EGFR耐药

如果说癌症治疗领域近些年最大的突破，一定属抗体偶联药物（ADC）药物莫属了。   就在今年3月，被称为癌圈「神仙抗癌药」的ADC类药物DS-8201就凭借其史无前例的惊艳疗效，在国内获批上市，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。 参考文章：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 这款「神仙抗癌药」有多厉害：它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”，临床试验中也可以让6线治疗后，几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。（具体数据参考上文链接） 一句话总结：这类划时代的抗癌药作为一种全新的抗癌疗法，叫做抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 “起死回生”患者的一个月取得的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 而就在12月22日，DS-8201的原研厂商，第一三共宣布其全新的ADC类药物，DS-8201的「同门师兄弟」HER3-DXd在美国的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并予以优先审评。 通俗来说，这就代表着HER3-DXd在美递交了上市申请。此次它申请的适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌，PDUFA日期为2024年6月26日。而根据FDA既往的做法，HER3-DXd很有可能早于2024年6月。 HER3-DXd一旦获批，相信我们又将迎来另一个与DS-8201相似的跨时代药物，可以预见的是，「神仙抗癌药2.0」很快就要来了！ 为什么它值得我们抱以如此期待？无论是临床机制、疗效、适应范围，它的获批都意味着有大批的肺癌患者将大幅获益，远超我们的预期。 在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药物后，第一三共通过相似的作用机制（临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子）打造的重磅药物HER3-DXd，到底具备什么特点？我们给大家一一讲解： HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变，我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 事实上，EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体突变，也被称为HER1（ErbB1）突变；HER2（ErbB2）突变是它的家族突变，乳腺癌患者和肺癌患者应该更为熟悉，正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中，约15%~20%的患者存在HER2突变，在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」HER3-DXd所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就意味着理论上绝大部分的肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外，HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。这些因素都在证实着HER3-DXd具备了针对肺癌患者的广谱抗癌药重要条件！ 高效、低毒，最重要的还是广谱，HER3-DXd完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力！   抗癌亲兄弟，上阵父子兵 HER3-DXd的惊艳疗效 本次HER3-DXd申请上市，主要是基于其关键性的II期临床研究——HERTHENA-Lung01的相关数据。这是一项全球性、多中心，总计招募225位患者的临床试验，评估HER3-DXd治疗既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变、局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。而最终它展现出的临床数据非常惊艳，也让我们对它的上市充满了期待。 临床数据显示：在接受了HER3-DXd的治疗后，HER3-DXd组的患者ORR达到了29.8%，其中包括1例完全缓解和66例部分缓解；中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月。   而在更早期的日本肿瘤内科学会（JSMO）年会公布的数据中，HER3-DXd有着更为优异的表现：   共102位EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与了HER3-DXd一期临床试验队列。在这个队列中，平均入组患者为4线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   在经历了23个月的中位随访后，HER3-DXd彻底颠覆了这一认知：在这部分患者中，HER3-DXd创造了有效率（疾病控制率）78.4%的奇迹！客观缓解率（ORR）为40.2%，其中包括了1例完全缓解（CR）、40例部分缓解（PR）、39例疾病稳定（SD）。     不仅有效率高，有效时间也很长，HER3-DXd治疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，最新中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存（OS）为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言，完全算得上史无前例的数据。在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中，其疗效结果也是一致的。 PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者 HER3-DXd同样表现不俗 除了HER3-DXd本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”，在既往公布的临床数据中，这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点：针对EGFR耐药患者，它同样有着不俗的疗效。 EGFR药物对肺癌患者的重要性不言而喻，但它的耐药同样也是患者们的噩梦。截止目前，我们仍未有一个非常明确的有效疗法解决EGFR耐药患者的治疗问题。 而HER3-DXd，具备非常优异的治疗潜力。 在2021年的ASCO会议中，H第一三共公布了其一期临床另一个队列的临床数据，重点针对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者（耐药突变包括EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF融合等）。   最终的临床数据同样让我们感到惊喜：客观缓解率（ORR）达到39%，中位缓解持续时间（DOR）达到6.9个月，无进展生存期达到8.2个月，堪称EGFR耐药患者的“救星”。 数据来自：2021 ASCO 在2022年的ASCO会议上，第一三共再次公布了队列2的临床数据，这一队列在非小细胞肺癌患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括KRAS G12C/G12D突变、EGFR外显子20插入突变、RET融合等等，HER3-DXd也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。 来自：2022 ASCO […]

