HER3

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 一句话总结：抗体偶联药物（简称为ADC类药物）已经成为继免疫治疗之后，最具希望的新兴癌症治疗手段，同样具备彻底治愈癌症的潜力。 “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 ADC类药物的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 随着DS-8201的惊艳亮相，这款机制全新、具备「治愈」潜力的药物给研究者们带来的启发是巨大的： 既然DS-8201的疗效如此优异，那么在它的基础上，我们再开发它的第二代药物，甚至是第三代药物，又会有怎样的表现？ 而我们今天要给大家介绍的ADC类抗癌药物BL-B01D1，就是这样一款ADC类药物。与针对HER2靶点的DS-8201不同，BL-B01D1选择了HER2的另外两个孪生兄弟——EGFR和HER3。 BL-B01D1是首创的，同时针对EGFR和HER3两个靶点的双特异性抗体ADC药物。一项精准的抗癌武器，同时有了两个瞄准的目标，势必让它对癌细胞的杀伤范围更广阔，也可能带来更加优异的抗癌效果。 我们先从癌细胞的致命弱点——HER突变家族说起。 HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。针对EGFR突变，目前已有从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过两年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1突变。而HER2突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，它在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，具备非常强大的抗癌潜力。其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说绝大多数肺癌患者都可能受益于这款药物。 而我们上文中提到的EGFR靶点和HER3靶点，正是ADC类药物BL-B01D1所瞄准的靶点。广谱抗癌，是BL-B01D1最大的特点，因此理论上来说，它能带给我们更广泛，同时也更优异的疗效。 临床试验初显曙光，BL-B01D1能否带来更多抗癌希望 作为首创的双靶点ADC类药物，BL-B01D1也受到了不少关注。在这个月月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它的数据进行了初步公布： 本次BL-B01D1更新结果的是一项I期临床研究。虽然仅是I期临床试验，但这项临床在中国共有12个中心参与，共纳入了195位实体瘤患者，包括EGFR突变和EGFR野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌等。 临床覆盖的人群广泛，也体现了BL-B01D1更广泛、更高效的抗癌特点。 临床设计将患者分为了不同的用药剂量组别。研究结果显示，各瘤种的总有效率（ORR）为45.3%，中位随访时间为4.1个月，后续仍会持续更新随访结果。 最重要的是：在本次临床研究中，EGFR突变的非小细胞肺癌患者约90%都接受过三代EGFR靶向药物的治疗，且在靶向药物失败后还接受了含铂类化疗。 用通俗的话来说，这部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者已经是「无药可用」的末线患者了。而BL-B01D1的临床结果显示：它可以很好的解决EGFR突变患者的耐药问题，针对这类「无药可用」的患者，它可以实现63.2%的客观缓解率。   此外，对于EGFR野生型患者，BL-B01D1可实现的的客观缓解率达44.9%，其中90%患者都是接受了PD-1加化疗失败后的病人。也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   EGFR靶向药物耐药一直是困扰肺癌患者最大的难题。而BL-B01D1展现的治疗潜力，无疑为这个难题的破解打开了一扇充满希望的大门。   突破历史，破解EGFR耐药难题！相信BL-B01D1这个重磅的ADC类抗癌药一定能造福更多肺癌患者，甚至其他类型的癌症患者。同时我们也希望ADC类药物能继续在癌症治疗中“狂飙”，真正达到攻克癌症的目的。   从目前的临床药物情况来看，我相信这一天并不遥远了。  

