her2阳性乳腺癌

继2022年3月21日，阿斯利康/第一三共的新一代抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的国内上市申请获NMPA受理，2022年4月12日根据CDE官网显示，DS-8201已正式获得突破性疗法认证，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。 这意味着DS-8201在国内的上市申请有望获得优先审评的资格，其上市进度将大幅加快，以确保国内HER2阳性晚期乳腺癌患者同样能尽早从DS-8201的治疗中获益。 01 精准打击乳癌细胞 保底入脑多效合一 此次DS-8201获得NMPA突破性疗法的新适应症，主要基于DESTINY-Breast01、03等研究取得的积极结果，相关研究结果接力刊登在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4%（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS-8201相关性间质性肺病（ILD）。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有524名参与者以1:1的比例随机接受每3周 5.4mg/kg的DS-8201（n = 261）或每3周3.6 mg/kg 的 T-DM1（n=263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个BICR的 PFS，一个关键的次要终点是OS。其他次要终点包括每个BICR和研究者的ORR、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。 DS-8201的中位随访时间为16.2个月，T-DM1的中位随访时间为15.3个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为54.3岁，99.6%是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的HER2状态为3+。此外，研究组59.0%和对照组66.5%的 ECOG体能状态为0，分别有50.2%和51.0%的患者激素受体呈阳性。DS-8201组23.8%的患者有脑转移，而T-DM1组的患者为19.8%；分别有 70.5%和70.3%有内脏疾病。 在 2021 年 ESMO 大会期间提交的试验数据显示，研究者评估的DS-8201的PFS为25.1个月（95% CI，22.1–NE），而T-DM1为7.2个月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究组或对照组均未达到中位OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS-8201对比T-DM1降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72% ！（95% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10-24） 此外，DS-8201确认的ORR为79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而T-DM1为34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P< .0001）。在对DS8201有反应的患者中，16.1%达到完全反应，63.6%达到部分反应，16.9%病情稳定，1.1%出现疾病进展。调查组和对照组的疾病控制率分别为96.6%和 76.8%。 基于DESTINY-Breast03研究的积极结果，2022年1月17日，FDA优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 而在上周末举行的2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会中，最新中国指南《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》已新增DS-8201作为曲妥珠单抗治疗失败患者的治疗推荐。不过由于目前T-DXd尚未在国内上市，该指南将T-DXd作为Ⅱ级推荐，但证据等级为最高的1A。 02 […]

 2022年1月8日，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌治疗年度进展回顾大会以线上线下形式盛大召开，本次会议由北京大学第一医院刘荫华教授、中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授共同担任大会主席，并邀请了南京医科大学第一附属医院殷咏梅教授等数十位国内乳腺癌领域知名专家，共同回顾2021年乳腺癌治疗领域年度进展。其中殷咏梅教授针对2021年HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展作了精彩发言，特将相关内容梳理如下，以飨读者。 专家简介 2021年HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展 殷咏梅教授指出，乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤，不同的分子亚型其预后不同。既往HER2阳性乳腺癌的总体5年生存率低于HR阳性乳腺癌，但是伴随着抗HER2治疗的不断进展，HER2阳性早期和局部晚期乳腺癌的5年生存率已接近HR阳性乳腺癌，并且HER2阳性转移性乳腺癌的5年生存率甚至优于HR阳性乳腺癌。 随后殷咏梅教授从指南共识（关键词：CSCO BC、CBCS）和分子分型（关键词：HER2低表达、ADC）这两个维度展开年度回顾。她指出2021年CSCO乳腺癌指南的更新要点，总体而言需要综合考虑患者既往治疗和药物可及性。