GUIDE 导读 毫无疑问，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前，非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多，根据是否有敏感基因突变，可以简单分为两类： ○ 有敏感基因突变：可使用多种靶向药，有效率高，副作用小，但最终会耐药； ○ 无敏感基因突变：可使用免疫治疗+化疗，比单独化疗效果好，部分患者能够长期生存。 对使用靶向药的患者来说，最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”？以前基本只有化疗方案可供选择，有效率低、副作用也大。不过，随着这几年免疫治疗药物的发展，这类患者将会有更多更好的选择，在提高疗效的基础上并不增加副作用，实现鱼（靶向药）与熊掌（免疫药物）兼得。   今天，我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授，给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”。 储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验，参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》，相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。    储天晴教授专访（部分精彩内容节选） 储天晴 教授 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师 门诊时间：周一下午；周三全天 门诊地点：上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员 世界华人肿瘤医师协会委员 上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长 上海市抗癌协会转化医学专委会常委 CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人   靶向治疗为什么会耐药呢？ 耐药后怎么办？ Q 目前我国肺癌靶向治疗的主要靶点和药物包括哪些？ A 肺癌治疗已经进入精准医疗时代，根据基因检测的结果，多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药，精准打击肿瘤细胞。目前，我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括： （1）EGFR突变：这是我国肺癌患者最普遍的靶点，约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变（国外的突变比例只有约10%）。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物（如吉非替尼/奥希替尼等），大家都比较熟悉； （2）ALK融合：发生率约5-10%，也有第一代、第二代和第三代药物（克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等），由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久，很多患者都能活7-8年，故又被称为“钻石突变”； （3）KRAS突变：发生频率约8-10%，近几年出现了针对G12C突变的靶向药，比如大家熟知的AMG510（索托雷塞）已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗，有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中，我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现； （4）罕见靶点：指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点，包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。 Q 这几年，肿瘤免疫治疗取得重要进展，以肺癌突变最多的EGFR为例，患者可以使用免疫治疗药物吗？ A EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体，但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。 首先，EGFR突变患者首选药物仍是靶向药，因为它起效快、疗效持久，患者获益很大；不能首选免疫治疗药物，因为多个临床试验都证实：EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药，只会增加副作用，疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷（TMB）也低，整个免疫微环境是排斥免疫治疗的，效果当然不好。但是，当患者用了靶向药，后续耐药之后，肿瘤微环境会发生改变，PD-L1上调、TMB增加，这时候可以考虑使用免疫治疗。 近几年，EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展，我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》，我是参与者之一。这个《共识》的结论就是：EGFR突变的初治患者，不推荐免疫治疗；EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者，在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。 Q 看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药，耐药的原因是什么？ […]

奥希替尼耐药，终于有了稳定可靠的治疗方案了！   对肺癌患者来说，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，从第一代到第三代靶向药物，给无数患者带来了治疗的希望。   EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。   要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向药简直天壤之别。   但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办？   这个问题研究者们始终在探索，在今年的ESMO2022年会中，我们终于迎来了一个令人振奋的消息：对部分奥希替尼耐药的患者，我们有了靠谱的解决方案了！   而这个解决方案就要从EGFR耐药后的继发突变说起。   在奥希替尼的一线使用中，平均20个月左右，部分患者就会开始出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。   其中，出现MET突变往往意味着患者的预后不佳，根据临床研究显示，奥希替尼耐药后出现MET突变的概率大概在15%-30%之间。