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殷咏梅教授:聚焦CSCO乳腺癌治疗年度进展回顾,盘点HER2阳性晚期乳腺癌关键词

作者:半夏|2022年01月11日| 浏览:782
 2022年1月8日,中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌治疗年度进展回顾大会以线上线下形式盛大召开,本次会议由北京大学第一医院刘荫华教授、中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授共同担任大会主席,并邀请了南京医科大学第一附属医院殷咏梅教授等数十位国内乳腺癌领域知名专家,共同回顾2021年乳腺癌治疗领域年度进展。其中殷咏梅教授针对2021年HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展作了精彩发言,特将相关内容梳理如下,以飨读者。

专家简介
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2021年HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展
殷咏梅教授指出,乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤,不同的分子亚型其预后不同。既往HER2阳性乳腺癌的总体5年生存率低于HR阳性乳腺癌,但是伴随着抗HER2治疗的不断进展,HER2阳性早期和局部晚期乳腺癌的5年生存率已接近HR阳性乳腺癌,并且HER2阳性转移性乳腺癌的5年生存率甚至优于HR阳性乳腺癌。
随后殷咏梅教授从指南共识(关键词:CSCO BC、CBCS)和分子分型(关键词:HER2低表达、ADC)这两个维度展开年度回顾。她指出2021年CSCO乳腺癌指南的更新要点,总体而言需要综合考虑患者既往治疗和药物可及性。其中包括吡咯替尼+卡培他滨的治疗推荐从III级调整为II级;针对曲妥珠单抗治疗失败的患者,III级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨,并且酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合化疗方案中,TKI包括吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼。
2021年CBCS指南更新中,更加细化了既往抗HER2人群为曲妥珠单抗治疗敏感和曲妥珠单抗治疗不敏感两类,并且在抗HER2一线、二线、三线治疗中分别给予推荐、考虑、可选这三种路径选择。
在分子分型方面,2021年CSCO乳腺癌指南和CBCS指南均提出了HER2低表达的概念,作为一种约占乳腺癌50%的潜在新分型,HER2低表达具有特定的生物学特性,并表现出对治疗和预后的反应差异,但是既往针对这类人群缺乏有效治疗手段。而ADC药物具有旁观者效应,不管临近肿瘤细胞的抗原表达程度如何,均可以将有效载荷扩散至临近肿瘤细胞内发挥强效杀伤作用,因而能为HER2低表达乳腺癌患者带来显著的临床获益。

例如Ib期DS8201-A-J101研究和II期DAISY研究都初步验证了新一代ADC药物DS-8201针对HER2低表达乳腺癌患者的强效抗肿瘤活性。并且DS-8201进一步的研究探索如DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06研究正在进行中。此外,还包括国产ADC药物RC-48也在开展相关研究。
随后,殷咏梅教授分析指出,目前HER2阳性晚期乳腺癌尚需解答的问题包括:1.对于既往已接受抗HER2治疗的晚期乳腺癌患者的合理治疗选择有哪些?2.HER2+/HR+晚期乳腺癌患者的管理是否与HER2+/HR-乳腺癌不同?3.HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者如何选择全身治疗?4.晚期HER2阳性乳腺癌的三线及三线以上治疗方案有哪些?围绕这4个疑问,殷咏梅教授进一步展开了阐述。

既往曲妥珠单抗经治人群
既往曲妥珠单抗经治人群,其关键词为帕妥珠单抗、吡咯替尼和DS-8201。殷咏梅教授分析指出对于曲妥珠单抗治疗敏感/可以再使用的人群[无疾病间期(DFI)>12个月],曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案仍可以达到较高的中位无进展生存期(mPFS=16.9)和中位总生存期(mOS=53.8个月),是曲妥珠单抗可再使用患者的首选方案。

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图1. 曲妥珠单抗敏感/可再使用患者:H vs HP的相关研究

对于曲妥珠单抗耐药/不可再使用的患者,T-DM1显示出较好疗效,EMILIA研究亚洲亚组分析显示,T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨能显著延长亚洲人群mOS至34.3个月,降低57.2%的患者死亡风险。并且T-DM1的疗效不受PIK3CA突变状态的影响,而TKI治疗PIK3CA突变患者的获益却较差。

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图2. EMILIA研究亚洲亚组数据
另外,随着随访时间的延长,PHENIX和PHOEBE研究共同证明了吡咯替尼+卡培他滨对于既往接受曲妥珠单抗和化疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存获益。在OS和PFS的更新结果中,大多数临床相关亚组分析均显示吡咯替尼+卡培他滨方案更优,但是对于曲妥珠单抗耐药/不可再使用的亚组中,由于样本量及事件数少,从统计角度不足以说明在曲妥耐药患者中是否有OS获益,但前期随访已观察到两条曲线分开,且总人群吡咯替尼组较拉帕替尼组获益显著,因此期待后续进一步的随访数据更新。

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图3. PHOEBE研究亚组分析

DESTINY-Breast03研究是首个ADC药物之间头对头对比的随机临床试验,研究纳入了60%左右的亚洲人群,并且纳入了20%左右的脑转移以及70%左右的内脏转移这些预后较差的人群,患者既往几乎100%接受过曲妥珠单抗治疗,近60%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗。

研究结果证实了DS-8201与T-DM1相比,在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有极高的临床价值,并对PFS改善具有显著的统计学差异(HR=0.28,P=7.8×10-22)。在各关键亚组中看到了与主要终点的一致获益,且在首次中期分析上看到了令人鼓舞的OS获益趋势,12个月的OS率,DS-8201为94.1%,而T-DM1为85.9%。

