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ADC只知HER2、TROP2就OUT啦!全新靶点HER3-ADC了解一下?

|2022年07月08日| 浏览:1647

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤,分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物(ADC)在国内外的研发日渐火热,为乳腺癌精准治疗注入活力。“老熟人”HER2-ADC DS-8201(trastuzumab deruxtecan,T-DXd),以及TROP2-ADC 戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan)在不久前闭幕的2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)上展示了骄人战绩。然而新靶点也不容小觑!我们今天就来看一看在ASCO 2022上崭露头角的HER3-ADC ,patritumab deruxtecan,又带来了哪些惊喜?

乳癌新靶点HER3诞生

ADC型药物再展神威!

本次ASCO大会上公布了HER3-DXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果,旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性

研究分为剂量递增(3.2~8.0 mg/kg IV q3w)阶段和基于不同分子亚型的剂量探索阶段,并在特定亚型中进行剂量研究:

HER3 高表达:4.8 mg/kg(n = 33)或 6.4 mg/kg(n = 31);

HER3 低表达:6.4 mg/kg(n = 21);

HR+/HER2- MBC/ HER3 高 TNBC:6.4 mg/kg (n = 31)

研究主要终点为安全性和疗效;次要终点包括确定疗效与 HER3 表达之间的关系。

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截至 2021 年 8 月 16 日,研究中位持续时间为 31.9 个月,HER3-DXd 中位治疗持续时间为 5.9 个月 (范围,0.7-30.6)。该研究纳入182例患者,其中包括HER3高表达和低表达的HR+/HER2-乳腺癌(n=113)、HER3高表达TNBC(n=53)和HER2+乳腺癌(n=14)。目前,多数患者已经终止治疗。研究中,患者终止治疗的首要原因主要是疾病进展(73.1%),因AE和死亡终止的患者比例分别为8.2%和1.6%。

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有效性数据显示,HR+/HER2-、HER3高表达TNBC和HER2阳性乳腺癌患者的客观缓解率(ORR)分别为30.1%、22.6%和42.9%,疾病控制率(DCR)为7.2%、5.9%和8.3%,治疗响应程度全部为PR。三个亚组中,mDOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月;mPFS为7.4个月、5.5个月和11.0个月;mOS为14.6个月、14.6个月和19.5个月。

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安全性方面,130 名患者 (71.4%) 患者出现 ≥3 级 AE,最常见是骨髓抑制相关不良反应其中中性粒细胞计数减少(39.6%)、血小板计数减少(30.8%)、贫血(18.7%)和白细胞计数减少(18.1%),另外 12 名患者 (6.6%) 出现治疗相关的间质性肺炎。

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研究表明,Patritumab deruxtecan 在多线治疗后、HER3表达的乳腺癌患者中显示出临床意义,在 HR+/HER2- 和 HER2+ MBC 以及 TNBC 各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性,且安全性可控,患者对治疗表现出足够耐受。HER3-dxd对不同类型转移性乳腺癌治疗的研究仍在进行中,研究者也将更关注于与其疗效相关的生物标志物。

关于

Patritumab deruxtecan

ErbB3是HER家族的成员,约30-50%乳腺癌表达HER3。越来越多的研究表明,多数癌症中HER3都有高表达,而且HER3的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关,并且和部分癌症的进展和转移相关,使其成为潜在的治疗靶点。但靶向HER3的单克隆抗体的活性有限,且HER3几乎没有胞内酪氨酸激酶活性,而不易被小分子抑制剂阻断,因而针对HER3的靶向治疗多年未有突破,屡屡失败。

Patritumab deruxtecan(HER3-DXd,U3-1402)是由第一三共开发的一款HER3-ADC药物,是全球首款靶向HER3的新一代ADC药物。其抗体部分为patritumab (U3-1287),是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体,其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。HER3-DXd和DS-8201的载荷相同,都是deruxtecan(一种拓扑异构酶I抑制剂)并通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上,连接方式为半胱氨酸定点偶联,DAR值为8。Linker在血液血液循环中具有较高的稳定性,在肿瘤中的溶酶体中被酶被切割并释放能够透过细胞膜的DXd(具有旁观者效应)。2021年12月23日,FDA批准patritumab deruxtecan用于治疗转移性或局部晚期非小细胞肺癌

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除了第一三共,国内药企也在积极布局。近期恒瑞医药公开了HER3-ADC新药的专利,恒瑞医药HER3-ADC新药与第一三共类似,采用依喜替康类似药作为毒素。可以预见HER- ADC的新一轮“争锋”,或将为更多乳腺癌患者带来新生曙光~


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