葛睿教授：HER-2阳性早期乳腺癌治愈之路经历了哪些探索？研究怎么向临床实践迈进？ | 2022 CSCO BC

2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“分类治疗”专场，复旦大学附属华东医院葛睿教授带来了HER-2阳性早期乳腺癌治愈之路报告。

现将大会报告精彩内容进行整理，以飨读者。

乳腺癌是全球和中国女性中最高发的肿瘤，早期治疗是关键。葛睿教授表示：“从流行病学角度和既往药物研发角度，HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗模式发生了巨大变化。从单纯手术治疗，进入化疗时代，再到化疗加上靶向治疗，以及越来越多靶向药物正更新迭代，患者有了更多治疗选择，生存也有了显著改善。”

如何让HER-2阳性早期乳腺癌患者真正走上治愈之路是临床一直在探索的问题。葛睿教授谈道：“可以根据临床危险度，结合现阶段循证医学证据，为患者设计一条走向治愈终点的道路。但这条治愈之路可能崎岖不平，因此在治疗之初需给予患者较强的治疗，以实现治愈。例如，患者新辅助治疗领域，可能会遇到疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的情况，这时临床医生需重新转换思路，使患者走上新的治愈之路。此外，还能根据生物标记物，使患者分类而治地走向个体化精准治愈之路。”

早期系统治疗是乳腺癌实现治愈的关键，新辅助治疗是乳腺癌治疗的重要组成部分。从循证医学证据来看，国内外指南均推荐高危人群进行新辅助治疗。临床也有越来越多的观点认为应将更多的HER-2阳性早期乳腺癌患者纳入到新辅助治疗的框架下。既往单靶治疗研究，至双靶治疗研究，再到其他药物的研究等诸多新辅助治疗领域的探索均显示病理完全缓解（pCR）率的提升能转化为更好的预后。

“新辅助治疗研究如何转化为临床实践，指导选择方案？”葛睿教授提出了发人深思的问题。

• NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的地位。研究发现，曲妥珠单抗可同时提高pCR率和无事件生存期（EFS），但5年时42％的患者疾病复发。

葛睿教授表示：“这时的治疗方案有两个考量，一是是否需要再进一步加强化疗，二是是否需要在目前单靶治疗的基础上增加靶向治疗进行强化。”

• NeoSphere研究中，4个周期曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗，相比于曲妥珠单抗联合化疗，总病理学完全缓解（tpCR）率提升近一倍，同时带来无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS）获益。

葛睿教授谈道：“HER-2阳性早期乳腺癌应用曲帕双靶治疗，不仅仅有pCR率的提升，也转化为长期生存获益。而对于需要服务于手术的患者，新辅助治疗先用曲帕双靶可以快速缩瘤，防止肿瘤进展，客观缓解率（ORR）近90％。这种临床疗效也可以极大增加患者新辅助治疗阶段的依从性”

同时，一个亟待解答的临床问题出现了。谈到双靶治疗，只能选择曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的联合方案吗？NeoALTTO研究和PHEDRA研究进行了探索。

• NeoALTTO研究中，曲妥珠单抗＋拉帕替尼的新辅助治疗方案提高了tpCR率，但未带来EFS和OS的获益。

• PHEDRA研究中，曲妥珠单抗＋吡咯替尼作为新辅助治疗方案，pCR率获益明显，显著高于安慰剂组（41％ vs 22％）。

葛睿教授指出：“回顾已发布加入吡咯替尼的新辅助双靶2期研究，发现PHEDRA研究4个疗程的曲妥珠单抗＋吡咯替尼的双靶新辅助治疗模式在pCR率的获益上略显逊色。因此，该治疗方案应使用多少疗程，应该配伍哪种化疗方案，哪些患者是真正的优势人群这些问题值得临床进行思考和进一步探索。”

曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗和曲妥珠单抗＋TKI方案新辅助研究周期数与tpCR比较

此外，还需思考的问题有，对于这部分需纳入新辅助治疗方案的HER-2阳性早期乳腺癌患者，是否需在化疗层面进行调整与优化。

• neoCRAH研究是一项随机、开放标签、多中心、Ⅱ期研究，旨在比较蒽环类药物EC-TH方案和非蒽环类药物TCH方案新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，两组患者不良事件（AE）相似，去蒽环类药物方案pCR率更高。

• 一项探索蒽环类药物在新辅助抗HER-2治疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌的作用的荟萃分析显示，在单靶治疗的情况下，蒽环类药物尚有改善pCR的趋势；而在双靶治疗中，未观察到任何获益趋势。

葛睿教授表示：“此时需考虑的问题是，在双靶治疗的背景下，有没有加入蒽环类药物的必要？从TRYPHAENA研究和TRAIN-2研究能看到，去蒽环不影响患者预后。”

HER-2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗同样会遇到疗效评估不佳的问题，对疗效评估这一问题PHERGain研究进行了探索：

