,24个月生存率为40.7%;PD-L1表达<25%患者,中位生存时间为9.9个月,12个月生存率为40.4%,24个月生存率为14.7%。 很明显,对于EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者而言,并不像我们以往认为的那样疗效不佳,还会导致肿瘤超进展影响生存期。 从临床数据来看,EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者,不管是PD-L1表达高或是低,都能从PD-L1药物Durvalumab中取得较好的收益,唯一的区别是PD-L1表达更高的患者治疗效果更好。 这个临床结果,对肺癌患者们具有重大意义:超过三分之二的非小细胞肺腺癌患者都具备驱动基因突变,通过靶向药+免疫治疗的联合,这部分患者的生存期将大幅提升。 有意思的是,在研究者对EGFR/ALK耐药患者的亚组分析中,研究者们发现,EGFR耐药患者组的中位生存期更长,为16.1个月。 同样,他们的12个月也明显高于ALK耐药的患者。ALK靶向耐药患者的免疫疗效较差,明显低于EGFR组。 更有意思的是,在另外两组的临床数据中,EGFR或ALK阴性,PD-L1≥25%的患者组中位生存期为10.9个月,12个月生存率为47.8%,24个月生存率为24.2%,数据甚至差于EGFR/ALK靶向耐药患者组。 EGFR或ALK阴性,PD-L1表达≥90%患者组中位生存期为13.2个月,12个月生存期为51.8%,24个月生存率为39.1%,这个数据仅与EGFR或ALK靶向耐药患者组(PD-L1表达≥25%)相当。 由此可见,靶向药耐药患者,使用PD-L1抑制剂进行后线治疗,疗效并不逊色于EGFR/ALK阴性患者,带来新的治疗选择。 2 特瑞普利单抗联合化疗 疗效惊艳的二线治疗 除了上述的PD-L1抑制剂Durvalumab,国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在针对EGFR阳性的肺癌患者的临床试验中也有惊艳的表现。与上面临床试验不同的是,特瑞普利单抗采取的策略是PD-1抑制剂联合化疗的方案。 在2019年9月9日的世界肺癌大会(WCLC)现场,特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR突变的肺腺癌患者临床试验结果公布。 研究结果显示:在纳入试验的40例患者中,客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)达到87.5%;中位缓解持续时间(DOR)为7.0个月;整体人群的中位无进展生存期(PFS)为7.0个月。 这个临床结果证实了除PD-L1抑制剂用于靶向药物耐药后的肺癌患者治疗以外,PD-1抑制剂联合化疗同样是靶向药耐药的肺癌患者可以选择的治疗方向,打破了我们既往认为“靶向耐药不能使用PD-1”的认知。 3 抽烟患者在EGFR耐药后 PD-1有效率可能更高! 针对PD-L1单药治疗与PD-1联合化疗对于靶向药物耐药患者的相关数据,在上面的临床数据中我们都有了详细说明。但仍有患者可能还处于纠结状态,没关系,我们还有一个判断依据: EGFR耐药的患者,有过吸烟史的有效率要大于无吸烟史的。 这个有趣的临床试验来源于意大利的一份临床数据,共纳入了1588名肺癌患者进行研究。我们先看临床结论: 1 […]
近年来,随着研究的不断深入和临床实践的陆续开展,PD-1单抗在非小细胞肺癌的治疗上发挥了重要的作用。而随着人们对精准治疗要求的不断提高,究竟哪些人适合用PD-1单抗呢,哪些人不适合呢? 之前的回顾性分析似乎证实了EGFR突变患者不适合用PD-1单抗,如图所示,下面EGFR突变患者,二线治疗用化疗,或者是其他三种最常见的PD-1/PD-L1抑制剂(O/K/T),治疗效果基本没有区别。 而且,甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变,用PD-1治疗后爆发进展。 参考文章:权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展 既然这样,如果一开始EGFR突变患者就用PD-1抗体,会不会效果更好呢? 近期,Lisberg A等人报道了针对初治EGFR突变肺癌患者使用帕博利珠单抗(K药)的Ⅱ期临床试验数据(NCT02879994)[1]。 临床设计: 招募从未用过EGFR酪氨酸激酶抑制剂,存在EGFR突变且PD-L1阳性(≥1%)的晚期非小细胞肺癌患者。帕博利珠单抗治疗按照每3周200mg的剂量进行给药。 临床结果: 计划招募25位患者,但是目前已经入组的11位患者数据并不理想,入组因此中止。 这11位患者中,82%是首次接受治疗,64%存在EGFR敏感突变,73%存在PD-L1高表达(大于50%)——最终,仅有1名病人获得了客观疗效,ORR仅为9%!而且事后的验证检测也显示,试验前针对这名病人存在EGFR突变的判定是错误的。 EGFR突变的肺癌,为什么会对PD-1抑制剂不敏感?目前的解释主要是这两个: 1:携带EGFR突变的晚期肺癌,由于含有这个最重要的驱动基因,肿瘤组织本身的总突变数量可能是偏少的,导致对机体的免疫系统刺激不够——换句话说,由于EGFR基因突变的致癌功能实在是太强大,它一个老大带上少数几个小弟就把肺搞癌症了,其他基因都还是正常的,人体的免疫系统就失去了警惕性。没有EGFR基因突变的肺癌,则不然,这类病人的肺癌是由于好多个(几十上百乃至上千个),功力不那么深厚的坏蛋,“齐心协力”才促成的,这么多“坏分子”,人体的免疫系统发现它们的概率就大大提高了,因此对于这类肺癌,PD-1抗体等免疫治疗的有效率就更高。 2:EGFR基因突变,导致癌组织高表达CD73以及腺苷酸。这一点是最近两三年的新发现。CD73和腺苷酸,是两个会导致免疫抑制的重要分子,本来是机体用来防止过度的免疫反应导致组织发炎坏死的一种自我防御机制。结果,肺癌细胞很聪明,它也学会了这一招:癌细胞通过高分泌腺苷酸,激活了周围的免疫细胞上的腺甘酸受体,尤其是A2AR,导致周围的免疫细胞都被腐化和麻痹了,不能有效地杀伤癌细胞。这个过程和PD-1/PD-L1没啥关系,你用PD-1抗体去治疗,当然没啥大的用处。 不良反应: 1名患者出现了3级免疫相关的转氨酶升高,导致治疗中止。另一个患者经历了疾病进展后持续存在的2级免疫相关的肾功能不全。还有一名患者因肺炎死亡。 虽然副作用并没有特别高,但是对比初治EGFR患者一线用靶向药的副作用比例,这个可以说毫无竞争力。更不用说几乎0%的有效率了(唯一有效的后来检查发现EGFR阴性)。更何况现在,PD-1单药一个月少说好几万的治疗费用,EGFR靶向药只用几千,而且大部分进了医保,获取难度也低得多。 参考文献: [1] Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Naive Patients with Advanced NSCLC. J Thorac Oncol, 2018.