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在当前精准医疗的时代，免疫组化（IHC）在肿瘤的诊断中具有极其重要的意义。在常规肿瘤病理诊断中，5%-10%的病例单靠H.E.染色难以作出明确的形态学诊断。利用好肿瘤IHC，将使肿瘤的诊断与治疗轻松许多。 近年来，随着免疫组织化学技术的发展和各种特异性抗体的出现，许多疑难肿瘤得到了明确诊断。尤其是免疫组化在肿瘤诊断和鉴别诊断中的实用价值受到了普遍的认可，其在低分化或未分化肿瘤的鉴别诊断中的准确率可达50%-75%。 免疫组化（IHC）是免疫学与组织化学两种技术的结合，基本原理是应用抗原与抗体的特异性结合，再用显色剂显色以达到标记细胞的某种抗原物质的定性/定位检测技术。 一、上皮源性肿瘤标记 细胞角蛋白（CK）： CK7/CK18：标记腺上皮，通常在腺癌中表达。 CK14：标记肌上皮，用于鉴别肿瘤基底细胞上皮和肌上皮。 CK5/6：鳞状上皮和导管上皮的基底细胞以及部分鳞状上皮生发层细胞、肌上皮细胞和间皮细胞阳性，腺上皮细胞阴性。 CK19：分布于单层上皮和间皮，常用于腺癌诊断，肝细胞不表达，胆管上皮阳性。 CK20：标记胃肠上皮移行上皮Merkel细胞，用于胃肠道腺癌。 上皮膜抗原（EMA）：低/未分化上皮高表达；常存在于间变大细胞/恶性横纹肌样瘤。 P504：前列腺癌的敏感性为97％，特异性为100％。 HMB45：存在于恶性黑色素瘤。 二、间叶源性肿瘤标记 波纹蛋白（Vimentin, Vim）：细胞中间死蛋白抗体，多数软组织肿瘤均可表达，但肌纤维较明显，在一些上皮性肿瘤也有阳性反应，作为间叶与上皮源性鉴别一线抗体。 结蛋白（Desmin, Des）：存在于平滑肌/横纹肌。 肌动蛋白（Actin）：平滑肌/血管内皮/肌上皮。 肌球蛋白（Myotlobin）/肌红蛋白（myosin）：横纹肌。 CD34：血管内皮，通常用于血管源性肿瘤的诊断。 CD117：诊断胃肠间质瘤。 三、神经细胞/神经内分泌肿瘤标记 神经内分泌肿瘤标记：Syn 突触素/NSE/嗜铬蛋白颗粒A（CgA）。 S-100：周围神经雪旺氏细胞特异性标记。 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：脑胶质细胞特异性标记抗体。 Chr 嗜铬素：鉴别肾上腺髓质和皮质，用于神经内分泌肿瘤诊断。 CK20（重组人细胞角蛋白）：用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Merkel细胞癌诊断。 CD56：神经细胞黏附分子，主要分布于神经外胚层来源细胞，常用于星型细胞瘤、神经母胞瘤、神经内分泌肿瘤诊断，也是NK细胞瘤的重要标志，也标记小细胞肺癌。 CD99：用于神经外胚层肿瘤骨尤文肉瘤诊断。 小细胞肺癌患者的IHC： 病例1：CD56（+），Syn（+），CgA（-），p63（-），CK5（-），TTF-1（+），CK（+），LCA（-），Ki-67（80%+）。 病例2：CD56（+），Syn（+），CgA（弱+），ki-67（60%+），P63（-），TTF-1（+），CK（局灶+）。 病例3：CD56（+），Syn（+），CK（+），Ki-67（75%+），TTF-1（+），p63（-），CK5（灶状+）。 病例4：CD56（+）,Syn（+）、CgA（-）、CK（+）、 TTF-1（+）、P63（-）、Vimentin（-）、CK5（-）、CK7（-）、Ki-67（80%+）。 四、淋巴组织源性肿瘤标记 CD20（L26）：B细胞标记抗体，用于B淋巴瘤诊断。 Bcl-6：B淋巴细胞凋亡相关基因-6，抑制细胞凋亡作用，淋巴造血细胞来源标记，用于B淋巴瘤诊断。 CD45RO：T细胞标记抗体，在免疫应答中，CD45RO阳性T细胞以分泌细胞因子产生免疫效应为主。 CD3：T细胞的共受体是一种蛋白质复合物，标记胸腺细胞、T淋巴细胞，用于T细胞淋巴瘤诊断。 CD14：组织细胞标记抗体。 CD15/CD30：霍奇金淋巴瘤 R-S细胞。 LCA（Leucocyte common Antigen）：淋巴网状细胞一线标记抗体。 