但随着MET抑制剂的出现，随着奥希替尼+MET抑制剂的联用方案的登场，奥希替尼耐药终于迎来了首个稳定有效的治疗方案！ 近期，在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果，利用奥希替尼联合赛沃替尼（一款MET抑制剂）治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示：69例三代药耐药后出现MET扩增患者，接受奥希替尼+赛沃替尼治疗，有效率为30%；36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增患者，有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况： 此外，更加重磅的消息来自今年的ESMO大会。法国的Julien Mazieres教授首次公布了奥希替尼+特泊替尼（MET抑制剂）联合用于一线奥希替尼耐药后MET扩增的非小细胞肺癌患者患者临床研究的初步结果，同样证实了奥希替尼联合MET抑制剂能为患者们带来重要的缓解。 这个临床研究的名字叫做INSIGHT2研究。截至2022年4月26日，在425例预筛选患者中，研究者们共发现139例MET突变的患者（即MET突变率为32.7%）。其中有100例患者接受治疗，随机分为奥希替尼+特泊替尼的联合组和特泊替尼单药组。 临床结果显示，奥希替尼+特泊替尼的联合治疗对这部分患者产生了快速应答和长期缓解，大部分患者在6周内应答，一半缓解者应答持续时间超过6个月，最高ORR达到了54.5%。 EGFR耐药一直是压在所有患者心头的一块大石头，如今我们终于迎来了奥希替尼耐药后首个稳定有效的靠谱方案。 当然，关于奥希替尼耐药后的更多治疗研究我们的科研工作者们也在不断探索，包括EAI045 、TQB3804、CH7233163、BLU-945等药物，一直都在不断优化和尝试。 期待尽快有更多更新的药物上市，帮助EGFR耐药患者摆脱困境！  

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一，不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之，有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者，治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好，但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者，能否回过头来去使用免疫治疗呢？ 不久前的ESMO大会上，国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]： 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年，美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单，发现了表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR），而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR，科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼，它们都与EGFR的结合都不十分牢固，容易让癌细胞产生耐药性，于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂，却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现，一代、二代EGFR抑制剂的耐药，60%以上都是T790M突变导致的，又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂，还是直接使用三代抑制剂，大多都可以维持一年半以上的疗效[2]，但最终肿瘤还是会耐药。 目前，三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者，基本处于无药可用的状态，只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗，4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估，被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性，17人的突变类型是19外显子缺失，14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂，并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中，19人在治疗后部分或完全缓解，客观缓解率59.4%，仅有3人的病情出现进展，疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中，替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众，客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上，全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应，13人发生了较为严重的治疗相关不良反应，7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示，替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行，持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献： [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

2021年10月15日，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗（拓益）治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题：EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗？哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效？ 01 肺癌的靶向治疗   肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），占癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）。肺癌患者依然迫切需要新疗法。   在过去很长一段时间里，肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年，吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后，人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。   EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中，约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了，会使细胞不可控的增殖，最终导致肺癌的发生和发展。   那么抑制EGFR突变，是不是就可以治疗肺癌？是的，近年来靶向治疗发展迅速，肺癌患者的生存时间显著延长。   但是，患者吃了靶向药物，通常在一年后出现耐药。复发之后，该怎么办呢？ 02 肺癌的免疫治疗 近20年来，肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物的治疗效果基本上很差，而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。   2018年，两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年，中国进入了肿瘤免疫时代。然而，进口药价格昂贵，怎么办？   2018年12月17日，首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市，这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市，PD-1药物的价格逐渐降低，中国患者也可以用得起好药了。   虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性，但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。   周彩存教授提出了一个重要的科学问题：先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者，会从PD-1抗体联合化疗中获益吗？ 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗，但在接受一线治疗后，绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变，可以使用第三代靶向药物（如奥希替尼）。   对于T790M突变阴性的患者，化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位无进展生存期（PFS）只有4.4个月左右。因此，对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者，存在一个迫切但未被满足的医疗需求。   要想解决重大医疗需求，需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力，才能共同推进医学的进步。   周彩存团队联合君实生物，聚焦这个未被满足的医学需求，开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者，探索了拓益联合化疗（卡铂和培美曲塞）的有效性和安全性。   近日，这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破   ① 疗效分析   拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中（n=29），ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化，36名（90.0%）患者观察到肿瘤缩小   对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说，在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率，真是重大利好。 ② 安全性分析   联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者（5%）中，包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析   生物标志物分析表明，PD-L1表达阳性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更长的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义，但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前，三期临床试验正在招募更多患者，期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]

随着科技的进步，癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现，让癌症的治疗有了很大的进步。如今，2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世，我们来盘点一下。 1 EGFR耐药怎么办 EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药，在肺癌中使用的很多，疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样，使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题，大多数患者都会在2年内获得耐药性，造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后，又该怎么办呢？今年的ASCO大会就有两项重要的进展： Patritumab Deruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。 在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。 Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物，它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。 在ASCO年会上公布的数据中[2]，一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗，客观缓解率36%。其中，EGFR和Met双阳性的患者，客观缓解率高达90%。   2 ARX788破解HER2耐药 乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗，在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。 在今年的ASCO年会上，又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗（中位6轮）的HER2阳性乳腺癌患者，使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率，其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。 另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。 3 Lag-3强化免疫治疗 免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来，免疫治疗却接连失利，被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败，小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内，免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4]，relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果，中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月，1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。 