该研究是一项国际多中心、随机、非比较的Ⅱ期研究，旨在通过FDG-PET/CT评估HER-2阳性早期乳腺癌患者对新辅助HP的反应，通过其结果来调整策略进行化疗的降阶梯。

葛睿教授谈道：“多数中国专家认可，新辅助治疗后4个疗程评估早期疗效。疗效不佳的患者需及时调整其治疗策略，策略不同疗效良好的患者，坚持完成至少6个周期的治疗疗程。”

曲妥珠单抗单靶新辅助治疗2周期未响应，是否能添加小分子TKI药物逆转耐药？国内专家学者进行的研究显示：新辅助两周期TCH（单靶）方案无效后加入吡咯替尼显著获益，tpCR率翻倍。

HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗指南推荐

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个体化辅助治疗方案中，基石治疗方案为蒽环＋紫衫/紫衫＋铂类为基础的化疗方案＋曲妥珠单抗1年。

高复发风险乳腺癌需升阶治疗，抗HER-2治疗辅助研究有成有败，升阶方案如何选择？

抗HER-2治疗辅助研究升阶方案

• 双重阻断辅助升阶方面，APHINITY研究显示，妥妥双靶1年辅助治疗，疾病复发风险下降24％。在淋巴结阳性患者中，获益更明显。

• 基于新辅助疗效的辅助升阶方面，KATHERINE研究显示，T-DM1为non pCR患者带来全面治愈生机。无论肿瘤HR状态如何，T-DM1组与曲妥珠单抗组相比，有更少的无浸润性疾病生存期（iDFS）复发。对于原发小肿瘤和微小残留病灶的患者，T-DM1仍可降低近40％复发风险。当T-DM1未及时应用或不可及时，奈拉替尼辅助强化治疗也是一种选择。ExteNET研究亚组分析显示，对于新辅助non pCR的患者，奈拉替尼辅助强化治疗可降低5年疾病复发风险，并显著提高8年总生存（OS）率。

术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐

术前抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐

• 延长抗HER-2治疗的辅助升阶方面，HERA研究显示，延长曲妥珠单抗辅助治疗至2年没有增加获益。ExteNET研究提示，曲妥珠单抗治疗1年后，引入奈拉替尼强化治疗1年，带来iDFS获益。HR＋/HER-2-人群获益显著，越早使用获益更多。

HER-2阳性乳腺癌辅助治疗-强化治疗指南推荐

• 短疗程辅助降阶方面，Meta分析和IPD分析给出了不同的结果。Meta分析显示1年曲妥珠单抗辅助标准治疗有更好的DFS和OS获益。IPD分析显示短疗程非劣效于1年曲妥珠单抗标准辅助治疗。

葛睿教授指出：“对于高危患者，Ⅱ-Ⅲ期，淋巴结阳性，激素受体阴性，应给予标准曲妥珠单抗1年治疗。Ⅰ期无高危因素患者，短周期或许也是选择。”

• 小肿瘤辅助降阶方面，低风险患者辅助治疗探索了去蒽环的可能性。APT研究显示，H＋T降阶梯治疗，7年DFS达93.3％。

HER-2阳性乳腺癌辅助治疗-初始治疗指南推荐

“HER-2阳性早期乳腺癌的治疗前景聚焦于新辅助和辅助等不同治疗模式，因此，新治疗药物和早期筛选的探索应运而生。”葛睿教授谈道。

• 曲帕双靶皮下制剂（PH FDC SC）改变了HER-2阳性乳腺癌的治疗模式。FeDeriCa研究评估了PH FDC SC对比曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的PK、有效性和安全性。曲帕双靶皮下制剂在PK及疗效上均非劣效静脉制剂。

• 基于中国患者的FDChina研究也正在开展。

• DS-8201用于高风险HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗探索的DESTINY-Breast11研究正在进行中，该研究对比T-DXd（DS-8201）单药或序贯THP和标准治疗。

CompassHER2研究进行了HER-2阳性早期乳腺癌精准辅助升阶探索。

• PHERGAIN研究中，HER-2阳性早期乳腺癌患者应用FDG-PET/CT和病理缓解改变策略进行化疗降级。B组PET缓解者的pCR率达37.9％，曲帕双靶联合化疗组达到更高的pCR，PET缓解者更容易达到pCR。

• APHINITY研究6年STEEP分析显示，TILs高表达与曲帕双靶更高获益相关。

• 使用CyTOF评估外周血单核细胞（PBMC）以及基于曲妥珠单抗的新辅助化疗用于HER-2阳性乳腺癌的疗效。

• 二代测序（NGS）用于鉴定HER-2低扩增状态以指导靶向治疗。

最后，葛睿教授对本场报告做了精彩的总结：“HER-2阳性早期乳腺癌治愈之路应囊括三大元素：准确评估、优化策略、全程管理，基于临床风险和生物标记物，遵循指南指导，使患者走上标准化、规范化治疗的治愈之路。”