五、增殖活性与凋亡肿瘤标记 Ki-67：为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。Ki-67-细胞增殖标志–胞核–阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 PCNA（增殖细胞核抗原）：在细胞核内合成，并存在于细胞核内，在细胞增殖的启动上起重要作用，是反应细胞增殖状态的良好指标。 Bcl-2：耐药机理为抗凋亡作用，高表达者对多数抗癌药物/放射治疗耐受。 CEA：多数腺癌表达CEA。 Rb（retinoblastoma视网膜母细胞瘤）：基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。 […]

随着ASCO DESTINY-Breast04结果的公布，ADC药物T-DXd（DS-8201）再次刷屏，凭借一己之力重新定义HER-2治疗新标准，DESTINY-Breast04亮相ASCO，同步顶刊NEJM发表：重新定义HER-2，或将撬动百亿市场，为更多患者带来生存可能，是绝对的无冕之王。 从DESTINY-Breast01（DS8201的ADC星辰大海，细数DESTINY-Breast系列）、DESTINY-Gastric01、DESTINY-Breast03到DESTINY-Breast04，从后线到前线，从HER-2阳性到HER-2低表达，从乳腺癌到胃癌，王者DS8201再获批：ADC市场风起云涌，正如“DESTINY”直译，孤勇者一路奏响“命运”交响曲，比起自身功与尘，更多的感动源自对生命的延续。 事物都具有两面性，阴阳，有无，内外，药物也是如此。关注药物疗效的同时，安全性也不能被忽略，当文明发展到一定程度，对方方面的要求都更高，我们不仅要活得久，更要活得好，新时代下， 对科学、医学都提出了更高的要求。 借助ASCO更新DESTINY-Breast03安全性，再议T-DXd的安全性，也记录自己逐渐改变的观念，比起过去更多的担心，现在对T-DXd的安全性多了一份信心。 基于DESTINY-Breast03的成功，T-DXd完美打败T-DM1，成为晚期HER-2阳性乳腺癌二线治疗新标准，12个月PFS率翻倍达75.8%（vs 34.1%）,降低72%疾病进展或死亡风险，拥有史上最小p值7.8×10-22，KM曲线永远不输，从开头到结尾，不给对手任何机会，一路超越，将碾压进行到底。进一步讲，T-DXd组患者生活质量也hold住了，数值上优于T-DM1。 主要分析数据截至2021.05.21，本次安全性更新数据延长两个月，截至2021.09.07，分析预设的TEAE、选择性TEAE（ILD/肺炎、恶心、呕吐、乏力等），同时做了EAIRs分析。 两组间，任意级别TEAE和严重TEAE发生率相似；但T-DXd组，TEAE带来的停药（14.8% vs 7.3%）和减量(23.0% vs 13.8%)比例更高。 抛开剂量谈毒性纯属扯淡，同样，抛开暴露剂量比安全也不公平，简单来讲，吃的越多，吃的越久，累积毒性就可能越多，所以这里换一种方式通过EAIRs，调整药物暴露量再比较下两者安全性，这种比较可能更有意义。 这回在T-DXd组，除去TEAE导致的停药更高（主要与T-DXd引起的ILD/肺炎相关），其它安全性指标，无论任意级别TEAE、严重TEAE、还是TEAE导致的减量都低于TDX-1。 ≥3级别TEAE T-DXd组EAIR更低为0.42( vs 0.70)，任意级别严重EAIR更低为0.17（vs 0.27）。 当安全性不再掣肘T-DXd，谁还能阻止它？让疯进行到底。 发生率≥20%的药物相关性TEAE，类似平时说的常见TRAE（药物相关性不良事件），两组都是一些血液毒性和消化道毒性，这和传统化疗药相似，别忘了魔法子弹ADC的本质就是“靶向化疗”，而子弹payload就是化疗药，在和化疗为伍的百年时间内，上帝借手的天使已经很熟悉如何识别和管理这些毒性，我们也有了更好管理这些毒性的辅助用药，所以不要害怕。 