其中包括吡咯替尼+卡培他滨的治疗推荐从III级调整为II级；针对曲妥珠单抗治疗失败的患者，III级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨，并且酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗方案中，TKI包括吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼。 2021年CBCS指南更新中，更加细化了既往抗HER2人群为曲妥珠单抗治疗敏感和曲妥珠单抗治疗不敏感两类，并且在抗HER2一线、二线、三线治疗中分别给予推荐、考虑、可选这三种路径选择。 在分子分型方面，2021年CSCO乳腺癌指南和CBCS指南均提出了HER2低表达的概念，作为一种约占乳腺癌50%的潜在新分型，HER2低表达具有特定的生物学特性，并表现出对治疗和预后的反应差异，但是既往针对这类人群缺乏有效治疗手段。而ADC药物具有旁观者效应，不管临近肿瘤细胞的抗原表达程度如何，均可以将有效载荷扩散至临近肿瘤细胞内发挥强效杀伤作用，因而能为HER2低表达乳腺癌患者带来显著的临床获益。 例如Ib期DS8201-A-J101研究和II期DAISY研究都初步验证了新一代ADC药物DS-8201针对HER2低表达乳腺癌患者的强效抗肿瘤活性。并且DS-8201进一步的研究探索如DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06研究正在进行中。此外，还包括国产ADC药物RC-48也在开展相关研究。 随后，殷咏梅教授分析指出，目前HER2阳性晚期乳腺癌尚需解答的问题包括：1.对于既往已接受抗HER2治疗的晚期乳腺癌患者的合理治疗选择有哪些？2.HER2+/HR+晚期乳腺癌患者的管理是否与HER2+/HR-乳腺癌不同？3.HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者如何选择全身治疗？4.晚期HER2阳性乳腺癌的三线及三线以上治疗方案有哪些？围绕这4个疑问，殷咏梅教授进一步展开了阐述。 既往曲妥珠单抗经治人群 既往曲妥珠单抗经治人群，其关键词为帕妥珠单抗、吡咯替尼和DS-8201。殷咏梅教授分析指出对于曲妥珠单抗治疗敏感/可以再使用的人群[无疾病间期（DFI）>12个月]，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案仍可以达到较高的中位无进展生存期（mPFS=16.9个月）和中位总生存期（mOS=53.8个月），是曲妥珠单抗可再使用患者的首选方案。 图1. 曲妥珠单抗敏感/可再使用患者：H vs HP的相关研究 对于曲妥珠单抗耐药/不可再使用的患者，T-DM1显示出较好疗效，EMILIA研究亚洲亚组分析显示，T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨能显著延长亚洲人群mOS至34.3个月，降低57.2%的患者死亡风险。并且T-DM1的疗效不受PIK3CA突变状态的影响，而TKI治疗PIK3CA突变患者的获益却较差。 图2. EMILIA研究亚洲亚组数据 另外，随着随访时间的延长，PHENIX和PHOEBE研究共同证明了吡咯替尼+卡培他滨对于既往接受曲妥珠单抗和化疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存获益。在OS和PFS的更新结果中，大多数临床相关亚组分析均显示吡咯替尼+卡培他滨方案更优，但是对于曲妥珠单抗耐药/不可再使用的亚组中，由于样本量及事件数少，从统计角度不足以说明在曲妥耐药患者中是否有OS获益，但前期随访已观察到两条曲线分开，且总人群吡咯替尼组较拉帕替尼组获益显著，因此期待后续进一步的随访数据更新。 图3. PHOEBE研究亚组分析 DESTINY-Breast03研究是首个ADC药物之间头对头对比的随机临床试验，研究纳入了60%左右的亚洲人群，并且纳入了20%左右的脑转移以及70%左右的内脏转移这些预后较差的人群，患者既往几乎100%接受过曲妥珠单抗治疗，近60%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗。 研究结果证实了DS-8201与T-DM1相比，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有极高的临床价值，并对PFS改善具有显著的统计学差异（HR=0.28，P=7.8×10-22）。在各关键亚组中看到了与主要终点的一致获益，且在首次中期分析上看到了令人鼓舞的OS获益趋势，12个月的OS率，DS-8201为94.1%，而T-DM1为85.9%。 图4. DESTINY-Breast03研究PFS/OS及关键亚组分析 值得一提的是，基于DESTINY-Breast03研究的突破性成果，NCCN指南、ESMO指南以及ABC6均推荐DS-8201作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线优选治疗方案。殷咏梅教授强调随着DS-8201成为新的二线标准治疗，未来在中国上市后，是否会存在DS-8201、T-DM1、吡咯替尼三足鼎立的局面，如何排兵布阵，我们拭目以待。 HER2+/HR+晚期乳腺癌 HER2+/HR+晚期乳腺癌，其关键词为去化疗、CDK4/6抑制剂，殷咏梅教授分析指出，三阳性乳腺癌是一种独特的分子亚型，针对HER2+/HR+的复发转移乳腺癌，优先考虑曲帕双靶联合化疗。内分泌治疗作为一线单药治疗，或与抗HER2药物联合治疗因任何原因被认为不适合标准治疗的选定患者，如患有重度心脏病、极端年龄和虚弱的患者。对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。 SYSUCC-002研究旨在对比曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗用于HER2+/HR+转移性乳腺癌一线治疗的疗效与安全性，研究亚组分析结果显示，当DFI>24个月时，曲妥珠单抗联合内分泌治疗可能更优，而当DFI≤24个月时，曲妥珠单抗联合化疗可能更优。结合SYSUCC-002研究的非劣效性结果，三阳性乳腺癌的临床决策可能取决于HR状态、肿瘤负荷以及DFI的综合考量，未来是否可以在强化内分泌靶向治疗基础上，联合抗HER2治疗呢？