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。   参考文章：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？   一句话总结：这款划时代的抗癌药DS-8201是一种全新的抗癌药物疗法，叫做抗体偶联药物（简称为ADC类药物）。 简单来说，它的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 光说理论当然不够，这款「神仙抗癌药」的实战抗癌疗效也很惊艳：它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”，临床试验中也可以让6线治疗后，几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。（具体数据参考上文链接） “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 创造这款划时代药物的公司叫做「第一三共」，是一家来自日本的药企，堪称ADC抗癌药物领域的老大哥。 所谓“一招鲜，吃遍天”，在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药后，他们采用了完全相同的作用机制（临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子，本文就不做详述了）打造了一款全新的药物——U3-1402。 U3-1402和DS-8021这对“同门师兄弟”到底有些什么相似共通的特点，我们给大家一一讲解： HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变，我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 大家可能不熟悉的是，EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1（ErbB1）突变。 而HER2（ErbB2）突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中，约15%~20%的患者存在HER2突变，在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 也就是说，虽然DS-8201疗效拔群，但它更多帮助到的是乳腺癌患者，能惠及的肺癌患者相对较少。这也是很多肺癌患者“望药兴叹”的原因。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」U3-1402所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说几乎所有肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外，HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。因此，U3-1402可能会成为肺癌患者一个最重要的广谱抗癌药！ 高效、低毒，最重要的还是广谱，U3-1402完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力！ 抗癌亲兄弟，上阵父子兵，U3-1402的惊艳疗效 最近两天，这个备受关注的ADC药物U3-1402，在日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上公布了相关临床数据。 其中针对非小细胞肺癌的临床数据引来了不少关注：临床数据展现优异，让大家对这款新药寄予了巨大希望。   本次JSMO会议中，更新结果的是一项开放标签、全球多中心的一期临床试验。虽然仅是一期临床试验，但这项临床在亚洲、欧洲和北美共入组了264名患者，数据相对更接近真实的效果。   临床设计将患者分为了4组： 1 队列1为既往接受过一种及以上的EGFR靶向药物和一种及以上铂类化疗的，局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者； 2 队列2纳入了既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的不具备EGFR激活突变的鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者； 3 队列3纳入EGFR激活突变非小细胞肺癌患者，1:1分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC治疗（3a）和剂量递增HER3 ADC治疗（3b）； 4 队列4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型的非小细胞肺癌患者。   这4个分组，几乎囊括了所有类型的非小细胞肺癌患者，也完美契合了约83%的非小细胞肺癌患者都存在HER3表达的现状。   临床试验设计 本次公布的临床数据是队列3的数据，也是该队列的临床数据首次披露。 该队列共102为EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与，中位随访23个月。 值得一提的是，在这个队列中，平均入组患者为4线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。 而U3-1402彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）78.4%的奇迹。客观缓解率（ORR）为40.2%，其中包括了1例完全缓解（CR）、40例部分缓解（PR）、39例疾病稳定（SD）。 不仅有效率高，有效时间也很长，U3-1402治疗的中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月，最新中位无进展生存期（PFS）为6.4个月，中位总生存（OS）为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言，也算得上史无前例的数据。 在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中，疗效结果是一致的。   PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者，U3-1402同样表现不俗 除了U3-1402本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”，在既往公布的临床数据中，这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点：针对EGFR耐药患者，它同样有着不俗的疗效。 […]

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。“老熟人”HER2-ADC DS-8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd），以及TROP2-ADC 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在不久前闭幕的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了骄人战绩。然而新靶点也不容小觑！我们今天就来看一看在ASCO 2022上崭露头角的HER3-ADC ，patritumab deruxtecan，又带来了哪些惊喜？ 乳癌新靶点HER3诞生 ADC型药物再展神威！ 本次ASCO大会上公布了HER3-DXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性。 研究分为剂量递增（3.2~8.0 mg/kg IV q3w）阶段和基于不同分子亚型的剂量探索阶段，并在特定亚型中进行剂量研究： HER3 高表达：4.8 mg/kg（n = 33）或 6.4 mg/kg（n = 31）; HER3 低表达：6.4 mg/kg（n = 21）; HR+/HER2- MBC/ HER3 高 TNBC：6.4 mg/kg （n = 31） 研究主要终点为安全性和疗效；次要终点包括确定疗效与 HER3 表达之间的关系。 截至 2021 年 8 月 16 日，研究中位持续时间为 31.9 个月，HER3-DXd 中位治疗持续时间为 5.9 个月 (范围，0.7-30.6)。该研究纳入182例患者，其中包括HER3高表达和低表达的HR+/HER2-乳腺癌（n=113）、HER3高表达TNBC（n=53）和HER2+乳腺癌（n=14）。目前，多数患者已经终止治疗。研究中，患者终止治疗的首要原因主要是疾病进展（73.1%），因AE和死亡终止的患者比例分别为8.2%和1.6%。 有效性数据显示，HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为30.1%、22.6%和42.9%，疾病控制率（DCR）为7.2%、5.9%和8.3%，治疗响应程度全部为PR。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。 安全性方面，130 名患者 […]

2020年有很多魔幻的事，比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年（而且还不一定真的能办成），但是名号被保留了下来，即使这一届奥运会最终在2021年成功举行，那么它的名字也是：“2020年奥运会”。“2020年奥运会，于2021年X月X日，正式开幕”，想想都觉得搞笑。 不过，不仅是体育界这么搞，学术界也不例外，比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会，因为疫情，被推迟到了2021年1月底，但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月，还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月，不过这一届世界肺癌大会，干货还是不少，比如好几个抗体偶联药物，都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物，基本概念咚咚已经多次科普过，阅读下文之前，欢迎复习旧文：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！ 截止目前，全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药，有的大幅度提高了抗癌有效率，有的能逆转PD-1抗体耐药，有的指向了全新的靶点——总之，都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友，提供了全新的希望。 这一次，在世界肺癌大会上，不少抗体偶联药物公布了最新的数据，振奋人心。 1 靶向Trop2：IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132，是一款靶向Trop2的抗体偶联新药，这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌，也有一定的小规模疗效数据，咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好，的确是有效的，自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药，这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败（包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等）的晚期非小细胞肺癌患者，接受了DS-1062治疗： ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗； ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗； ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗，基本是常用的治疗都失败了，非常难治的患者了。接受治疗后： 125名患者疗效可评价，1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小，抗癌控制率为79%；起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制，不过间质性肺炎需要当心，有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族，有4兄弟：大哥HER1，就是大名鼎鼎的EGFR（谁说一个人不能有两个名字，周树人有多少个笔名，你知道么）；二哥，HER2，有一大堆靶向药；三弟和四弟，HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药，都已经开发到第四代，靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三，HER3也不能一直都无人问津呀，人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此，这一次公布的HER3的抗体偶联新药，多少让人眼前一亮。它的小名叫做：U3-1402，大名叫做：Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样： 57名患者入组，多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者，接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价： 1名患者肿瘤完全消失，13名患者肿瘤明显缩小（还有3人初步评价也是肿瘤客观有效，但是有待进一步确认），25名患者肿瘤稳定，抗癌控制率为70%。 最令人激动的是，HER3的这款抗体偶联药物，对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙（AZD9291）耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说，从目前小规模数据看，不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药，尝试一下HER3的抗体偶联新药，都有一定的概率起效。 3 DS-8201：近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来，就在不断刷新纪录：对HER2强阳性的乳腺癌有效，对HER2强阳性的胃癌有效，对HER2突变的非小细胞肺癌有效，对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症，尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效，堪称这几年研发出来的，具有王者风范的神药。 此前，小规模数据显示：11个HER2基因变异的肺癌患者，接受DS-8201治疗，8个有效，有效率突破70%。 这样牛逼的数据，自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据：42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗，其中42.5%的患者合并脑转移，属于预后很差的肺癌；绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后，有效率为61.9%，控制率突破90%，中位的无疾病进展生存时间超过1年，初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似，那就是间质性肺炎，但是绝大多数都是轻微的，及时发现、及时处理即可。 参考文献： [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]

  美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的David M. Hyman教授，近期又公布了一项“篮子试验“的结果：来那替尼，用于治疗HER2或者HER3突变的各类实体瘤。这一结果，发表在上周的《Nature》杂志上，引起业内广泛的关注。 所谓“篮子试验”，咚咚肿瘤科已经科普过多次，这类临床研究突破癌种的限制，根据某个分子标志物（比如蛋白表达、基因突变等）来选择病人，使用针对性的抗癌治疗。 截至目前，最成功的“篮子试验”当属默沙东公司发起的PD-1抗体K药用于治疗MSI-H的实体瘤，入组了十几种不同癌症，只要MSI-H就入组，一共不到100例患者，结果有效率高达50%左右，起效的患者，疗效非常持久。也正是这样一份数据，为K药赢得了美国FDA史无前例的跨癌种的批文：批准K药用于其他治疗失败的MSI-H的所有实体瘤患者，不论成人还是儿童。详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 Hyman教授这一次选择的靶点是HER2或HER3基因的突变，但不包括HER2基因的扩增。HER2基因的扩增，在乳腺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤中常见，目前已经有众多证据显示赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等药物，单独使用或者联合化疗，可以起到很好的疗效。但是，除了HER2基因的扩增外，HER2基因还有众多其他突变：点突变、重排、缺失、插入等，HER3基因和HER2基因是“亲兄弟“，也有各种各样的突变类型。HER2基因除基因扩增外的其他突变，在各种癌症中的发生率在1%-5%之间；而HER3突变，在各种癌症中的发生率在1%左右。由于发生率相对并不高，而且亚型众多，体外试验提示有一些突变可能与癌症有关，有些突变与癌症无关，有些突变意义未明——相对小众，而又复杂的情形，让不少药厂望而却步，因此一直以来都没有正经的临床试验来探索这些突变确切的临床意义。 这一次，Hyman教授第一个吃螃蟹，入组了141名HER2或HER3突变的各种各样的癌症患者（125名HER2突变的患者，16名HER3突变的患者），均为晚期其他治疗失败的难治性患者，接受全HER基因抑制剂，来那替尼，单药治疗。125名HER2突变的患者，包括了31种不同类型的突变；16名HER3突变的患者，包括了11种不同类型的突变。141名入组的志愿者，包括21种不同的癌症，除了乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌等高发肿瘤，也包括胆道系统肿瘤、小肠癌、唾液腺癌、外阴癌等少见癌症。 结果显示：来那替尼在HER2突变的乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中，均有明显的疗效，均有患者肿瘤缩小超过30%，甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。其中，来那替尼治疗HER2突变的乳腺癌，有效率为32%。 此外，多种形式的突变，均见到了客观有效的结果，比如HER2基因第310位点突变，第755位点突变，第777位点突变，第778到780位重复突变，第772位到775位重复突变，第869位点突变，第20号外显子插入突变等。下图总结在各种癌症中，不同类型的突变，所对应的有效率：   参考文献： [1]HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers.NATURE.2018