相比T-DM1，T-DXd首次TEAE致停药或减量发生的更晚，简单来说，“毒性”来的更晚，中位发生时间分别为224d（vs 147d）,96d（vs 19d）。 T-DXd组用药前几个周期的恶性、呕吐发生率更高，提示T-DXd在治疗初期可能需要加强对恶心呕吐的预防管理，我们有传统的三联，也有四联药来预防恶性呕吐，NK-1受体阻断剂、5-HT受体拮抗剂、激素、奥氮平等都值得。 进一步讲，随着用药时长周期升高，T-DXd组恶心、呕吐的累积风险并没有进一步升高，请给它一点时间。 随着用药时长延长，两组间乏力疲倦累积风险相似，但T-DXd组脱发累积风险确实较高，那些惦记我们头的厂家，希望能早日解决这个问题。 随着用药周期延长，T-DXd和T-DM1导致的恶心呕吐发生率一如既往，T-DXd组大多都是1-2级的，可缓解，仅有1例受试者因呕吐停药；两者导致的乏力和脱发同样依旧。 最后看看我们关心的药物相关性ILD/肺炎，T-DXd组任意级别的发生率为10.9%（vs 1.9%）,大部分都是低级别的（1-2级），绝大多数都能缓解；随访时间延长，没有新4级和5级的出现，多了1例2级的。 肺炎是绕不开的，但正如PDX刚来的时候，那时大家也很害怕免疫相关性肺炎，但随着用药经验增多，现在也没那么可怕了，尤其是针对1-2级的。 总的来说，随着随访时间延长，T-DXd组没有出现新的安全性信号，大多数TEAE都是1-2级的，≥3级TEAE EAIR和严重TEAE发生率都更低； 治疗前几个疗程，恶心、呕吐、乏力和脱发发生风险更高，发生率始终维持，提示需要适当支持治疗；没有新3-5级ILD/肺炎发生。

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“分类治疗”专场，复旦大学附属华东医院葛睿教授带来了HER-2阳性早期乳腺癌治愈之路报告。 现将大会报告精彩内容进行整理，以飨读者。 迈向治愈的道路 乳腺癌是全球和中国女性中最高发的肿瘤，早期治疗是关键。葛睿教授表示：“从流行病学角度和既往药物研发角度，HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗模式发生了巨大变化。从单纯手术治疗，进入化疗时代，再到化疗加上靶向治疗，以及越来越多靶向药物正更新迭代，患者有了更多治疗选择，生存也有了显著改善。” 如何让HER-2阳性早期乳腺癌患者真正走上治愈之路是临床一直在探索的问题。葛睿教授谈道：“可以根据临床危险度，结合现阶段循证医学证据，为患者设计一条走向治愈终点的道路。但这条治愈之路可能崎岖不平，因此在治疗之初需给予患者较强的治疗，以实现治愈。例如，患者新辅助治疗领域，可能会遇到疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的情况，这时临床医生需重新转换思路，使患者走上新的治愈之路。此外，还能根据生物标记物，使患者分类而治地走向个体化精准治愈之路。” 早期系统治疗是乳腺癌实现治愈的关键，新辅助治疗是乳腺癌治疗的重要组成部分。从循证医学证据来看，国内外指南均推荐高危人群进行新辅助治疗。临床也有越来越多的观点认为应将更多的HER-2阳性早期乳腺癌患者纳入到新辅助治疗的框架下。既往单靶治疗研究，至双靶治疗研究，再到其他药物的研究等诸多新辅助治疗领域的探索均显示病理完全缓解（pCR）率的提升能转化为更好的预后。 “新辅助治疗研究如何转化为临床实践，指导选择方案？”葛睿教授提出了发人深思的问题。 1 单靶到曲帕双靶的研究探索 NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的地位。研究发现，曲妥珠单抗可同时提高pCR率和无事件生存期（EFS），但5年时42％的患者疾病复发。 葛睿教授表示：“这时的治疗方案有两个考量，一是是否需要再进一步加强化疗，二是是否需要在目前单靶治疗的基础上增加靶向治疗进行强化。” NeoSphere研究中，4个周期曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗，相比于曲妥珠单抗联合化疗，总病理学完全缓解（tpCR）率提升近一倍，同时带来无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS）获益。 