ADC只知HER2、TROP2就OUT啦！全新靶点HER3-ADC了解一下？-咚咚肿瘤科

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。“老熟人”HER2-ADC DS-8201（trastuzumab deruxtecan，T-DXd），以及TROP2-ADC 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在不久前闭幕的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上展示了骄人战绩。然而新靶点也不容小觑！我们今天就来看一看在ASCO 2022上崭露头角的HER3-ADC ，patritumab deruxtecan，又带来了哪些惊喜？

乳癌新靶点HER3诞生

ADC型药物再展神威！

本次ASCO大会上公布了HER3-DXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性。

研究分为剂量递增（3.2~8.0 mg/kg IV q3w）阶段和基于不同分子亚型的剂量探索阶段，并在特定亚型中进行剂量研究：

HER3 高表达：4.8 mg/kg（n = 33）或 6.4 mg/kg（n = 31）;

HER3 低表达：6.4 mg/kg（n = 21）;

HR+/HER2- MBC/ HER3 高 TNBC：6.4 mg/kg （n = 31）

研究主要终点为安全性和疗效；次要终点包括确定疗效与 HER3 表达之间的关系。

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截至 2021 年 8 月 16 日，研究中位持续时间为 31.9 个月，HER3-DXd 中位治疗持续时间为 5.9 个月 (范围，0.7-30.6)。该研究纳入182例患者，其中包括HER3高表达和低表达的HR+/HER2-乳腺癌（n=113）、HER3高表达TNBC（n=53）和HER2+乳腺癌（n=14）。目前，多数患者已经终止治疗。研究中，患者终止治疗的首要原因主要是疾病进展（73.1%），因AE和死亡终止的患者比例分别为8.2%和1.6%。

有效性数据显示，HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为30.1%、22.6%和42.9%，疾病控制率（DCR）为7.2%、5.9%和8.3%，治疗响应程度全部为PR。三个亚组中，mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月；mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。

安全性方面，130 名患者 (71.4%) 患者出现 ≥3 级 AE，最常见是骨髓抑制相关不良反应其中中性粒细胞计数减少（39.6%）、血小板计数减少（30.8%）、贫血（18.7%）和白细胞计数减少（18.1%），另外 12 名患者 (6.6%) 出现治疗相关的间质性肺炎。

研究表明，Patritumab deruxtecan 在多线治疗后、HER3表达的乳腺癌患者中显示出临床意义，在 HR+/HER2- 和 HER2+ MBC 以及 TNBC 各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性，且安全性可控，患者对治疗表现出足够耐受。HER3-dxd对不同类型转移性乳腺癌治疗的研究仍在进行中，研究者也将更关注于与其疗效相关的生物标志物。

关于

Patritumab deruxtecan

ErbB3是HER家族的成员，约30-50%乳腺癌表达HER3。越来越多的研究表明，多数癌症中HER3都有高表达，而且HER3的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，并且和部分癌症的进展和转移相关，使其成为潜在的治疗靶点。但靶向HER3的单克隆抗体的活性有限，且HER3几乎没有胞内酪氨酸激酶活性，而不易被小分子抑制剂阻断，因而针对HER3的靶向治疗多年未有突破，屡屡失败。

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是由第一三共开发的一款HER3-ADC药物，是全球首款靶向HER3的新一代ADC药物。其抗体部分为patritumab （U3-1287），是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。HER3-DXd和DS-8201的载荷相同，都是deruxtecan（一种拓扑异构酶I抑制剂）并通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8。Linker在血液血液循环中具有较高的稳定性，在肿瘤中的溶酶体中被酶被切割并释放能够透过细胞膜的DXd（具有旁观者效应）。2021年12月23日，FDA批准patritumab deruxtecan用于治疗转移性或局部晚期非小细胞肺癌。