毫无疑问，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前，非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多，根据是否有敏感基因突变，可以简单分为两类：
对使用靶向药的患者来说，最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”？以前基本只有化疗方案可供选择，有效率低、副作用也大。不过，随着这几年免疫治疗药物的发展，这类患者将会有更多更好的选择，在提高疗效的基础上并不增加副作用，实现鱼（靶向药）与熊掌（免疫药物）兼得。
今天，我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授，给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”。
储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验，参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》，相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人
肺癌治疗已经进入精准医疗时代，根据基因检测的结果，多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药，精准打击肿瘤细胞。目前，我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括：
（1）EGFR突变：这是我国肺癌患者最普遍的靶点，约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变（国外的突变比例只有约10%）。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物（如吉非替尼/奥希替尼等），大家都比较熟悉；
（2）ALK融合：发生率约5-10%，也有第一代、第二代和第三代药物（克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等），由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久，很多患者都能活7-8年，故又被称为“钻石突变”；
（3）KRAS突变：发生频率约8-10%，近几年出现了针对G12C突变的靶向药，比如大家熟知的AMG510（索托雷塞）已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗，有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中，我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现；
（4）罕见靶点：指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点，包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。
这几年，肿瘤免疫治疗取得重要进展，以肺癌突变最多的EGFR为例，患者可以使用免疫治疗药物吗？
EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体，但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。
首先，EGFR突变患者首选药物仍是靶向药，因为它起效快、疗效持久，患者获益很大；不能首选免疫治疗药物，因为多个临床试验都证实：EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药，只会增加副作用，疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷（TMB）也低，整个免疫微环境是排斥免疫治疗的，效果当然不好。但是，当患者用了靶向药，后续耐药之后，肿瘤微环境会发生改变，PD-L1上调、TMB增加，这时候可以考虑使用免疫治疗。
近几年，EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展，我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》，我是参与者之一。这个《共识》的结论就是：EGFR突变的初治患者，不推荐免疫治疗；EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者，在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。
看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药，耐药的原因是什么？
靶向药有效率高，副作用也小，但最终大部分都会耐药，本质原因是肿瘤细胞的异质性。肿瘤其实是一群“不听话”的细胞，它们会侵袭性生长，把周围正常组织“吃掉”。肿瘤细胞有很强的异质性：有的细胞恶性程度高，有的相对温和；有的对某种药物敏感，有的不敏感。所以，肿瘤就是由一群“不听话、异质性”的细胞组成。
原发性耐药指的是药物不能控制肿瘤细胞生长，用了药之后还会继续长大，原因是大部分肿瘤细胞都对药物不敏感，该怎么长还是怎么长，杀不死它们；
获得性耐药指的是药物刚开始可以让肿瘤缩小，但是后来控制不住了，原因就是药物刚开始把敏感细胞杀死，而不敏感细胞逐渐积累，最终星星之火成了燎原之势。使用靶向药就相当于除了杂草但是没有除根，过了一段时间，杂草又长起来了，而且新长出来的杂草保留了更加顽强的基因，导致更难清除。以EGFR药物为例，一般一代药的耐药时间是1年左右，三代药物的耐药时间一般是1.5-2年。
为什么EGFR突变患者耐药后就可以使用免疫治疗呢？
主要还是肿瘤微环境的原因。对于EGFR突变的初治患者，多个临床试验已经发现免疫治疗效果不佳而且副作用大，原因是这部分患者的免疫微环境对免疫治疗不友好，就像荒漠中是没有水的，种了种子也没用，没法发芽。
当患者用了靶向药把敏感细胞杀死，耐药细胞长起来以后，这些细胞会产生新的免疫微环境，比如PD-L1表达量增加、TMB增加、免疫浸润细胞增加、新生抗原增加，这种微环境会更适合免疫治疗，就像荒漠中有了水源，有了种子就可能长成一片绿洲。
那么EGFR突变患者耐药后，是不是可以直接选择进行免疫治疗呢？
EGFR突变患者耐药后，需要根据具体情况具体分析。
（1）局部进展：指的是全身肿瘤并没有全部长大，只有局部长大，比如脑部肿瘤增大，这说明这个药物对全身肿瘤控制很好，只有特定部位不行，我们科学进行局部治疗，比如对于脑部肿瘤可以进行放疗或者手术治疗，并不需要停用靶向药。
（2）全身进展：指的是全身多处肿瘤都变大，这说明药物不能控制肿瘤了，我们首先需要进行活检，明确耐药的原因，患者可以取耐药组织进行基因测序（如果组织不好取，可以取血液），约20%的患者会出现耐药突变，比如C787S或Met扩增等，这些患者可以针对性的使用靶向药继续治疗，见效快；如果没有用药靶点，患者在充分知情同意的情况下，主治医生可以根据实际临床情况进行免疫治疗。
免疫治疗可以说是给缺乏有效治疗手段的EGFR突变耐药患者的一根救命稻草。在免疫治疗的具体方案上，临床上都进行了哪些探索？
首先是免疫单药模式，即单独使用免疫治疗药物，我们发现除非患者PD-L1高表达，否则效果都很差；
其次是免疫+化疗的模式，不同的临床试验有不同的效果，但大家的共识是免疫+双药化疗的三药联合模式，以及免疫+双药化疗+抗血管生成药物的四药联合模式，都是比较理想的治疗方案；四药方案目前有三期临床试验，疗效确切但副作用相对较大，患者可能无法耐受不良反应而停药；三药方案现有研究疗效数据比较理想，也更安全。
最后，我们也研究了免疫+抗血管生成药物的两药联合模式，疗效获益有限。
所以，目前来看，我们有多种联合治疗的方式在探索，其中三药和四药的联合方式探索较多，也比较成熟，有大型的三期临床试验支持，但需要平衡疗效和副作用。
看起来目前三药方案在平衡疗效和副作用上比较理想，能具体介绍下相关数据吗?
三药联合方案有很多探索，效果也不错。我们团队近两年来进行了替雷利珠单抗联合含铂双药化疗在EGFR-TKI耐药患者的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究，看到了非常惊艳的临床结果：
1）客观缓解率(ORR)达到了57%，也就是肿瘤缩小30%以上的患者比例接近60%；
2）疾病控制率87%，说明绝大部分患者的肿瘤都得到了很好的控制；
3）中位无疾病进展时间（PFS）达到7.6个月，这对EGFR-TKI耐药的患者来说疗效相当不错，已经达到了免疫治疗用在驱动基因野生型一线治疗的高度；
4）安全性好、不良反应少，常见不良反应还是跟化疗药有关系，加了替雷利珠单抗并没有增加太多的不良反应。
因此，这个三药组合方案，在耐受性提升的基础上，疗效也非常不错，我们对这个非常有信心，也看到了比较好的前景。
除了刚才介绍的几个方案，我们还在探索哪些免疫治疗创新方案吗？
四药联合的方案，疗效非常不错，但是副作用相对比较大。所以，目前大家都在探索多种新型联合治疗方案，就是在四药的基础上进行配伍搭配，寻找更优的组合。我们团队将四药方案中的铂类化疗药去掉，同时使用了低剂量的贝伐珠单抗，形成了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+低剂量贝伐珠单抗的新型三药联合方案，我们预计这种方案的不良反应更小，因为去掉了卡铂并使用低剂量贝伐，目前该方案正在临床入组中，免疫、化疗、抗血管三管齐下，让我们非常期待疗效。
其他研究团队也在进行多种探索，比如PD-1抗体+阿帕替尼，也有团队把阿帕替尼换成安罗替尼，还有的团队会加入LAG3抗体或者癌症疫苗等。我相信随着更多临床数据的披露，EGFR耐药患者将来会有更优的免疫治疗联合方案，大家可以期待一下。
您在临床一线工作，有没有什么EGFR耐药患者使用免疫治疗印象比较深刻的病例可以给我们分享一下？
我有一位患者让我印象深刻，由于特殊原因，我们医院前段时间处于封控阶段，这位患者每天都会问我“啥时候可以出院”。这位患者是一位EGFR非经典突变，我们给她用了阿法替尼，使用了19个月的时候出现了耐药，出现了脑转移和骨转移，患者都没法走路了。
当时没有其它更好的选择，签署了知情同意书，要入组我们前面介绍的替雷利珠单抗联合化疗的Ⅱ期临床试验。但是，非常不幸的是，在入组检查中患者出现了脑转移的症状，当时为了给患者争取用药机会，我们也跟百济神州公司进行了沟通，希望给患者一次机会，可以使用三药方案进行治疗。
她用了第一个疗程之后，出现了比较严重的贫血，我们积极对症治疗，帮她度过难关。再过一个月，我们发现她能走路了，但是因为化疗掉头发了。后来的每个月，我们发现这位患者的状态都在逐渐变好，最后她的疾病得到了很好的控制，丢掉了拐杖，也长出来了乌黑的头发。
这位患者是我们EGFR突变靶向耐药患者使用免疫治疗的一个缩影，希望大家耐药后也不要灰心，一定要找专业的医生进行科学的治疗，会有柳暗花明又一村的希望和奇迹。
我们知道靶向药物的不良反应比较明确，而免疫治疗不良反应各有不同。EGFR突变患者接受免疫联合治疗需要注意哪些副作用？有哪些注意事项？
EGFR突变患者耐药后，使用免疫治疗的时候需要注意以下几点：
（1）洗脱期。靶向药和免疫治疗药物离得太近，容易有副作用，比如奥希替尼联合免疫治疗，容易导致间质性肺炎。所以，在靶向药耐药后，需要根据药物在体内的半衰期（一般1-2周）确定洗脱期，让体内的靶向药物逐渐代谢完，避免和后续使用的免疫治疗药物在用药时间上出现重合，导致不良反应。一般要等过了靶向药物的洗脱期之后再使用免疫治疗药物。
（2）免疫治疗有免疫相关不良反应。免疫治疗相关不良反应是全身性的，而且不同患者表现可能完全不一样，无法预料，有的是肺炎，有的是皮疹，还有的是内分泌问题。不过，大部分免疫不良反应都是轻微的，大家不必太担心。如果在用药期间出现了不舒服的症状，一定及时找主治医生，让他们帮你治疗，一般1-2级的不太需要处理，3-4级需要处理，有时候需要联系相关科室进行会诊，比如免疫性肝炎联系消化科、内分泌相关的问题联系内分泌科。
（3）患者自身基础病。如果患者本身有自身免疫疾病、合并感染或间质性肺炎等，在使用免疫治疗的时候尤其需要注意，主动向主治医生告知病史，医生会根据综合的情况评估后续的治疗选择。
我们平台上很多EGRF突变患者正在吃靶向药，他们很担心会耐药。对这些患者，您有什么建议吗？
我作为医生非常理解患者的焦虑心情，虽然无法感同身受，但从医生的角度，我给大家以下建议：
（1）不要过度担心。能吃靶向药，本身已经是肺癌患者中的“幸运儿”了，靶向药的疗效这么好，维持的时间也很长，不要给自己过多的压力。
（2）定期检查和监控。这一点说起来容易做起来难，患者最好2-3个月进行一次复查，包括胸部CT、腹部超声（检查肝肾胰脾等），还应该每年做一次脑部增强核磁共振，如果是脑转移患者应该半年做一次，同时搭配肿瘤标志物，做到早发现早治疗。
（3）耐药了也有很多机会。耐药之后，需要先区分是局部进展还是广泛进展，广泛进展需要进行基因检测，这里需要注意选择的医院要有比较好的基因检测能力，比如我们医院，如果医院没有这个能力就需要找靠谱的检测公司。如果能找到药物靶点，就可以继续使用靶向药；如果没有靶点，可以考虑三药或者四药的联合治疗方案；如果都不行，还可以考虑去大医院看看有没有新药的临床试验，这是一个很好的机会，使用的药物都是外面买不到的。
所以，EGFR耐药患者还是会有很多武器和很多机会的，大家一定要从心理上放松，科学的使用这些武器。如果特别紧张的时候，可以去找医生聊一聊，大部分时候就会发现是自己多虑了，没有那么可怕，我们医生也会成为大家坚实的后盾，一起努力战胜病魔！
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