葛睿教授谈道：“HER-2阳性早期乳腺癌应用曲帕双靶治疗，不仅仅有pCR率的提升，也转化为长期生存获益。而对于需要服务于手术的患者，新辅助治疗先用曲帕双靶可以快速缩瘤，防止肿瘤进展，客观缓解率（ORR）近90％。这种临床疗效也可以极大增加患者新辅助治疗阶段的依从性” 2 曲妥珠单抗＋TKI治疗方案的探索 同时，一个亟待解答的临床问题出现了。谈到双靶治疗，只能选择曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的联合方案吗？NeoALTTO研究和PHEDRA研究进行了探索。 NeoALTTO研究中，曲妥珠单抗＋拉帕替尼的新辅助治疗方案提高了tpCR率，但未带来EFS和OS的获益。 PHEDRA研究中，曲妥珠单抗＋吡咯替尼作为新辅助治疗方案，pCR率获益明显，显著高于安慰剂组（41％ vs 22％）。 葛睿教授指出：“回顾已发布加入吡咯替尼的新辅助双靶2期研究，发现PHEDRA研究4个疗程的曲妥珠单抗＋吡咯替尼的双靶新辅助治疗模式在pCR率的获益上略显逊色。因此，该治疗方案应使用多少疗程，应该配伍哪种化疗方案，哪些患者是真正的优势人群这些问题值得临床进行思考和进一步探索。” 曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗和曲妥珠单抗＋TKI方案新辅助研究周期数与tpCR比较 3 化疗方案的探索与优化 此外，还需思考的问题有，对于这部分需纳入新辅助治疗方案的HER-2阳性早期乳腺癌患者，是否需在化疗层面进行调整与优化。 neoCRAH研究是一项随机、开放标签、多中心、Ⅱ期研究，旨在比较蒽环类药物EC-TH方案和非蒽环类药物TCH方案新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，两组患者不良事件（AE）相似，去蒽环类药物方案pCR率更高。 一项探索蒽环类药物在新辅助抗HER-2治疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌的作用的荟萃分析显示，在单靶治疗的情况下，蒽环类药物尚有改善pCR的趋势；而在双靶治疗中，未观察到任何获益趋势。 葛睿教授表示：“此时需考虑的问题是，在双靶治疗的背景下，有没有加入蒽环类药物的必要？从TRYPHAENA研究和TRAIN-2研究能看到，去蒽环不影响患者预后。” 4 疗效评估 HER-2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗同样会遇到疗效评估不佳的问题，对疗效评估这一问题PHERGain研究进行了探索： 该研究是一项国际多中心、随机、非比较的Ⅱ期研究，旨在通过FDG-PET/CT评估HER-2阳性早期乳腺癌患者对新辅助HP的反应，通过其结果来调整策略进行化疗的降阶梯。 葛睿教授谈道：“多数中国专家认可，新辅助治疗后4个疗程评估早期疗效。疗效不佳的患者需及时调整其治疗策略，策略不同疗效良好的患者，坚持完成至少6个周期的治疗疗程。” 5 方案更换的探索 曲妥珠单抗单靶新辅助治疗2周期未响应，是否能添加小分子TKI药物逆转耐药？国内专家学者进行的研究显示：新辅助两周期TCH（单靶）方案无效后加入吡咯替尼显著获益，tpCR率翻倍。 HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗指南推荐 乳腺癌新辅助治疗策略优化 个体化辅助治疗方案中，基石治疗方案为蒽环＋紫衫/紫衫＋铂类为基础的化疗方案＋曲妥珠单抗1年。 高复发风险乳腺癌需升阶治疗，抗HER-2治疗辅助研究有成有败，升阶方案如何选择？ 抗HER-2治疗辅助研究升阶方案 1 升阶方案 双重阻断辅助升阶方面，APHINITY研究显示，妥妥双靶1年辅助治疗，疾病复发风险下降24％。在淋巴结阳性患者中，获益更明显。 基于新辅助疗效的辅助升阶方面，KATHERINE研究显示，T-DM1为non pCR患者带来全面治愈生机。无论肿瘤HR状态如何，T-DM1组与曲妥珠单抗组相比，有更少的无浸润性疾病生存期（iDFS）复发。对于原发小肿瘤和微小残留病灶的患者，T-DM1仍可降低近40％复发风险。当T-DM1未及时应用或不可及时，奈拉替尼辅助强化治疗也是一种选择。ExteNET研究亚组分析显示，对于新辅助non pCR的患者，奈拉替尼辅助强化治疗可降低5年疾病复发风险，并显著提高8年总生存（OS）率。 术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐 术前抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐 延长抗HER-2治疗的辅助升阶方面，HERA研究显示，延长曲妥珠单抗辅助治疗至2年没有增加获益。ExteNET研究提示，曲妥珠单抗治疗1年后，引入奈拉替尼强化治疗1年，带来iDFS获益。HR＋/HER-2-人群获益显著，越早使用获益更多。 HER-2阳性乳腺癌辅助治疗-强化治疗指南推荐 2 降阶方案 短疗程辅助降阶方面，Meta分析和IPD分析给出了不同的结果。Meta分析显示1年曲妥珠单抗辅助标准治疗有更好的DFS和OS获益。IPD分析显示短疗程非劣效于1年曲妥珠单抗标准辅助治疗。 […]

FEN  ZI  FEN XING 分子分型 乳癌治疗方案如何制定 你是否有过这样的疑问 同样是乳腺癌 为什么隔壁床王姐在吃内分泌药 张姐在打靶向药 而你却在打化疗呢 一样的乳腺癌不一样的治疗方案 它的根据又是什么 乳腺癌是否也分好坏？ 随着精准医学的发展，乳腺癌已从最早的“一刀切”，走过“好赖不分”的化疗，进入了今天内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等“分类而治”的时代。而想要精准的打击乳腺癌就必须有明确的靶子，这个靶子就是我们今天要聊的分子分型。 乳腺癌的 分子分型 分子分型，是指对乳腺癌进行基因和蛋白水平检测，根据基因和蛋白表达的特性来进行分组。 那乳腺癌的分子分型具体有什么意义？我们所有患者朋友在确诊乳腺癌的过程中都会做病理检测，如果说医生是围猎乳腺癌的狙击手，那么病理报告就像是狙击手的观察员，它通过免疫组化结果将乳腺癌分成不同分子分型，为我们狙击乳腺癌竖起了一个靶子，让我们知道枪要往哪指，力要往哪使。 常见指标 免疫组化的报告中有4个最为常见且重要的指标，分别是：  ER  ：雌激素受体  PR  ：孕激素受体  HER-2  ：人类表皮生长因子受体2  Ki67  ：肿瘤细胞的增殖指数 具体分型 根据这4个指标检查结果的不同组合，可以将乳腺癌分成不同的乳腺癌亚型。分别是： LuminalA型：即ER（+）、PR（+）高表达、Her-2（-）、ki-67低表达。 LuminalB型：即ER（+）、PR（-）或低表达、Her-2（-）、ki-67高表达；或ER（+）、PR任何、Her-2（+）、ki-67任何。 Her-2阳性乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（+）。 三阴型乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（-）。 什丨么丨是丨分丨子丨分丨型 分子分型与 相关预后 不同分子分型的乳腺癌，无论从治疗方法，还是预后都是有所差异的。 ER、PR阳性的乳腺癌又称为激素受体阳性乳腺癌，是最常见的一类乳腺癌，它在乳腺癌中大概占60%~70%的比例，也是病情进展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。 因为这类乳腺癌的生长离不开激素，因此通过药物抑制体内雌激素活性，通常能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素（比如他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂。虽然此类型乳腺癌比较温和，但是容易出现远期复发，这就是为什么内分泌治疗需要持续5到10年，以保证持续抑制肿瘤细胞，所以大家要有耐心哦。   HER2阳性乳腺癌在所有乳腺癌亚型中大概占20%~30%。