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当DS-8201的安全性不再是问题,谁还能阻止它?

|2022年06月09日| 浏览:2038
随着ASCO DESTINY-Breast04结果的公布,ADC药物T-DXd(DS-8201)再次刷屏,凭借一己之力重新定义HER-2治疗新标准DESTINY-Breast04亮相ASCO,同步顶刊NEJM发表:重新定义HER-2,或将撬动百亿市场为更多患者带来生存可能,是绝对的无冕之王。
从DESTINY-Breast01(DS8201的ADC星辰大海,细数DESTINY-Breast系列)、DESTINY-Gastric01、DESTINY-Breast03到DESTINY-Breast04,从后线到前线,从HER-2阳性到HER-2低表达,从乳腺癌到胃癌,王者DS8201再获批:ADC市场风起云涌正如“DESTINY”直译,孤勇者一路奏响“命运”交响曲,比起自身功与尘,更多的感动源自对生命的延续
事物都具有两面性,阴阳,有无,内外,药物也是如此。关注药物疗效的同时,安全性也不能被忽略,当文明发展到一定程度,对方方面的要求都更高,我们不仅要活得久,更要活得好,新时代下, 对科学、医学都提出了更高的要求。
借助ASCO更新DESTINY-Breast03安全性,再议T-DXd的安全性,也记录自己逐渐改变的观念,比起过去更多的担心,现在对T-DXd的安全性多了一份信心。
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基于DESTINY-Breast03的成功,T-DXd完美打败T-DM1,成为晚期HER-2阳性乳腺癌二线治疗新标准,12个月PFS率翻倍达75.8%(vs 34.1%),降低72%疾病进展或死亡风险,拥有史上最小p值7.8×10-22,KM曲线永远不输,从开头到结尾,不给对手任何机会,一路超越,将碾压进行到底。进一步讲,T-DXd组患者生活质量也hold住了,数值上优于T-DM1

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主要分析数据截至2021.05.21,本次安全性更新数据延长两个月,截至2021.09.07,分析预设的TEAE、选择性TEAE(ILD/肺炎、恶心、呕吐、乏力等),同时做了EAIRs分析。

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两组间,任意级别TEAE和严重TEAE发生率相似;但T-DXd组,TEAE带来的停药(14.8% vs 7.3%)和减量(23.0% vs 13.8%)比例更高。
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抛开剂量谈毒性纯属扯淡,同样,抛开暴露剂量比安全也不公平,简单来讲,吃的越多,吃的越久,累积毒性就可能越多,所以这里换一种方式通过EAIRs,调整药物暴露量再比较下两者安全性,这种比较可能更有意义。
这回在T-DXd组,除去TEAE导致的停药更高(主要与T-DXd引起的ILD/肺炎相关),其它安全性指标,无论任意级别TEAE、严重TEAE、还是TEAE导致的减量都低于TDX-1。

≥3级别TEAE T-DXd组EAIR更低为0.42( vs 0.70),任意级别严重EAIR更低为0.17(vs 0.27)。
当安全性不再掣肘T-DXd,谁还能阻止它?让疯进行到底。

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发生率≥20%的药物相关性TEAE,类似平时说的常见TRAE(药物相关性不良事件),两组都是一些血液毒性和消化道毒性,这和传统化疗药相似,别忘了魔法子弹ADC的本质就是“靶向化疗”,而子弹payload就是化疗药,在和化疗为伍的百年时间内,上帝借手的天使已经很熟悉如何识别和管理这些毒性,我们也有了更好管理这些毒性的辅助用药,所以不要害怕

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相比T-DM1,T-DXd首次TEAE致停药或减量发生的更晚,简单来说,“毒性”来的更晚,中位发生时间分别为224d(vs 147d),96d(vs 19d)

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T-DXd组用药前几个周期的恶性、呕吐发生率更高,提示T-DXd在治疗初期可能需要加强对恶心呕吐的预防管理,我们有传统的三联,也有四联药来预防恶性呕吐NK-1受体阻断剂、5-HT受体拮抗剂、激素、奥氮平等都值得。
进一步讲,随着用药时长周期升高,T-DXd组恶心、呕吐的累积风险并没有进一步升高,请给它一点时间。

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随着用药时长延长,两组间乏力疲倦累积风险相似,但T-DXd组脱发累积风险确实较高,那些惦记我们头的厂家,希望能早日解决这个问题。

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随着用药周期延长,T-DXd和T-DM1导致的恶心呕吐发生率一如既往,T-DXd组大多都是1-2级的,可缓解,仅有1例受试者因呕吐停药;两者导致的乏力和脱发同样依旧。

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最后看看我们关心的药物相关性ILD/肺炎,T-DXd组任意级别的发生率为10.9%(vs 1.9%),大部分都是低级别的(1-2级),绝大多数都能缓解;随访时间延长,没有新4级和5级的出现,多了1例2级的。
肺炎是绕不开的,但正如PDX刚来的时候,那时大家也很害怕免疫相关性肺炎,但随着用药经验增多,现在也没那么可怕了,尤其是针对1-2级的。
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总的来说,随着随访时间延长,T-DXd组没有出现新的安全性信号,大多数TEAE都是1-2级的,≥3级TEAE EAIR和严重TEAE发生率都更低;
治疗前几个疗程,恶心、呕吐、乏力和脱发发生风险更高,发生率始终维持,提示需要适当支持治疗;没有新3-5级ILD/肺炎发生。


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