4 ADC大突破 进入2021年以来，抗体偶联药物（ADC）迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外，Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。 Sacituzumab Govitecan（SG）是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞，再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5]，SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌，中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月提高了两倍多。 DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点，在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。 在最新的临床数据中[6]，DS-8291相比化疗，把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%，中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月，中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。 5 泛癌种靶向药 上面提到的这些靶向药，包括ADC，大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点，虽然整体出现频率不高，但在很多癌种中都会出现，比如NRG1。 NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变，多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT通路，导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，拮抗NRG1的作用。 在最新的临床数据中[7]，45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗，总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者，客观响应率达到了42%。 6 ROS1新药 ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上，一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。 这项研究中，22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗，其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗，11人完成了疗效评估。这11位患者中，taletrectinib治疗全部有效，客观响应率达到了100%。 参考文献： [1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab […]

世界癌症领域的顶级盛宴，全球医疗人士瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今天已经进行到第三天了。 在最近一段时间中，咚咚始终在关注2021年ASCO年会中肿瘤领域取得的重要进展，并进行了跟踪报道。详情可参考近期咚咚癌友圈微信公众号近期的相关推送。 就在这两天，日本进行的一项全新重磅研究在ASCO会议中披露相关数据，这个名为WJOG8515L的临床试验对存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者开展了招募，研究了这部分患者使用EGFR靶向药物耐药后，继续使用PD-1抑制剂的临床数据。 过去，对于EGFR突变的肺癌患者，我们在PD-1抑制剂的使用问题上我们始终没有一个标准答案：EGFR耐药后的肺癌患者，我们到底应不应该使用免疫治疗，疗效究竟又会如何？ 如今，通过这个重磅临床，我们终于有了了这个问题的标准答案： EGFR耐药后的非小细胞肺癌患者继续使用免疫治疗，有效率大幅下降，远低于同期进行化疗的疗效。   临床设计： 临床试验WJOG8515L是由日本学者开展的一项二期随机研究，该研究共纳入了102例晚期或复发性EGFR突变的非小细胞肺癌。所有患者均未接受过含铂化疗，但在EGFR突变情况上有一定差异： ○ 58例患者为1-2代EGFR靶向药物耐药，且T790M为阴性； ○ 35例患者为原发或继发T790M阳性，且经三代EGFR靶向药物治疗后进展； ○ 9例患者为三代EGFR靶向药物一线治疗后进展。 虽然患者EGFR耐药情况情况不同，但在这部分患者后续的治疗策略基本一致。所有患者都按1:1随机分配，52例患者接受纳武利尤单抗（O药）3mg/kg每二周一次的治疗；另50例患者接受培美曲塞（500mg/m2）联合卡铂（75岁以上AUC=5，其它AUC=6）每三周一次，四个疗程后疾病无进展的患者培美曲塞单药维持。 临床的结果让人非常震惊，“无往不利”的PD-1抑制剂疗效大不如人意： ● 在52例进行O药治疗的患者中，客观有效率（ORR）仅有9.6%，疾病控制率38.4%，中位无进展生存期仅为1.7月； ● 而在50例培美曲塞联合卡铂治疗的患者中，客观有效率达到了36.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期5.6月。 这个临床数据的对比非常明显：9.6%vs36%（客观有效率），38.4%vs76%（疾病控制率），1.7个月vs5.6个月（中位无进展生存期）。在治疗数据的各个方面，PD-1抑制剂的疗效都远差于培美曲塞联合卡铂的化疗方案。文章还进行了进一步的分析，所有患者无论PD-L1表达如何，O药的疗效同样均弱于培美曲塞联合卡铂的化疗方案。 WJOG8515L临床可能是首个直接针对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者使用PD-1抑制剂疗效的临床研究，也为“EGFR耐药后谨慎使用PD-1抑制剂”这个结论给出了最为直接的证据。 当然，这个结论并没有直接否定EGFR耐药的肺癌患者使用PD-1抑制剂的方案。在我们既往的报道中，有临床研究证实了在EGFR靶向药物耐药后，使用PD-1抑制剂联合化疗的方案能有效提升患者的治疗有效率。（详情参考：惊天逆转, 推翻PD-1既往认知: 靶向耐药后PD-1治疗仍有奇效, 这些患者生存期大幅延长！） 通过一系列临床数据的对比，相信临床医生和患者们可以更好的进行非小细胞肺癌EGFR耐药后治疗方案的决策，创造更优异的疗效和生存期！  