这种亚型的乳腺癌过量表达HER2蛋白，对于这类病人的治疗通常是手术+化疗+HER2靶向药治疗。未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌存在生长更快，也更容易转移的特点。幸运的是，在过去的20年里，随着抗HER2靶向药的不断推陈出新，已有多种靶向药可用于治疗HER2阳性乳腺癌，其预后也得到大幅度改善。 三阴性乳腺癌最少见，大概只占所有乳腺癌亚型的10%，但这是最让人头痛的一类。一方面，它激素受体、HER2都是阴性，因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效，一般只能靠化疗药物，若化疗不敏感，总体治疗效果就容易不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种，发展迅速，容易转移和复发。 幸运的是，随着科学发展，情况在持续好转，比如最近发现三阴性乳腺癌还可以进一步细分，其中携带BRCA1/2基因突变的部分患者，使用新的PARP靶向新药效果明显好于化疗。 分丨子丨分丨型丨与丨预丨后 总之，对于每一位乳腺癌患者而言，必须第一时间了解自己的具体分子分型，只有这样，才能准确判断疾病风险，做好各种准备，同时，也能更好地和医生沟通，理解对治疗方案的选择，争取达到最佳治疗效果。    

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年全球新发乳腺癌病例约230万，已超越肺癌，发病率居全部恶性肿瘤首位。 据统计，早期乳腺癌接受手术治疗后，仍有30%~50%的患者最终出现局部复发和远处转移。除此之外，约有4%~6%的乳腺癌患者在首次诊断时即存在远处转移。复发转移性乳腺癌也称为晚期乳腺癌，该类患者5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2~3年。 近年来，晚期乳腺癌的临床治疗面临巨大挑战，不同类型的晚期乳腺癌应以分子靶向药物治疗为核心开展精准打击，进一步实现精准医疗。NGS是精准医疗领域的关键技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是乳腺肿瘤分子分型、遗传诊断、疗效监测、耐药提示以及治疗方案选择的重要手段。2020年8月，欧洲肿瘤医学学会发布了全球首个转移性恶性肿瘤患者NGS指南，强烈建议临床研究中心在晚期肿瘤的分子筛选过程进行多基因测序，增加患者使用新药物的机会。 ESMO发布:全球首个转移性癌症患者NGS检测指南  一、激素受体(HR)阳性患者应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ HR阳性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)中至少1种受体为阳性的乳腺癌患者，约占全部乳腺癌患者的70%以上。对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但是几乎所有的内分泌治疗在数年后都会发生耐药，主要的耐药机制包括雌激素受体α基因(estrogen receptor alpha gene, ESR1)的获得性突变、CDK4/6的组成性激活、PI3K/AKT/mTOR信号通路激活等。 专家推荐：HR阳性晚期乳腺癌患者主要以内分泌治疗和靶向治疗为主。对于HR阳性患者，需要关注内分泌治疗耐药相关基因突变(ESR1、CYP2D6、CyclinD-CDK4/6-INK-Rb通路、PI3K/AKT/mTOR通路等)，患者可根据基因检测选择可能获益的药物如氟维司群、托瑞米芬、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、奥拉帕利(BRCA1/2)、FGFR抑制剂(FGFR1/2/3)、帕博利珠单抗(PD-1)、恩曲替尼(NTRK融合)。 二、HER-2阳性乳腺癌的患者应该进行哪些基因和生物标志物检测？ HER-2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20%以上。目前，抗HER-2单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂及抗体偶联药物的升级逐步提升了HER-2阳性患者的治疗效果。然而，晚期患者仍然进展较快，较易出现耐药。 专家推荐：HER-2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER-2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER-3、MET、PTEN及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER-2通路以外的临床方案制定，如PIK3CA抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 三、三阴性乳腺癌(TNBC)应该进行哪些基因和生物标志物的检测？ TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，是临床预后较差的一个亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR1/2/3等。约10%~15%的TNBC存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。 专家推荐：化疗是TNBC患者最主要的治疗方式，通过评估胚系单核苷酸多态性如DNA氧化损伤相关的碱基切除修复通路为TNBC患者选择敏感的化疗药物。TNBC患者BRCA1/2、PIK3CA/AKT1/PTEN通路等基因突变频率较高，且可相应选择PARP抑制剂、AKT抑制剂等靶向治疗和免疫检查点抑制剂的治疗。 四、晚期乳腺癌免疫治疗应该纳入哪些基因和分子标志物？ 专家推荐：晚期乳腺癌患者进行全面的免疫相关标志物评估，包括PD-L1表达、MSI/MMR、TMB等，同时也需关注免疫超进展和免疫耐药相关基因的检测，如EGFR、MDM2/4等、JAK1/2、B2M等。 转移性乳腺癌基因检测推荐 ESCAT：分子靶点临床可行性量表；Ⅰ级用于临床决策的靶点；Ⅱ级可能获益的靶向治疗，但仍需更多的资料证实；Ⅲ级先前在其他肿瘤类型或类似分析靶点中证实有临床获益； 五、晚期乳腺癌患者是否需要ctDNA检测？ 专家推荐：ctDNA检测作为重要的液态活检技术，作为组织检测的替代方法可有效评估晚期乳腺癌的肿瘤突变负荷和分子特征，对解决临床检测取样困难、克服肿瘤异质性、选择有效治疗方法及用药动态监测等均具有一定的临床应用价值。 六、晚期乳腺癌患者是否需要进行全外显子基因检测？ 专家推荐：全外显子组测序(WES)可全面高效地了解肿瘤患者的疾病全貌，在肿瘤发病机理及上下游信号通路信息等方面为科研探索提供重要信息。500个基因以上基因检测基本可满足患者精准的用药指导、耐药机制等信息需求，可作为一般患者的替代选择。 七、晚期乳腺癌NGS可选择哪些标本以及不同来源标本如何优选？ 晚期乳腺癌患者二代测序技术选用标本和注意事项 专家推荐：晚期乳腺癌患者基因检测，优先选择对新鲜组织进行检测，如组织不可及可考虑石蜡包埋组织切片、血浆、胸腹水等。为保证肿瘤突变特异性检出，在基因检测时最好提供外周血白细胞进行对照。 八、如何选择可信的NGS公司进行检测？ 专家推荐：基因检测应选择资质齐全、技术实力雄厚、后续服务能力强的正规基因检测机构，检测机构的各项检测流程需通过NCCL、EMQN和CAP等机构认证，确保检测结果准确。 结语 基于NGS的精准医疗正在成为医疗领域的新模式，随着对晚期乳腺癌认识的不断加深，合理应用基因检测，对于晚期乳腺癌患者的疗效预测、预后评估及耐药机制的探索将会发挥更加重要的作用。 引用资料: 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1) : 60-67. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20211111-00837.