诸如MonarcHER研究和PATINA研究或能给出答案。 总而言之，尽管有一些新的证据，但目前关于内分泌治疗的使用和三阳性疾病管理的指南并没有改变，并且在CDK4/6抑制剂对HER2阳性疾病的益处得到有力肯定之前，还需要更大规模、设计更好的试验。 图5. 结合SYSUCC-002研究结果的临床治疗决策思考 HER2阳性晚期乳腺癌脑转移 HER2阳性晚期乳腺癌脑转移，其关键词为大分子和TKI，殷咏梅教授指出，在DESTINY-Breast01研究中，纳入了24例基线期既往有中枢神经系统（CNS）转移史的患者（包括既往局部治疗后症状稳定及基线期没有颅内病灶的患者），结果表明17例基线伴CNS病灶的脑转移患者中，15例可评估。其中7例患者达到CNS部分缓解（PR）,客观缓解率（ORR）为46.7%，结果提示DS-8201对基线伴有脑转移患者的良好局部控制。 图6. DESTINY-Breast01研究脑转移亚组获益 并且在DESTINY-Breast03研究中，同样入组了CNS症状稳定的脑转移患者，结果表明对于基线存在脑转移的患者，DS-8201的ORR为67.4%，而T-DM1仅为20.5%，对于基线存在脑部靶病灶或非靶病灶的脑转移患者的最佳客观缓解率（BOR），两组分别为63.9%和33.4%，其中DS-8201组的完全缓解（CR）率达到27.8%，PR率为36.1%。并且DS-8201相比T-DM1还能显著延长基线伴有脑转移患者的mPFS，两组分别为15个月和3个月。 图7. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组缓解程度 图8. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组PFS获益 殷咏梅教授还强调，对比DS-8201和T-DM1的4项临床研究，总体而言，DS-8201对于CNS疾病控制具有更好的疗效。 图9. DS-8201和T-DM1治疗乳腺癌脑转移的研究对比 除了ADC药物之外，小分子TKI在乳腺癌脑转移中进行了系列探索。在HER2CLIMB研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨能显著改善患者的生存获益，并降低疾病进展和死亡风险，该方案成为NCCN指南推荐的针对乳腺癌脑转移的标准治疗。 在NALA研究中，奈拉替尼+卡培他滨对基线伴有CNS转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者也具有显著获益。吡咯替尼+卡培他滨针对未经局部放疗脑转移患者中既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者（占86.4%），其CNS-ORR为74.6%，mPFS为11.3个月。其他还有拉帕替尼等，总体而言，小分子TKI基于其强大的穿透血脑屏障的潜力，已经在多项研究中被证实了针对乳腺癌CNS转移的活性。 图10. TKI治疗乳腺癌脑转移的部分研究汇总 三线及三线以上患者的治疗选择 三线及三线以上患者的治疗选择，其关键词是ADC。殷咏梅教授主要谈到了SYD985.002/TULIP研究，该研究旨在评估HER2靶向ADC药物SYD985（由曲妥珠单抗和可裂解的连接子及多卡霉素组成，药物抗体比[DAR]范围在2.4-2.8）针对HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的疗效与安全性，结果表明SYD985相比医生选择的治疗方案可显著改善患者的PFS获益，但其他研究终点的获益并不理想。同作为新一代ADC药物，相比DS-8201的总体疗效略显逊色，并且不良事件不容忽视。 此外，殷咏梅教授指出，目前全球共有14款ADC药物获批上市，其中9款为2019年至今上市，ADC药物的发展已经呈现出火热发展态势。但是她也强调，未来应进行以临床价值为导向，以患者为核心的ADC药物临床开发，避免PD-1/PD-L1时代的“内卷”再现。同时期待未来能有更多国产ADC药物取得重要突破。 图11. 目前已获批ADC药物概览

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 LANCET ONCOL：卡瑞利珠单抗 vs 安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗（cap -1）的Ⅲ期研究 JNCI：辅助生殖术后卵巢癌和边缘性肿瘤的风险长期升高 新药：抗体偶联药物在中国获批新适应证，单药治疗HER2阳性乳腺癌 新药：第4款贝伐珠单抗生物类似药获批 CLIN CANCER RES：使用低强度脉冲超声打开血脑屏障可增强临床前胶质瘤模型对免疫治疗的反应 01 LANCET ONCOL：卡瑞利珠单抗 vs 安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗（cap -1）的Ⅲ期研究 日前，The Lancet Oncology在线发表了一项研究，结果显示卡瑞利珠单抗加吉西他滨和顺铂（GP）可能成为一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者（R/M NPC）的新标准。   文章发表截图   这项随机、双盲、Ⅲ期试验纳入来自我国28家医院的先前未经治疗的R/M NPC的合格患者随机（1:1）接受卡瑞利珠单抗（第1天200mg）加吉西他滨（第1天，第8天1000 mg/m2）和顺铂（第1天80 mg/m2）或安慰剂加相同化疗方案Q3W静脉注射，最多6个周期，然后使用卡瑞利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。   从2018年11月到2019年11月，入组的 263名患者被随机分为卡瑞利珠单抗+（n=134，卡瑞利珠单抗组）或安慰剂+GP（n=129，安慰剂组）。   卡瑞利珠单抗组独立评审委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（PFS）为9.7个月（95%CI 8.3-11.4），安慰剂组为6.9个月（95%CI 5.9-7.3）。   从安全性上来看，卡瑞利珠单抗组和安慰剂组最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括：白细胞计数下降（66% vs 70%），中性粒细胞计数下降（64% vs 66%），血小板计数下降（40% vs 40%），贫血（40% vs 44%）。另外，卡瑞利珠单抗组 134 名患者中的59名（44%）和安慰剂组 129 名患者中的48名 (37%) 报告了严重不良事件。卡瑞利珠单抗组的5名（4%）和安慰剂组的1名（<1%）患者发生了与治疗相关的死亡。 […]