6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式召开，我们给大家盘点一些重要的进展。 破解奥希替尼耐药难题  有效率最高90% 肺癌是我国一大常见癌症，也是造成死亡人数最多的癌症。但好在，我国大约有一半的肺癌患者就有敏感性基因突变，可以使用靶向药治疗，最常见的就是EGFR突变。   目前，奥希替尼已经是肺癌EGFR突变患者的一线治疗方案。但是，不少患者终究会耐药。耐药后的一般治疗策略是化疗，那有没有更好的治疗手段？在今年的asco会议中，有两项重要进展：   ★ Amivantamab和lazertinib双药联合 ★ Amivantamab是Met和EGFR双特异抗体药物，lazertinib是一款三代EGFR抑制剂。针对奥希替尼耐药的肺癌患者，这两种药物的联合治疗显示了优异的疗效：45位奥希替尼耐药的患者（19外显子缺失和L858R），使用Amivantamab+lazertinib治疗，总得客观缓解率36%，而在EGFR和Met阳性的10位患者中，客观缓解率高达90%。 ★ 靶向Her3的新药- Her3-Dxd ★   PatritumabDeruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。 通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。   在今年的ASCO大会上，Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Janne博士公布了Her3-Dxd治疗EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌的效果。57位患者接受治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月。 而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。   ASCO中国之声  替雷利珠单抗进军食管癌降低超30%死亡风险 食管癌在世界范围内是一个罕见癌症，在中国却是一个相对高发的癌症。在这次ASCO年会中，针对食管癌的替雷利珠单抗RATIONALE 302临床数据公布亮相，取得了优异的成绩： RATIONALE302研究是一项探索替雷利珠单抗对比化疗用于晚期二线食管鳞癌的全球、多中心、随机、安慰剂对照、双盲III期临床研究，共入组512例患者。 研究显示：在所有患者中，接受替雷利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中位总生存期（OS）达8.6个月(vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8 %），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。   新药ARX788 靶向Her2，广谱抗癌   Her2是乳腺癌治疗的一个重要靶点，在大约20%的乳腺癌中过表达，针对Her2的曲妥珠单抗、吡咯替尼等药物已被广泛用于乳腺癌的治疗。 在曲妥珠单抗的基础上，人们还开发出了抗体偶联药物T-DM1，用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。如今，第二代靶向Her2的抗体偶联药物ARX788来了。它不但对Her2阳性的癌细胞效果更好，对T-DM1耐药的癌细胞也有作用。   在今年的ASCO年会上，加州大学的Sara A. Hurvitz博士宣布了ARX788的I期临床试验ACE-Breast-01的结果。 45位中位经历过6次先前治疗的Her阳性乳腺癌患者，使用ARX788获得了50%~606%的客观反应率，其中1.5mg/kg剂量组的客观反应率达到了74%。   另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。   免疫治疗新证据 有副作用的患者，疗效更好 对于免疫治疗副作用和疗效的关系，咚咚已经多次报道，基本结论是:有副作用的患者，有效率更高。在今年的ASCO会议中，临床医生分析了三个PD-L1抗体T药联合化疗的三期临床试验，发现：有副作用产生的患者，客观缓解率是61.1%，而没有副作用的患者，有效率只有37.2%。   PD-1全面进军早期癌症 癌症患者术后使用，无病生存期大幅延长 […]

有时候，抽烟也是一种福气——EGFR突变患者使用PD-1治疗，抽烟的有效率20.6%，不抽烟的1.9%，差了十倍！ 对肺癌患者来说，如果有EGFR或ALK等敏感基因突变是非常“幸运”的，这意味着可以吃多种靶向药（易瑞沙/9291/克唑替尼等），有效率高，副作用小，一天吃一两次药就能控制住肿瘤。 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，彻底改变了多种肿瘤的治疗格局，给无数患者带来了“治愈”的希望。临床数据表明：PD-1抗体药物使16%的晚期肺癌患者活过5年（非EGFR突变），详情请看：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 既然PD-1效果这么好，那么，对于EGFR/ALK突变的患者来说： 靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 理想很丰满，现实很骨感。不少临床数据表明：这些耐药的患者使用PD-1抗体治疗，效果很差，有效率甚至不到3%，甚至存在爆发进展的风险！ 详情参考： 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 2万病例：PD1不建议和EGFR抑制剂联用 不过，最近，一个新的临床数据给EGFR/ALK突变患者带来了一些希望[1]： 抽烟的EGFR突变患者，靶向药耐药后，PD-1治疗的有效率高达20% 这份来自意大利的临床数据，包括了1588位肺癌患者。值得一提的是，这些患者是通过扩展性用药项目（Expanded Access Programe，简称EAP）获得的免费用药，EAP是药厂为了让不能参加临床试验的患者有机会试用新药而进行的特殊项目，真希望我国也能有这样的通道。   临床设计：   招募1588位3B-4期非鳞非小细胞肺癌患者，要求患者至少是一次全身系统化疗失败，而且身体各项指标（肝肾功能等）符合PD-1的用药标准。其中，102位患者有EGFR突变，包括：51位患者从来没有抽过烟，34位患者曾经/现在抽过烟。PD-1抗体Opdivo治疗，剂量是3mg/kg，2周一次。   临床数据：   EGFR突变 VS 不突变，有效率8.8% VS 19.6% 在这些患者中：有102位EGFR突变的患者，使用PD-1治疗的有效率只有8.8%；EGFR不突变的患者有1293位，PD-1治疗的有效率高达19.6%。所以，从总体来说，EGFR突变患者用PD-1治疗的效果比较差。 但是，如果考虑这些EGFR突变患者是否抽烟，会得出很不一样的结论。   EGFR突变患者：抽烟 VS 不抽烟，有效率20.6% VS 1.9% 在这102位EGFR突变的患者中：有51位患者从来不抽烟，使用PD-1治疗之后，只有一位患者有效，有效率1.9%，中位生存期只有5.6个月；有34位患者曾经抽烟或者现在依然抽烟，PD-1治疗后，7位患者有效，有效率高达20.6%，中位生存期高达14.1个月。 所以，对于EGFE突变的肺癌患者，抽烟 VS 不抽烟，有效率差了十倍，抽烟的患者可以考虑PD-1治疗，而不抽烟的患者基本不用考虑，有效率只有1.9%。   抽烟 VS 不抽烟，有效率21.5% VS 9.2% 在这些EGFR没有突变的患者中：有305位患者从来没抽过烟，PD-1治疗的有效率只有9.2%；1125位患者曾经抽过烟或者现在依然在抽烟，有效率高达21.5%。所以，从来不抽烟的患者使用PD-1治疗的效果比较差。 对于不抽烟的305位患者来说，EGFR突变的患者有效率只有1.9%，EGFR不突变患者的有效率也只有11%，都比较低；而对于抽烟的1125位患者来说，不管是否有EGFR突变，有效率都在20%以上。 具体数据如下：   所以，根据这个临床数据，非鳞非小细胞肺癌患者对PD-1治疗的敏感性如下： 抽烟EGFR野生型患者（22%）>抽烟EGFR突变患者（20.6%）>不抽烟EGFR野生型患者（11%）>不抽烟EGFR突变患者（1.9%）   咚咚提醒   […]