2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上。共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期消化道肿瘤领域新药研发年度盘点精彩内容，让我们先睹为快（文末二维码直通讨论现场）。 2021消化道肿瘤新药研发重磅研究盘点 2021消化道肿瘤新药研发年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院龚继芳教授主持下进行。北京大学肿瘤医院刘丹教授首先从抗HER-2 ADC药物、抗HER-2免疫协同、新靶点Claudin18.2及免疫微环境调节四个方面，对2021消化道肿瘤新药研发领域最新进展进行了精彩盘点。 01 依托传统靶点，抗HER-2 ADC药物焕发“新”活力 长期以来，曲妥珠单抗在HER-2阳性消化道肿瘤治疗领域可谓是“一枝独秀”。随着近年来针对抗HER-2 ADC治疗药物的研发愈发深入，HER-2阳性消化道肿瘤治疗迎来了更多选择。 纬迪西妥单抗（RC48）是我国率先进入临床试验的抗HER-2 ADC药物。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的了RC48治疗HER-2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究数据[1]。 图1 RC48-ADC治疗HER-2过表达晚期胃癌临床研究 研究结果显示，该药物在三线及以上HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）达42.5%，患者中位无进展生存时间（mPFS）为4.1个月，中位总生存时间（mOS）达到7.9个月。与此同时，该研究还纳入了HER-2低表达（免疫组化2＋/FISH扩增-）的患者进一步拓宽了目标患者人群。 DS-8201在消化道肿瘤治疗领域同样具有不俗的表现。其在标准治疗失败的HER-2阳性胃癌、结直肠癌，以及HER-2阳性胃癌三线治疗中，总体ORR均超过40%，DCR、mPFS、mOS方面也表现出色，研究数据令人鼓舞，期待在胃癌二线治疗临床研究中DS-8201的研究数据公布。 图2 DS-8201在胃癌及结直肠癌领域相关研究汇总 02 抗HER-2靶向治疗联合免疫，机制协同前景可期 在此前的临床前研究中，抗HER-2靶向治疗与免疫治疗药物的协同作用就已经得到证实。而在KEYNOTE-811研究[2]中，研究者在曲妥珠单抗+化疗组合的基础上，再联合帕博利珠单抗。研究用以评估一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌、胃食管交界部腺癌的疗效和安全性。 图3 KEYNOTE-811研究 从第一阶段分析结果可以看到，在联合使用了帕博利珠单抗免疫治疗后，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组患者的ORR达到74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%。研究数据令人振奋，再次印证了抗HER-2治疗与免疫治疗的机制协同作用，期待后续该项研究的PFS、OS长期随访数据公布。 基于免疫治疗协同抗HER-2在KEYNOTE-811研究中的优秀表现，双特异性抗体KN-026也开展了与免疫药物联合，用于既往治疗失败HER-2过表达消化道肿瘤患者的探索，期待相关研究数据公布。 03 全新靶点Claudin18.2 CAR-T细胞免疫治疗新策略 Claudin是存在于上皮、内皮紧密连接中的整合素蛋白。而Claudin18.2则广泛表达于胃癌及胰腺癌组织中，尤其在胃癌组织中高表达。因此，该全新靶点成为消化道肿瘤领域的研究热点。 图4 Claudin18.2在各瘤种中的表达情况 FAST研究[3]：研究评估了IMAB362与一线表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX方案）化疗对晚期胃癌患者的疗效。 图5 FAST研究数据 研究数据显示，对于Claudin18.2表达2+/40%以上的胃癌患者，在EOX方案化疗基础上，联合IMAB362靶向治疗可以明显提升患者的ORR和PFS。 CT041研究[4]：细胞免疫治疗，近年来逐渐成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点。由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于CAR-T治疗。该研究是一项正在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床研究，以CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者。 图6 CT041研究 研究结果显示，CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌患者，末线接受CT041治疗，总体ORR达到61.1%，DCR高达83.3%，mPFS为5.6个月，mOS达到9.5个月。CAR-T细胞免疫治疗将是未来晚期实体瘤治疗重要的研究方向。 04 CodeBreak 100 I期研究——KRAS G12C抑制剂展现优势 KRAS Exon2 Codon12 G12C是一种相对少见的KRAS突变，约占所有KRAS突变的12-15%。今年关于KRAS G12C抑制剂的相关最新研究数据得以公布。 图7 KRAS G12C抑制剂 AMG510相关研究 AMG510：在2020 ASCO会议上，报告了CodeBreak 100 […]

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