文章来源：汝爱一生   文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。     这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，成为国内首款获批的 ADC 药物，开启了中国抗体药物偶联物（ADC）治疗的新时代。 DM1究竟是何方神圣？ T-DM1是ADC型药物，什么叫ADC，我们往往将其描述为精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）。这两者通过特殊的连接物结合到一起，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。有别于我们目前药物单属性，提出了一种多属性的药物构架。因此用起来，单药抵一个靶化联合方案。光听这个，就够“彪悍”。   T-DM1就是由靶向HER2分子的曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。药物现世时我们就预期该药单药能取代目前的HER2单抗+化疗的联合方案。     抗体偶联药物进入体内后，通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位，这样在杀伤癌细胞的同时，可以尽量避免药物伤害正常细胞。在高疗效的同时，再应用过程中因本身含有化疗药物的成分，减少了毒副作用，安全、便捷。   同时鉴于HER2分子是一种泛癌种的分子靶标，不仅在乳癌上有表达率和治疗价值，在胃癌、肺癌、结肠癌以及其他癌种中，都有过表达或突变的检出率，因此，注定，以HER2为靶标的T-DM1也在各大癌种中都有应用前景。 NCCN/CSCO指南双重推荐： T-DM1二线治疗HER2+晚期乳腺癌 本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究，该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配，接受静脉注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服对照药物（卡培他滨每3周第1～14天每天2次1000mg/m²＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后，允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。   结果显示，T-DM1组的中位PFS是9.6个月，拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1组的中位OS是29.9个月，拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析无P值）。第二次中期总生存分析后，在对照组（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1组。     在安全性分析人群中，T-DM1组（490例）与对照组（488例）相比≥3级不良事件发生率较低（48%比60%）；T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（14%）、谷草转氨酶水平升高（5%）和贫血（4%）。T-DM1的安全性与既往报告相似。   即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，延长了患者PFS 3.2个月。基于此研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会(CSCO)指南均推荐T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案，并且NCCN指南将T-DM1列为二线首选治疗方案。   但是CSCO指南目前的二线首选治疗方案仍是吡咯替尼+卡培他滨的组合，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长患者中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月），但由于患者基线数据不同，不能直接对比哪个方案疗效更好；也期待T-DM1与吡咯替尼+卡培他滨正式开展头对头的比较试验，二线位置一较高下！ T-DM1一战成名！ HER2阳性早期高危人群术后辅助 疗效碾压赫赛汀！ KATHERINE研究2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例），入组患者为cT1-4N0-3M0、确诊HER2阳性经新辅助治疗后存在乳腺或腋窝淋巴结残存浸润性肿瘤的患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。   研究于入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。     2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% […]