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图4. DESTINY-Breast03研究PFS/OS及关键亚组分析

值得一提的是,基于DESTINY-Breast03研究的突破性成果,NCCN指南、ESMO指南以及ABC6均推荐DS-8201作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线优选治疗方案。殷咏梅教授强调随着DS-8201成为新的二线标准治疗,未来在中国上市后,是否会存在DS-8201、T-DM1、吡咯替尼三足鼎立的局面,如何排兵布阵,我们拭目以待。

HER2+/HR+晚期乳腺癌
HER2+/HR+晚期乳腺癌,其关键词为去化疗、CDK4/6抑制剂,殷咏梅教授分析指出,三阳性乳腺癌是一种独特的分子亚型,针对HER2+/HR+的复发转移乳腺癌,优先考虑曲帕双靶联合化疗。内分泌治疗作为一线单药治疗,或与抗HER2药物联合治疗因任何原因被认为不适合标准治疗的选定患者,如患有重度心脏病、极端年龄和虚弱的患者。对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者,化疗停止后,可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。
SYSUCC-002研究旨在对比曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗用于HER2+/HR+转移性乳腺癌一线治疗的疗效与安全性,研究亚组分析结果显示,当DFI>24个月时,曲妥珠单抗联合内分泌治疗可能更优,而当DFI≤24个月时,曲妥珠单抗联合化疗可能更优。结合SYSUCC-002研究的非劣效性结果,三阳性乳腺癌的临床决策可能取决于HR状态、肿瘤负荷以及DFI的综合考量,未来是否可以在强化内分泌靶向治疗基础上,联合抗HER2治疗呢?诸如MonarcHER研究和PATINA研究或能给出答案。

总而言之,尽管有一些新的证据,但目前关于内分泌治疗的使用和三阳性疾病管理的指南并没有改变,并且在CDK4/6抑制剂对HER2阳性疾病的益处得到有力肯定之前,还需要更大规模、设计更好的试验。

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图5. 结合SYSUCC-002研究结果的临床治疗决策思考

HER2阳性晚期乳腺癌脑转移
HER2阳性晚期乳腺癌脑转移,其关键词为大分子和TKI,殷咏梅教授指出,在DESTINY-Breast01研究中,纳入了24例基线期既往有中枢神经系统(CNS)转移史的患者(包括既往局部治疗后症状稳定及基线期没有颅内病灶的患者),结果表明17例基线伴CNS病灶的脑转移患者中,15例可评估。其中7例患者达到CNS部分缓解(PR),客观缓解率(ORR)为46.7%,结果提示DS-8201对基线伴有脑转移患者的良好局部控制。

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图6. DESTINY-Breast01研究脑转移亚组获益

并且在DESTINY-Breast03研究中,同样入组了CNS症状稳定的脑转移患者,结果表明对于基线存在脑转移的患者,DS-8201的ORR为67.4%,而T-DM1仅为20.5%,对于基线存在脑部靶病灶或非靶病灶的脑转移患者的最佳客观缓解率(BOR),两组分别为63.9%和33.4%,其中DS-8201组的完全缓解(CR)率达到27.8%,PR率为36.1%。并且DS-8201相比T-DM1还能显著延长基线伴有脑转移患者的mPFS,两组分别为15个月和3个月。

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图7. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组缓解程度

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图8. DESTINY-Breast03研究脑转移亚组PFS获益

殷咏梅教授还强调,对比DS-8201和T-DM1的4项临床研究,总体而言,DS-8201对于CNS疾病控制具有更好的疗效。

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图9. DS-8201和T-DM1治疗乳腺癌脑转移的研究对比

除了ADC药物之外,小分子TKI在乳腺癌脑转移中进行了系列探索。在HER2CLIMB研究中,图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨能显著改善患者的生存获益,并降低疾病进展和死亡风险,该方案成为NCCN指南推荐的针对乳腺癌脑转移的标准治疗。

在NALA研究中,奈拉替尼+卡培他滨对基线伴有CNS转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者也具有显著获益。吡咯替尼+卡培他滨针对未经局部放疗脑转移患者中既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者(占86.4%),其CNS-ORR为74.6%,mPFS为11.3个月。其他还有拉帕替尼等,总体而言,小分子TKI基于其强大的穿透血脑屏障的潜力,已经在多项研究中被证实了针对乳腺癌CNS转移的活性。

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图10. TKI治疗乳腺癌脑转移的部分研究汇总

三线及三线以上患者的治疗选择

三线及三线以上患者的治疗选择,其关键词是ADC。殷咏梅教授主要谈到了SYD985.002/TULIP研究,该研究旨在评估HER2靶向ADC药物SYD985(由曲妥珠单抗和可裂解的连接子及多卡霉素组成,药物抗体比[DAR]范围在2.4-2.8)针对HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的疗效与安全性,结果表明SYD985相比医生选择的治疗方案可显著改善患者的PFS获益,但其他研究终点的获益并不理想。同作为新一代ADC药物,相比DS-8201的总体疗效略显逊色,并且不良事件不容忽视。

此外,殷咏梅教授指出,目前全球共有14款ADC药物获批上市,其中9款为2019年至今上市,ADC药物的发展已经呈现出火热发展态势。但是她也强调,未来应进行以临床价值为导向,以患者为核心的ADC药物临床开发,避免PD-1/PD-L1时代的“内卷”再现。同时期待未来能有更多国产ADC药物取得重要突破。

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图11. 目前已获批ADC药物概览

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