文章来源：汝爱一生   脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例，其中乳腺癌占10%～15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌（BC）患者在疾病期间发生脑转移（BM），这类患者常常预后差，由于不同的分子分型，预后的差异性也很大。  不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期，但靶向药却不能透过血脑屏障，使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”，这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率在25%~46%，在4种分子亚型中，TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高，侵袭力强，发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种，中位总生存为6个月，其中PS评分高的为9个月，而PS评分差的为3个月。 激素受体（HR）阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好，发生率低。中位总生存期在15~17个月。  乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会（ASCO）2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼（Tukysa）联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示：在291例脑转移（BM）患者中，与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。   HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验，证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药，更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看：脑转移就没救了？一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%！改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼（neratinib）是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂，与拉帕替尼（lapatinib）类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据，对来自NALA，NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明，来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力，为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中，先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3％，其中包括1例完全缓解；NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，该试验显示，来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100％；在II期TBCRC 022试验的队列3a中，来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49％ 。  之所以脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明：TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。  02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高，常规化疗对其疗效有限，因此，在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物，联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实，一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生，有效缓解脑坏死引起的症状，改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。  03  全脑放疗（WBRT）与立体定向放疗（SRS） SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1～5倍，适用于3cm以下肿瘤，特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS完成9～12个月后，约20%～25%出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。  WBRT是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说，WBRT是重要的姑息治疗手段，多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降，尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。  展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速，预后较差。但相信，随着研究的不断发展，脑转移的治疗手段会越来越成熟，会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。   参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总，杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm