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重磅ADC获批新适应症!「最常见」乳腺癌患者有福了!大热赛道谁将称王?| FDA速递

重磅ADC获批新适应症!「最常见」乳腺癌患者有福了!大热赛道谁将称王?| FDA速递

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤,分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物(ADC)在国内外的研发日渐火热,为乳腺癌精准治疗注入活力。其中,人滋养细胞表面糖蛋白抗原2(Trop-2)由于在乳腺癌细胞的广泛高表达,为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。全球首个Trop2 ADC戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan,Trodelvy,SG)作为实体肿瘤治疗“新星”也备受关注。 2月3日,吉利德宣布,FDA已批准SG用于治疗HR+/HER2-的不可切除或转移性乳腺癌,这些患者曾接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗。继三阴性乳腺癌和尿路上皮癌,SG获批适应症再+1~ 然而,这个结果可以说是“理所当然”到让小编“毫无波澜”。皆因此次获批的基石——III期TROPiCS-02研究,在上一年的连放大招,实在是让人印(更)象(到)深(头)刻(秃)…… 今天我们就来一起看看本次获批研究数据有多强悍,以及还有哪些TROP2 ADC值得我们关注吧~ 1 闪耀ASCO: 进展死亡风险降34%! HR+/HER2-是最常见的转移性乳腺癌(MBC)亚型。序贯内分泌治疗(ET)联合靶向药物是转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗,国际指南推荐HR+/HER2-乳腺癌一线使用ET联合CDK4/6抑制剂,但对于ET + CDK4/6抑制剂治疗进展后的最佳方案尚未明确,晚期HR+/HER2-后线治疗仍存在巨大缺口。 TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究,543例患者按1:1的比例随机分组,接受SG(第1、8天静脉注射,10mg/kg,周期为21天)或医生选择治疗(TPC,艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨),直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2- MBC患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。 主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和缓解持续时间(DOR),以及安全性、耐受性等。 在2022年ASCO会议上公布的PFS结果显示,SG较TPC显著延长PFS,两组中位PFS为5.5 vs 4.0个月(HR=0.66,P=0.0003)。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高,SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍(21% vs 7%)。 2 乘胜ESMO: 生存延长3.2个月! 而在2022年ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示,相比于TPC(11.2个月),SG组的中位OS为14.4个月(HR=0.79,P=0.02)。这意味着SG将生存期提高了3.2个月,而死亡风险相对降低了21%! SG在大多数亚组的OS改善基本一致,包括接受过3个或以上晚期化疗方案,以及接受晚期内分泌治疗至少6个月的患者。 与TPC相比,SG组的ORR、CBR以及DOR均更高:两组的ORR 分别为21% 和14%(OR=1.63;P=0.035),CBR分别为34%和22%(OR=1.8;P=0.003),中位DOR分别为8.1个月和5.6个月。 与TPC相比,SG对生活质量也有显著改善。两组的总体健康状况/生活质量至恶化的中位时间分别为4.3个月和3个月(HR=0.75;P=0.006),疲劳至恶化的中位时间分别为2.2个月和1.4个月(HR=0.73;P=0.002)。 在安全性方面,与过去数据一致。此外,导致停药的治疗紧急不良事件普遍较低, SG组和TPC组的发生率分别为6%和4%。 目前在HR+/HER2-MBC治疗领域,内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已逐渐成为一、二线治疗的重要选择,但是CDK4/6抑制剂治疗后仍会面临疾病进展。 总体而言,CDK4/6抑制剂治疗进展后的策略目前有几类选择:包括针对靶点的治疗;ADC药物;化疗;CDK4/6抑制剂再挑战。然而,最佳治疗策略的顺序尚不明确。TROPiCS-02研究数据强力地支持SG作为经治HR +/HER2- MBC患者的新疗法。 3 TROP2靶向ADC: 前浪抢滩,后浪已至… SG通过ASCENT研究开创了ADC药物治疗三阴性乳腺癌的先河,TROPiCS-02拓宽了其在乳腺癌的应用前景,但作为TROP2靶向ADC的First-in-Class,其宿命就是要面对后浪的冲击。 “神药后裔”:第一三共Dato-DXd Dato-DXd(datopotamab deruxtecan,DS-1062)是一款TROP2靶向在研ADC,是第一三共(Daiichi Sankyo)肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一,也是阿斯利康(AstraZeneca)ADC科学平台中最先进的项目。 在2022年SABCS大会上,其已显露优秀的单兵和协同作战能力: 在Dato-DXd治疗标准治疗无效或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者的TROPION-PanTumor01首次人体I期试验中,Dato-DXd在TNBC患者队列中达成32%的ORR,包含1位患者CR,13位PR和18位SD。总体患者的中位DoR为16.8个月。此外,在包含其他肿瘤类型总体患者队列中,中位PFS和OS分别为4.4个月和13.5个月。 而在探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durvalumab,I药)一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA试验中,带来了高达73.6%的ORR。在其中53位可评估患者中,有4位完全缓解(CR),35位部分缓解(PR);且无论患者PD-L1表达如何,82%的患者获得缓解。 国产首款:科伦博泰 SKB264 科伦博泰在2022年SABCS上公布了其拥有自主知识产权的TROP2-ADC SKB264(MK-2870),用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。此前,CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认定。 最新结果显示,入组的59例经治局部晚期或转移性TNBC患者接受SKB264单药治疗,每两周给药一次。经过中位随访12.8个月,在55例可进行疗效评估的患者(4mg/kg组21例,5mg/kg组34例)中,确认的ORR为40%,DCR为80%,其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%,TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月,中位PFS为5.7个月,中位OS为14.6个月,12个月OS率为66.4%。研究数据表明,在经过多线治疗的转移性TNBC患者中,SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。 小 爱 说 […]

玉米
潜在best-in-class!SERD新药OP-1250获FDA快速通道资格!值得期待一波吗?

潜在best-in-class!SERD新药OP-1250获FDA快速通道资格!值得期待一波吗?

乳腺癌是一种异质性的恶性肿瘤,根据雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的病理状态,可以将乳腺癌分为四种亚型,即Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌。其中,HR+/HER2-是乳腺癌的常见类型,约占70%左右。在目前常用的诊疗手段中,内分泌治疗是HR+患者乳腺癌综合治疗的基石。 目前唯一上市的选择性雌激素受体降解剂(SERD)氟维司群,常用于既往内分泌治疗后进展的患者,但由于其理化性质较差、需要肌肉注射给药导致了患者的治疗依从性不佳。除了 “老大哥”艾拉司群进展平稳,两大巨头接连爆阴,为口服SERD“军团”的临床应用蒙上阴霾。 近日,FDA已授予新药OP-1250快速通道指定,用于治疗既往接受一种或多种内分泌疗法(至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂)后疾病进展的HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)患者。OP-1250有潜力成为雌激素受体阳性乳腺癌的best-in-class内分泌治疗选择。今天我们来一起看看这款最新好药! 靶病灶体积缩小率高达100%! 2021年11月30日,OP-1250治疗晚期ER/HER2-乳腺癌的首个I/II期临床试验数据公布。OP-1250表现出极好的药代动力学特性,支持每日给药1次,且具有良好的耐受性和明确的疗效信号。 在经过大量预处理的患者群体中观察到3例部分缓解(2例已确认,1例未确认)和高达100%的靶病灶体积缩小。在每日1次60-120mg推荐的II期剂量(RP2D)范围内,总缓解率 (ORR)为17%,临床受益率(CBR)为46%。 数据截止日期,32%的患者仍在接受治疗,疗效数据仍在不断完善。 为继续评估OP-1250在HR+/HER2-的MBC中的潜力,该药物的两项临床试验正在进行。 1.OP-1250单药正在1/2期临床试验(NCT04505826)中进行研究,旨在研究OP-1250的最大耐受剂量。 该研究计划入组94名患者,她们需ECOG 体能状态为 0 或 1,在首次给药前>2周曾接受口服内分泌治疗,或≤前4周接受过氟维司群、化疗、靶向治疗或研究性治疗。所有患者均需有充分的肝肾功能,凝血检查正常,并愿意在研究期间使用避孕措施。 该研究将排除患有胃肠道疾病、严重肾脏疾病、心血管疾病、心电图异常、需要抗菌治疗的持续性全身性细菌、真菌或病毒感染,以及怀孕或哺乳的患者。 2.在1b期试验(NCT35266105)中与哌柏西利(Ibrance)联合治疗复发性、局部晚期或转移性ER+/HER2-的乳腺癌患者,旨以确定剂量限制性毒性的发生率、不良事件和严重不良事件的特征和发生率,以及OP-1250和哌柏西利的血浆水平。 该研究正在积极招募已确认和可评估mBC、ECOG表现得分为0或1以及足够安全性实验室测试的患者30名。研究要求患者在首次给药前≤2周接受过口服内分泌或靶向治疗,或≤4周前接受过化疗、靶向治疗或研究性治疗,并且放疗须在首次给药前2周完成。患者还必须愿意在研究期间使用有效的避孕措施。 患有胃肠道疾病、严重肝病、心血管疾病和心电图异常的个人不符合入选条件。该研究还排除了有肺栓塞史或血栓形成高危史、已知HIV感染、活动性感染或怀孕的患者。 关 OP-1250 于 OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂(CERAN)和SERD活性的口服小分子,能够有效且完全地抑制ER(AF1和AF2转录激活域)的活性,阻断ER驱动的转录活性,抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长,并诱导ER降解。针对HR+/HER2-转移性乳腺癌的异种移植模型中的野生型和突变型,OP-1250有效,这对于解决晚期ER+/HER2-乳腺癌患者的治疗具有重要意义。 参考文献 1. Olema Oncology receives FDA fast track designation for OP-1250 for the treatment of ER+ / HER2- metastatic breast cancer. News release. Olema Pharmaceuticals, Inc. July 21, 2022. Accessed […]

半夏
三阴乳腺癌不是绝路!最新指南指明方向!还有HR阳性乳腺癌最新疗法!

三阴乳腺癌不是绝路!最新指南指明方向!还有HR阳性乳腺癌最新疗法!

CSCO(中国临床肿瘤学会)每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南,最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了,其中三阴性乳腺癌除了更新免疫治疗方案,还新引入了抗体耦联(ADC)药物和靶向药物(PARP抑制剂),更新后的CSCO指南已经跟国际最新研究接轨。此外激素受体阳性(HR+)乳腺癌部分也进行了调整,引入了更多靶向药物。 三阴性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指根治性手术前的全身治疗,目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤,并根据疗效来指导辅助治疗,降低手术后的复发风险。三阴性乳腺癌侵袭性高,一般需要进行新辅助治疗。 三阴性乳腺癌新辅助治疗今年两个更新,详见下图: 图一 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新(红色字部分) 来源 2022 CSCO指南会 注:T为紫杉醇类药物,包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇;A为蒽环类药物,包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星;C为环磷酰胺 ;P为铂类药物,包括顺铂、卡铂 三阴性乳腺癌新辅助治疗部分最重要的更新是增加了化疗联合免疫治疗,主要是基于KEYNOTE-522研究,该研究结果显示,帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗,序贯帕博利珠单抗辅助治疗的方案,相比单纯化疗可以显著提高病理完全缓解(pCR)率,显著延长中位无事件生存期(无复发或死亡或停止治疗)。 CSCO指南在新辅助治疗部分增加免疫治疗后就与美国NCCN指南接轨了。不过帕博利珠单抗在国内虽然已经上市,但并无三阴性乳腺癌适应症获批,医保对帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌也不报销,国内的相关研究还在进行,因此CSCO指南将帕博利珠单抗+化疗的方案放在III级推荐。   而NCCN 2022 V2版指南明确高风险(II期-III期)三阴性乳腺癌新辅助治疗优先推荐帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇,序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+表柔比星或吡柔比星,之后辅助治疗为帕博利珠单抗。 图二 KEYNOTE-522研究主要研究结果 来源 2022 CSCO指南会 此外CSCO指南在II级推荐部分新增了一个蒽环类序贯铂类的化疗方案AC-TP,加上I级推荐原有的TP方案,CSCO指南总共推荐2个含铂的纯化疗新辅助治疗方案。 CSCO指南加入不少含铂的纯化疗方案是因为有一些研究提示三阴性乳腺癌新辅助治疗加入铂类药物可提高pCR率。在国内三阴性乳腺癌免疫治疗可及性不足的情况下,笔者认为CSCO指南这样推荐有一定的现实意义。  而NCCN指南并未优先推荐含铂的纯化疗方案,只在其他推荐中有多西他赛+卡铂(仅限新辅助治疗)、紫杉醇+卡铂两个方案(相当于CSCO指南的TP方案)用于经筛选的三阴性乳腺癌。 NCCN指南在注释中说明:在三阴性乳腺癌新辅助化疗中加入铂类药物仍有争议,有些研究显示含铂方案可提高pCR率,但长期获益仍然未知。不推荐铂类药物作为新辅助化疗的一部分,常规用于包括BRCA突变在内的大多数三阴性乳腺癌,但经过筛选的患者,例如需要更好的局部控制的患者可以考虑含铂化疗作为新辅助治疗。不推荐辅助治疗阶段应用铂类药物。 如果铂类药物加入含蒽环类的化疗方案中,不同药物的最佳用药次序以及搭配的紫杉醇类药物的最佳选择仍未确定。 图三 国内的NeoCART研究显示多西他赛+卡铂相比吡柔比星+多西他赛+环磷酰胺可显著提高新辅助治疗的pCR率 来源 2022 CSCO指南会 新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗,辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。CSCO乳腺癌指南三阴性乳腺癌部分新增了新辅助治疗后的辅助治疗部分,详见下图: 图四 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南新增上述部分后与NCCN指南基本一致,只不过奥拉帕利、帕博利珠单抗这些药物虽然已经在中国上市,但都没有三阴性乳腺癌适应症,国家医保也不报销,所以CSCO指南未将这些药物列入I级推荐。 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分三阴性乳腺癌患者并未接受新辅助治疗,而是直接手术切除肿瘤,对于这部分患者手术后的辅助治疗,2022年版CSCO指南也做了更新,详见下图: 图五 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗更新,来源 2022 CSCO指南会 注:ddAC-ddT指缩短用药间隔的剂量密集AC-T方案;F为为5-FU 2022年版指南在淋巴结阳性和肿瘤>2cm患者的II级和III级推荐中新增了含铂化疗方案。该更新主要是基于我国的PATTERN研究,该研究显示TP方案相比FEC-T方案显著提高了5年无疾病生存(DFS)率: 86.5% vs 80.3%,风险比 [HR] = 0.65;95% CI,0.44- 0.96;P  =0 […]

半夏
揭示中国真实世界HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗模式,解答内分泌治疗or化疗谁是最佳选择

揭示中国真实世界HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗模式,解答内分泌治疗or化疗谁是最佳选择

第二次世界大战时期,氮芥气被当作化学武器应用于战争,后来人们偶然发现它可以杀灭体内的肿瘤细胞,这就是化学治疗的雏形[1]。随着不断涌现的各种化疗药物,化疗发展至今已有近百年的历史,尤其是在乳腺癌领域,化疗一直作为不可或缺的治疗手段之一。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,也是中国女性癌症相关死亡的主要原因,我国近2/3的乳腺癌患者被诊断时即为晚期。晚期乳腺癌(ABC)是一种可治疗但几乎无法治愈的疾病,而转移几乎是导致所有患者死亡的原因,常见的转移部位为骨、肺和肝。大约5%-10%的乳腺癌患者在初诊时即有远处转移,而早期患者中约有30%可发展为转移性疾病。并且晚期乳腺癌患者多为HR阳性(HR+)[2]。 HR+晚期乳腺癌一线治疗模式的真实世界最新证据有限,仍待进一步探索 新世纪以来,尽管随着乳腺癌分子分型的确立以及治疗药物的不断发展,内分泌治疗观念已经深入人心,但以蒽环和紫杉类为基础的化疗方案仍然是HR+ ABC最常用的治疗方案,其疗效也一直被认为不可替代。 HR+乳腺癌作为最常见的表型,约占全部乳腺癌的70%-80%。对于HR+/HER2阳性(HER2+)ABC患者,首选一线治疗是抗HER2靶向药物联合化疗(CT)。而对于HR+/HER2阴性(HER2-)ABC患者,临床指南推荐一线内分泌治疗(ET)联合或不联合靶向药物,但不包括内脏危象和/或已知或疑似ET耐药的患者。 其推荐主要是基于多项研究表明ET获益显著,且毒性更小、生活质量更高。一线ET方案根据既往治疗和肿瘤进展情况可以选择芳香化酶抑制剂(AI)、氟维司群或他莫昔芬。 鉴于CT能为患者带来较快和较大程度的疾病缓解,如果没有更多的ET选择或疾病快速进展或内脏危象,HR+/HER2- ABC患者也可选择CT。尽管如此,对于HR+/HER2- ABC患者,哪些属于一线ET或者一线CT的获益优势人群,目前尚缺乏随机临床研究,仍需进一步探索。 此外真实世界中,尤其是中国患者人群,有关HR+ ABC患者一线治疗模式和预后的最新数据较为有限[2]。近期由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队发表的一项中国真实世界研究分析了当下HR+ ABC的治疗现状和可能的原因,同时也为如何选择HR+/HER2- ABC最佳一线治疗方案提示了重要方向。 真实世界研究表明CT仍是中国HR+晚期乳腺癌患者的主流一线选择,而化疗后的ET维持治疗能给患者带来更大获益 基于上述背景,开展了一项多中心、非干预性、回顾性研究[2],于2015年1月至2019年6月进行,共涉及6家三级甲等医院。主要目的是评估HR+ ABC患者的一线治疗模式和临床结局。次要目的是探索人口统计学和临床因素与临床结局之间的相关性。根据HER2状态,将患者分为HER2+、HER2-或HER2未知组。本研究中的ABC包括局部晚期乳腺癌(IIIB/C期)和转移性乳腺癌(IV期)。 一线治疗定义为在首次进展或治疗改变前接受ABC初始治疗。CT联合维持治疗是指停用CT药物后继续使用CT药物和/或内分泌药物和/或抗HER2药物。研究主要终点为无进展生存期(PFS),根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)第1.1版评价肿瘤进展。 结果表明,在6个治疗中心共入组1072例HR+ ABC患者,包括327例(30.5%)HER2+患者、696例(64.9%)HER2-患者和49例(4.6%)HER2未知患者。总体而言,62.41%的患者接受一线CT,21.08%的患者接受一线靶向治疗(TT,定义为使用抗HER2药物联合CT或者ET药物),15.49%的患者接受一线ET。其中,对于HR+/HER2+ ABC患者的一线治疗,65.14%接受TT,28.44%接受CT,5.81%接受ET。与接受一线TT的患者相比,接受一线仅CT的患者中位PFS显著更差(20.86个月 vs. 8.05个月,校正风险比[HR]=2.59,95% CI,1.64-4.10,p<0.001)(图1)。 图1. HR+/HER2+ ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果 而对于HR+/HER2- ABC患者的一线治疗,77.01%接受CT,20.69%接受ET,1.15%接受TT。与接受一线ET的患者相比,接受CT联合维持治疗(18.69 vs. 10.48个月,HR=0.52,95% CI,0.41-0.65,p<0.001)的患者的中位PFS时间显著延长(图2)。然而,在多因素分析后,并没有观察到单独ET组和单独CT组的PFS差异(校正HR=0.98,95% CI,0.73-1.30,p=0.874)。 图2. HR+/HER2-  ABC患者接受不同一线治疗策略的PFS获益结果 此外,在接受一线CT联合维持治疗的HR+/HER2- ABC患者(56.53%)中,采用ET维持治疗患者(58.42%)与采用CT维持治疗患者(38.61%)的中位PFS虽然无统计学差异(校正HR = 0.92,95%CI,0.64-1.33,p = 0.66),但ET维持组在数值上有所改善(19.19 vs 16.43个月)(图3)。 图3. HR+/HER2- ABC患者接受不同维持治疗策略的PFS获益结果 研究讨论与思考 内脏转移和内分泌治疗耐药是中国HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗选择CT的重要原因之一 上述真实世界研究探讨了中国HR+ ABC患者一线治疗与其临床结局之间的相关性,结果表明尽管HR+/HER2+ ABC患者接受TT治疗的获益高于CT,但是中国患者接受一线TT的比例相对较低,这可能与既往靶向药物价格较贵有关。研究中HR+/HER2- ABC患者的治疗模式与指南建议不同,大多数患者(77.01%)接受了一线CT联合或不联合维持治疗而并非ET作为一线治疗,并且排名靠前的治疗模式是CT联合ET维持。这与近期报告的另一项中国真实世界研究结果一致,仅35.3%的HR+/HER2-转移性BC患者接受ET一线治疗,并且17.2%在(新)辅助ET期间既无内脏转移也无疾病进展的患者,一线治疗接受CT而并非ET,而在欧美仅25%-56%的患者会在转移性疾病阶段接受一线CT。 总体而言,这项研究表明对于中国HR+ […]

半夏
JCO:对内分泌治疗反应联合21基因表达检测可指导HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗

JCO:对内分泌治疗反应联合21基因表达检测可指导HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗

▎临床问题: 对于激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2 阴性(HER2-)的早期乳腺癌患者,在内分泌治疗(ET)的基础上是否还需化疗(CT),在临床实践中仍存在疑问。大型前瞻性试验表明,基因表达分析有助于3个或以上淋巴结受累患者的治疗决策。 最近发表于Journal of Clinical Oncology上的一项研究表明:内分泌治疗反应和21基因表达检测可指导HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗。WSG-ADAPT-HR+/HER2-也是首个将21基因表达检测的复发评分(RS)和对术前3周ET的反应相结合来指导全身治疗的III期临床试验。 研究发表截图 ▎研究方案: 该Ⅲ期对照研究对患者的基线和内分泌后Ki67(Ki67post)进行集中评估。在内分泌治疗组中,所有患者均接受ET治疗:病理区域淋巴结状态(pN)0-1(即0-3个累及淋巴结)的患者,若其RS≤11则进入对照组,若RS在12-25有ET反应者(Ki67post≤10%)则进入试验组。所有其他患者(包括N0-1,RS12-25,ET治疗无反应)分入CT组接受剂量密集化疗,随后接受ET。主要研究终点是试验组(vs对照组)的5年侵袭性无病生存期(5y-iDFS)的非劣效性;次要终点包括远端DFS、总生存(OS)率和转化研究。 ▎主要发现: 内分泌治疗反应和21基因表达检测指导HR+/HER2-早期乳腺癌治疗是可行的。意向治疗人群包括2290名患者(试验组n=1422 vs对照组n=868):绝经前26.3% vs 34.6%和pN1 27.4% vs 24.0%。5y-iDFS差异的单侧95%置信下限为-3.3%,确立了预设的非劣效性(P=0.05)。 试验组的5y-iDFS率为92.6%(95%CI:90.8%-94.0%),而对照组为93.9%(95%CI:91.8%-95.4%);试验组和对照组的5年远端DFS率为95.6% vs 96.3%,5年OS率为97.3% vs 98.0%。 年龄和淋巴结亚组的差异相似。在N0-1 RS12-25中,ET缓解(单独ET)的结果与年龄>50岁的ET无缓解相当,且年龄≤50岁的结果更好;芳香化酶抑制剂(主要是绝经后)比他莫昔芬(主要是绝经前)更有可能产生ET缓解:78.1% vs 41.1%(P<0.001)。ET缓解在RS0-11中占比为78.8%,在RS12-25中为62.2%,在RS>25中为32.7%(n=4203,P<0.001)。 ▎不足与展望: WSG-ADAPT-HR+/HER2–研究表明,通过RS和对ET反应指导全身治疗在临床中是可行的,且对于≤3个淋巴结受累的绝经前和绝经后患者可避免化疗。这种联合治疗方案可在一定程度避免CT过度治疗,尤其是在绝经前患者中。   参考文献: [1].Nitz UA, Gluz O, Kümmel S, Christgen M, Braun M, Aktas B, Lüdtke-Heckenkamp K, Forstbauer H, Grischke EM, Schumacher C, Darsow M, Krauss K, […]

半夏
胡夕春教授、张剑教授:达尔西利+吡咯替尼+来曲唑有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗提供重要治疗选择

胡夕春教授、张剑教授:达尔西利+吡咯替尼+来曲唑有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗提供重要治疗选择

LORDSHIPS研究正式发表,为HR+/HER2+MBC患者实现全口服免化疗方案添加新的循证。 目前激素受体阳性(HR+)、人类表皮生长因子受体2阳性(HER2+)转移性乳腺癌(MBC)的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主,但是这种方案的获益较为有限,并且随着内分泌联合抗HER2靶向治疗研究的开展,以及细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂在HR+ MBC中的广泛应用,抗HER2靶向治疗、内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对HR+/HER2+ MBC的热点研究方向。 2022年3月7日,由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授作为PI牵头开展的一项达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药联合方案治疗HR+/HER2+ MBC的Ib期临床研究(LORDSHIPS),正式发表于Frontiers in Oncology【IF 6.244】[1],为此,医学界特邀张剑教授就该研究相关问题发表真知灼见,并特邀胡夕春教授进行精彩点评。 CDK4/6抑制剂+抗HER2治疗+内分泌治疗在HR+/HER2+ MBC中展现前景,LORDSHIPS研究应运而生 谈到LORDSHIPS研究的设计背景,张剑教授表示,过去对于HR+/HER2+乳腺癌,并没有将其作为一个单独的群体进行研究,但事实上HR+/HER2+乳腺癌和HR-/HER2+乳腺癌在本质上并不同,这从二者接受抗HER2新辅助治疗的疗效差异上就可见一斑。 对于HR+/HER2+ MBC,SYSUCC-002研究[2]对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或联合化疗一线治疗的疗效和安全性,研究表明曲妥珠单抗联合内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗,这项研究为后续开展抗HER2治疗联合内分泌治疗用于HR+/HER2+乳腺癌患者的相关研究奠定了基础。对此,张剑教授强调,在此联合方案基础上进一步联合CDK4/6抑制剂,能够增加内分泌治疗和抗HER2治疗的敏感性,起到“一石二鸟”的增效作用,基于此,开展了I期临床研究(LORDSHIPS研究),采用了CDK4/6抑制剂(达尔西利)+抗HER2治疗(吡咯替尼)+内分泌治疗(来曲唑)三药联合方案针对HR+/HER2+ MBC一线和二线展开剂量探索,也为后续的II、III期研究的推荐剂量做好准备。 LORDSHIPS研究成果令人鼓舞,有望为HR+/HER2+ MBC前线治疗获益提供新的疗法 LORDSHIPS研究主要在一线和二线人群中评估达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的有效性和安全性,考虑到三药联用,可能会存在一部分毒性的叠加,因此研究中需要了解什么样的剂量最适合患者。基于此,在剂量探索阶段,来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼初始剂量为400mg/d,达尔西利为125mg/d。如果患者可耐受,则达尔西利的剂量增加至150mg/d;如果患者不耐受,则将达尔西利的剂量降低至100mg/d,或者将吡咯替尼的剂量降低至320mg/d。 研究结果表明,从2019年2月到2020年6月,共纳入15例HR+/HER2+ MBC患者,在2022年1月1日数据截止之时,中位随访时间为11.4个月。15例患者入组了其中3个给药剂量组,其中2.5/400/125mg/d剂量组为5例,2.5/400/100mg/d剂量组为6例,2.5/320/125mg/d剂量组为4例。在疗效方面,总体客观缓解率(ORR)达到了66.7%,中位无进展生存期(PFS)长达11.3个月,其中抗HER2一线治疗亚组的ORR更是高达85.7%,中位PFS尚未达到;抗HER2二线治疗亚组的ORR为50.0%,中位PFS为10.9个月。可以看出达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联疗法在一线治疗的ORR获益与CLEOPATRA研究的ORR(80.2%)和PUFFIN研究的ORR(81.7%)具有较大可比性[3,4]。由此表明该方案在一线治疗可能获益更多,值得进一步研究。 在安全性方面,张剑教授强调:“这种方案肯定不像化疗,会出现明显的脱发或者其他相关的毒副作用,但是也会出现特有的毒副反应”。研究中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少(46.7%)、白细胞减少(40.0%)、口腔黏膜炎(26.7%)和腹泻(20.0%),与预期的毒性谱相一致。并且需要注意的是,由于研究方案中达尔西利并没有用到150mg的剂量,因此,中性粒细胞减少、口腔黏膜炎的发生率相比既往文献报道较低。此外,即便是有些患者发生了严重的口腔黏膜炎,通过剂量降低也得到了较好的控制。 最后,综合考虑疗效和安全性,该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼320mg/d、达尔西利125mg/d、来曲唑2.5mg/d。 达尔西利、吡咯替尼同作为国产原研药,可及性高,且具有协同作用机制,联合内分泌治疗构建LORDSHIPS研究合理用药环境 在最初的研究设计上,抗HER2治疗药物和CDK4/6抑制剂都面临了多种选择。而LORDSHIPS研究“锁定”了吡咯替尼和达尔西利。对此,张剑教授表示:“临床研究中的药物选择,一方面需要考虑药物机制的合理性,其次药物可及性要高,此外,我们更愿意使用国产原研药物,这样有利于增加研究的创新性。” 吡咯替尼是一种不可逆的泛HER受体TKI,已在中国被批准用于治疗HER2阳性MBC。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)公布的III期PHOEBE研究[5]数据显示,与拉帕替尼+卡培他滨相比,吡咯替尼+卡培他滨可显著改善曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS(12.5个月vs 5.6个月,HR=0.48,95CI% 0.37-0.63),吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为未达到和26.9个月(HR=0.69,95CI% 0.48-0.98)。而且吡咯替尼的安全性如何调控,也得到了大家的广泛认知。基于吡咯替尼针对HER2+ MBC的优异表现,目前吡咯替尼已被国内各大核心指南均推荐为晚期二线的首选治疗方案。 吡咯替尼联合来曲唑能同时阻断HR、HER2信号通路,作为HR+/HER2+的基础用药,不管是从联合机制、药物可及性以及国产原研药的应用方面,都是较为合理的选择。当然CDK4/6抑制剂已经革新了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局,并且有研究表明,细胞周期蛋白D1和CDK4/6的激活在HR+/HER2+乳腺癌的发生方面起着重要作用[6]。因此,在抗HER2治疗联合内分泌治疗的基础上联合CDK4/6抑制剂有望实现HR+/HER2+ MBC患者更大的获益。 张剑教授也进一步指出:“设计之初,我们对CDK4/6抑制剂整体的疗效和安全性还是有清晰的认识的,我们认为在吡咯替尼和来曲唑的基础上叠加一个CDK4/6抑制剂的毒副反应会是相对可控的。且既往已有临床前研究表明,达尔西利可以克服HR+/HER2+乳腺癌细胞对内分泌治疗和HER2靶向抗体的耐药性。此外,达尔西利在吡咯替尼难治的HER2阳性胃癌模型中能使吡咯替尼的治疗再次敏感,该模型已在5例HER2阳性胃癌患者中得到初步验证。即两药联用可能具有协同机制。因此我们选择了达尔西利进行探索。当然,后来的DAWNA-1研究[7] 的结果也验证了我们设计之初的想法,证实了达尔西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS(15.7个月vs 7.2个月,HR=0.42),并且与同类CDK4/6抑制剂相比,达尔西利具有安全性优势(不良反应单一,以血液学不良反应为主,主要为中性粒细胞减少,但没有粒缺性发热出现;肝脏毒性低;没有3/4级腹泻发生),可能更适合长期服药的乳腺癌患者。” 最后张剑教授总结表示:“综合考虑上述因素,我们认为达尔西利+吡咯替尼+来曲唑这种三药联合模式,建立LORDSHIPS研究的基本用药环境是合理的,我们也非常期待这样一种全口服、免化疗的全新用药组合能够在后续II、III临床研究中能够得到进一步验证。” LORDSHIPS研究进一步丰富了HR+/HER2+乳腺癌豁免化疗的循证证据,后续研究进展值得期待 HR+/HER2+乳腺癌本身作为一种非常特殊的亚型,其生物学特性与HR-/HER2+乳腺癌具有显著差别,二者治疗不可同日而语。基于此,越来越多的研究展开了探索,比如MonarcHER 研究[8]探索了HR+/HER2+晚期乳腺癌的后线疗法,而Ib期的LORDSHIPS研究以及目前已经启动的II期PLEASURABLE临床研究则是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗中探索CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的临床研究,研究中采用的全口服免化疗方案极具优势。 张剑教授补充道:“并且从LORDSHIPS研究的初期结果来看,应当是目前在HR+/HER2+ MBC中开展的临床研究中最优的结果,我们也非常期待更大规模的II期PLEASURABLE研究,能进一步验证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效和安全性。同时我们也希望未来能积极开展豁免化疗优势人群的生物标记物相关探索,为CDK4/6抑制剂联合内分泌和抗HER2治疗的合理应用增加更多循证支持。 而且我相信后续的II期PLEASURABLE研究将会有更大的突破,至少从目前LORDSHIPS研究中可以看到,基于国内创新药物联合应用的探索,未来有望对HR+/HER2+乳腺癌提供重要治疗选择”。 中国新药研究已经“崛起”,未来探索任重而道远 张剑教授由上述探讨表达了对我国新药研发的深度思考和未来愿景,他表示:“事实上,我们国内民营药企对原研药的研发越来越重视,投入也越来越多,例如我们复旦大学附属肿瘤医院的I期临床研究中心,目前开展的新药临床研究达到了八、九十项,其中国内药企的新药占据了大多数,这提示我们国内已经建立了良好的新药研发生态圈,并且以恒瑞为代表的国内创新药企,也不断将创新药作为重点研发管线。 当然我们非常期待未来能有更多新药涌现,为包括HR+/HER2+在内的更多乳腺癌患者带来更多治疗机会。同时我们也期待国内药企能有更多first in human、first in class的创新药‘智造’,并获得license out资格,从而能够在全球领域树立中国‘智造’的标准地位,也能够在更多国际指南上看到中国原研药的‘身影’。此外,我们也希望未来在新药研发道路上能创造一个模板,推动这些目标的早日实现”。最后,张剑教授也强调实现上述目标,任重而道远,需要包括临床研究者、研发企业、监管部门等多方协作。 胡夕春教授点评: 目前,在我国乳腺癌已是女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2+乳腺癌约占总体乳腺癌的10%[9],作为一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型乳腺癌,近年来逐渐成为乳腺癌领域的热点研究方向。 既往多项研究表明,HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的预后,且CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗存在协同作用。但CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌的前线治疗尚未有研究结果。 在此背景下,LORDSHIPS研究应运而生。研究方案选择达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的全口服免化疗的联合疗法。研究结果显示,总体ORR为66.7%,其中抗HER2一线治疗亚组的ORR为85.7%,获益甚至有可能优于目前指南推荐的曲帕双靶联合化疗方案(80.2%,CLEOPATRA研究/81.7%,PUFFIN研究)。总体中位PFS为11.3个月,抗HER2一线治疗亚组的中位PFS尚未达到,最终获益如何十分令人期待。并且研究整体安全性良好。 虽然LORDSHIPS研究的整体样本量较小,目前尚属于Ib期研究,但是该研究中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗作为首个全口服免化疗的方案为HR+/HER2+晚期乳腺癌前线治疗的探索提示了重要的方向。 基于LORDSHIPS研究令人鼓舞的研究成果,我们进一步开展了II期PLEASURABLE研究,希望达尔西利+吡咯替尼+内分泌治疗的疗效和安全性能够得到进一步验证,进而丰富HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择。同时也希望未来中国有越来越多的创新药涌现,能够为研究者带来更多探索的可能性,从而更大程度地造福于乳腺癌患者。 专家简介 […]

半夏
乳腺癌辅助治疗该怎么选?延长内分泌治疗?还是联合CDK4/6i?

乳腺癌辅助治疗该怎么选?延长内分泌治疗?还是联合CDK4/6i?

如何延长HR+/HER2-乳腺癌患者的总生存期,是近年来科学家们一直在探讨的问题。对于如何加强这类患者的内分泌辅助治疗,临床上越来越倾向做 “加法” 。主要就是延长内分泌治疗时间或者联合CDK4/6抑制剂。那么究竟该如何做这个加法?在临床实践中究竟该怎么选择?也有不少临床试验在进行探索。今天,我们就来一起看一看HR+乳腺癌的强化辅助治疗该怎么选~ 联合CDK4/6i MonarchE是一项开放性的III期研究,研究纳入HR+、HER2-、高风险EBC患者5637例。1:1随机分为阿贝西利(150 mg,2次/d)+内分泌疗法(ET)或单纯ET治疗。 2020年9月,monarchE研究的中期分析结果在2020 ESMO会议和JCO杂志上同步揭晓。结果显示,与单独应用ET相比,阿贝西利+ET治疗IDF在统计学上有显著改善(p=.0096,HR:0.747,95%CI:0.598,0.932),IDF事件的风险降低了25.3%。2年IDF率分别为92.2%和88.7%;DRFS也有类似的改善(HR:0.717,95%CI:0.559,0.920),2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。 2021年SABCS大会公布了monarchE研究主要终点IDFS的最终分析结果。数据显示,中位随访时间为19.1个月,该研究预期主要终点事件例数为395例,IDFS有统计学和临床意义的获益,降低了28.7%的复发风险(HR,0.713;95%CI,0.583-0.871 ;P = 0.00009)。治疗2年后组间差异为3.0%(阿贝西利组为92.3%,对照组为89.3%)。 此外,在Ki-67高表达人群中,阿贝西利联合辅助内分泌治疗可降低30.9%的复发风险(HR,0.691;95%CI,0.519-0.920;P = 0.011),IDFS具有统计学意义和临床意义。治疗2年后组间差异为4.5%(阿贝西利组为91.6%,对照组为87.1%)。 总的来说,无论Ki67是否高表达,接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者均能获益,ki67高表达患者获益更加显著。 目前,阿贝西利已进入国内市场,与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体(HR)阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗,或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。 延长内分泌治疗 LEAD(GIM4)研究是一项多中心非盲随机对照三期临床试验,共纳入绝经后女性2056例按1∶1随机分为两组:对照组(1030例)每天口服来曲唑2.5毫克连续2~3年;延长组(1026例)每天口服来曲唑2.5毫克连续5年。 结果显示,中位随访11.7年后,对照组1030例与延长组1026例意向治疗患者相比: 浸润病变或死亡发生率:25.4%vs20.7% 12年无浸润病变生存率:62%vs67%(95%置信区间:57~66、62~71;风险比:0.78,95%置信区间:0.65~0.93;P=0.0064) 总死亡发生率:14.3%vs11.3% 12年总生存率:84%vs88%(95%置信区间:82~87、86~90;风险比:0.77,95%置信区间:0.60~0.98,P=0.036) 不良反应方面,对照组与延长组无明显差异。 可以看出在2-3年TAM基础上延长5年AI获益是不显著的。 2021年8月《新英格兰医学杂志》在线发表了ABCSG16研究结果。ABCSG16/SALSA(NCT00295620)是一项多中心、前瞻、非盲、随机对照III期临床研究。该研究共纳入3484名术后接受过5年的辅助内分泌治疗的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者,包括I期、II期和III期的患者。所有患者被随机1:1分配至两组,分别继续应用2年或5年的阿那曲唑(剂量为每日1 mg)进行辅助治疗。 结果显示:中位随访时间118.0个月时,两个治疗组的8 年无病生存率相似(2年组为73.6%,5年组为73.9%),疾病复发或死亡的风险比为0.99(95%置信区间[CI],0.85-1.15;P = 0.90);两个治疗组间的8年总生存率也无明显差异(2年组为87.5%,5年组为87.3%),全因死亡的风险比为1.02(95%CI,0.83-1.25)。亚组分析未表明任何特定亚组存在差异。 可以看出,即便延长随访时间也难以得出有差异的结果。 不仅如此,延长5年AI对比延长2年AI骨折的发生风险显著提高,2年组患者的5年临床骨折率更低,两组分别为4.7%为6.3%,骨折风险降低35%(HR 1.35,95%CI:1.00~1.84)。 总结 由此看来,延长内分泌治疗时间在激素受体阳性乳腺癌绝经后女性中获益并不明显;而在高风险激素受体阳性乳腺癌女性中使用阿贝西利联合内分泌治疗可以获得不错的生存获益。但是在实际临床上,究竟该如何选择,还是要看患者自身情况,比如患者是否绝经、激素受体和Ki67的表达情况、初始的内分泌治疗方案等等,这些将直接影响临床决策。  

半夏
聚焦ESMO 2021,十三大乳腺癌研究摘要抢先看!

聚焦ESMO 2021,十三大乳腺癌研究摘要抢先看!

2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO 2021)将于当地时间9月16日~21日举行。目前,ESMO官网已公布会议日程和相关报告摘要。汝爱小编在此整理了乳腺癌领域的相关摘要,共有13条,文章篇幅较长,请仔细阅读~ HR阳性篇 01 氟维司群vs依西美坦,谁是最佳一线 单药王者?(摘要号:235P ) 氟维司群和依西美坦都是雌激素受体 (ER) 阳性局部晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方法。对于辅助非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI) 的绝经后 ER+/HER2- 乳腺癌,哪种药物是最佳的一线内分泌单药治疗仍存在争议。 在这项随机、开放标签、多中心、平行组研究中,至少接受过 2 年 NSAI 作为辅助治疗的复发性 ER+/HER2- 晚期乳腺癌绝经后妇女被随机分配接受氟维司群 (n=77)或依西美坦 (n=67)。 结果显示:氟维司群组的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.51 个月,依西美坦组为 5.55 个月(P = 0.014,HR = 0.615,95%Cl:0.417∼0.907)。氟维司群的 ORR 为 19.48%,而依西美坦组的 ORR 为 5.97%(P = 0.017)。两组不良事件发生率和严重不良事件发生率无显着差异。且无论 ESR1 状态如何,两组之间的 PFS 均无显着差异。 02 赛诺菲口服SERD I/II 期研究成果喜 人!(摘要号:264P) Amcenestrant(SAR439859)是一种优化的口服 SERD,在ER+/HER2–乳腺癌中与哌柏西利联合使用时显示出良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。在这里,我们报告了更新的数据,包括亚组的抗肿瘤活性。 这项开放标签的 1/2 期研究评估了哌柏西利125 mg(21 […]

半夏
新疗法!三药联合阻止乳腺癌内分泌治疗耐药进展!必看

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HR+乳腺癌是乳腺癌中最常见的类型,约占所有乳腺癌中的70%。这类肿瘤具有雌激素和/或孕激素受体阳性(ER / PR +),通常统称为激素受体阳性(HR +)乳腺癌。抑制ER信号通路的疗法,例如芳香酶抑制剂(来曲唑,阿那曲唑,依西美坦),选择性ER调节剂(他莫昔芬)和ER下调剂(氟维司群),是HR+乳腺癌的主要治疗手段。然而,原发/获得性耐药是无法避免的,也是导致疾病进展的最主要的原因之一。 近日,《Nature communication》发表了一篇基础研究,阐述了同时靶向CDK4/6和AKT通路,再联合内分泌治疗可以最大程度的抑制激素敏感性肿瘤细胞和移植瘤的生长,为临床肿瘤研究提供了一个非常有前景的思路!让我们一起来看看吧~ 氟维司群+CDK4/6i+AKTi 三重抑制乳腺癌进展 内分泌疗法是治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌最有效的靶向治疗方法。然而,对这类药物的耐药性仍然是一个主要的临床挑战。研究表明,ER+乳腺癌对内分泌治疗的耐药性依赖于细胞周期蛋白CDK4/6通路。临床研究表明,与单独内分泌治疗ER+晚期乳腺癌相比,CDK4/6i联合内分泌治疗可显著改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),此外,FDA还批准在初始AI单药治疗进展后可以使用CDK4/6i联合ER降解剂氟维司群。 众所周知,PI3K/AKT-mTOR 通路失调与内分泌抵抗之间也存在着一定的联系。依维莫司是一种 mTORC1 抑制剂,与 AI 依西美坦联用可延长非甾体类 AI 进展后的 ER+ 晚期乳腺癌的 PFS 。alpelisib 是一种 α 特异性 PI3K 抑制剂 (PI3Ki),已被FDA批准用于治疗PIK3CA突变的在先前内分泌治疗中出现进展的 ER+ 晚期乳腺癌。 值得注意的是,有人提出直接阻断 AKT 可能为内分泌抗性乳腺癌提供更好的治疗选择。目前,已有几种 AKT 抑制剂 (AKTi) 正在临床研究中,包括泛 AKT 激酶催化抑制剂 capivasertib (AZD5363),它与氟维司群联合使用已被证明可以改善肿瘤进展的ER+转移性乳腺癌患者的PFS。一项 III 期试验目前正在评估 capivasertib 与氟维司群联合治疗 AI 进展后的 ER + 转移性乳腺癌患者 (CAPItello-291)。 在这里,研究人员发现 AKTi、CDK4/6i 和氟维司群的三重组合可以持久地抑制乳腺癌细胞的生长,阻止了对CDK4/6i+氟维司群联合用药或氟维司群单药耐药的肿瘤异种移植瘤的进展并减少转移。特别是在高水平 p-AKT 的肿瘤患者中,可以显著提高生存率。 […]

半夏
针对乳腺癌中的“PAM”通路,有哪些新药值得期待?

针对乳腺癌中的“PAM”通路,有哪些新药值得期待?

最近几年乳腺癌靶向治疗的一大热点,就是所谓“PAM”通路,也就是PI3K-AKT-mTOR信号通路的简写。这条通路不仅对乳腺癌细胞很重要,对许多种实体肿瘤和血液系统癌症也非常关键,因为PAM通路能管的事情太多了:癌细胞的蛋白质和脂质合成、细胞增殖、分化、代谢、耐药、凋亡,肿瘤新生血管形成、迁移和远处转移,PAM通路都会来掺一脚[1]。   但也正是因为PAM通路的影响非常广泛,想要精准打击癌细胞,又避免影响正常细胞,就很容易出现“投鼠忌器”的场面。截至目前已经获批治疗乳腺癌的PAM通路靶向药还不多,主要是PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司,两种药物都已经被写入了国内外乳腺癌治疗的权威指南,用于激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的治疗。   以下就沿着PAM通路的顺序,介绍一下目前可用于HR+乳腺癌的靶向药物,以及一些在研药物和既往研发失败的原因。   PI3K靶向治疗 精准打击效果更好 PI3K酶可以根据结构分为I、II、III三种亚型,其中I型又分为IA、IB两种亚型,还可以根据功能区分出催化亚基和调节亚基,不同亚基还由不同的基因编码,因此区分起来非常复杂,甚至被称为癌症治疗“最难靶点”,而现有研究主要聚焦的是与癌细胞关系最密切的I型。   靶向PI3K的抑制剂,也可以根据靶向位点的不同进行区分,比起无差别式打击的“泛PI3K抑制剂”,在乳腺癌当中仅靶向PI3K的α亚基,如针对编码p110-α亚基的PIK3CA基因,能够在实现较好疗效的同时降低副作用,从而更好地用于临床。而抑制多个基因或亚基的Pictilisib、Buparlisib、Taselisib等泛PI3K抑制剂,均因疗效不佳或副作用大,未能通过临床研究阶段,研发被迫终止。   而癌症基因组图谱计划(TCGA)数据显示,PIK3CA基因的突变频率在乳腺癌中高达36%,四种亚型乳腺癌中均有部分患者存在突变,其中以HR+(包括HR+/HER2+和HR+/HER2-两类)乳腺癌相对最多[2],这些都为PIK3CA抑制剂治疗HR+乳腺癌提供了充分依据。   2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会公布的临床III期SOLAR-1研究初步数据,首次确立了PIK3CA抑制剂Alpelisib对HR+晚期乳腺癌患者的疗效:Alpelisib+氟维司群治疗,较对照组仅使用氟维司群,显著延长了PIK3CA突变患者的中位无进展生存期(PFS,11.0个月对5.7个月,HR=0.65),而且获益比既往药物大得多,Alpelisib+氟维司群治疗的客观缓解率(ORR)也明显更高(26.8%对12.6%)[3]。   稍显遗憾的是,2020年ESMO年会上公布了SOLAR-1研究的最终总生存期(OS)数据,Alpelisib+氟维司群治疗的中位OS为39.3个月,而氟维司群单独治疗组为31.9个月,虽然Alpelisib加入治疗将患者的中位OS延长7.4个月,但并未达到统计学上的显著获益(HR=0.86,p=0.15)。亚组分析显示只有治疗开始时存在肝脏或肺转移,以及抽血检测ctDNA能测到PIK3CA基因的患者,才有明显的生存获益[4]。   2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)和圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,相继公布了Alpelisib的另一项临床研究结果,即治疗存在PIK3CA突变,且使用CDK4/6抑制剂治疗后病情进展HR+晚期乳腺癌患者的临床II期BYlieve研究。根据患者在此前治疗方案的不同,这一研究分为A、B、C三个队列,方案也稍有不同,目前公布的是A、B队列的疗效。   在用于A队列72例此前接受CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂(AI,即阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物)治疗的患者时,Alpelisib+氟维司群治疗6个月的PFS率为50.4%,中位PFS为7.3个月;用于B队列126例此前接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者时,Alpelisib+来曲唑治疗6个月的PFS率为46.1%,中位PFS为5.7个月[5-6]。   总体来看,Alpelisib是目前靶向PI3K通路唯一获批治疗乳腺癌(美国FDA)的药物,虽然SOLAR-1研究没能带来明确的生存获益,但超过3年的生存期对HR+晚期乳腺癌,也已经是不错的疗效,而且治疗的安全性也是可以接受的。   目前Alpelisib还在联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗开展治疗HR+/HER2+乳腺癌的临床III期EPIK-B2研究,联合白蛋白结合型紫杉醇开展治疗三阴性乳腺癌的EPIK-B3研究,这些研究的结果还是很值得期待的,如果取得成功就将进一步拓宽PI3K抑制剂的使用范围,而在研的一些新型泛PI3K/PIK3CA抑制剂也还值得期待。   AKT靶向治疗初步结果喜人 AKT除了是PAM通路中的重要一环,还可以通过其它多条通路参与癌细胞的增殖、代谢、耐药乃至表观遗传进程,因此对靶向治疗、免疫治疗甚至化疗都有非常重要的意义,抑制这一位点的药物,也就有直接抑制AKT和间接抑制上下游其它通路两类,这里主要介绍直接靶向AKT的新型药物,目前已有两种AKT抑制剂取得乳腺癌的临床研究初步成功,分别是Capivasertib和Ipatasertib。   先说Capivasertib(AZD5363),在治疗雌激素受体阳性(ER+)/HER2阴性晚期乳腺癌的临床II期FAKTION研究中,Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂(AI)治疗进展后的患者,对比氟维司群单药治疗显著延长了中位PFS(10.3个月对4.8个月,HR=0.58),而且无论是否存在PI3K/PTEN通路基因突变,这一获益基本相同。   这项研究的生存期数据还没有完全成熟,但初步数据显示Capivasertib+氟维司群治疗至少能将中位OS延长6个月(26.0个月对20个月,HR=0.59),其中PI3K/PTEN通路未突变患者获益可能更明显,中位OS超过30个月(对照组18.7个月)[7]。   Capivasertib的另一项临床II期研究,则是针对三阴性乳腺癌患者的PAKT研究,在这项研究中联合紫杉醇使用时,Capivasertib只将治疗组患者的中位PFS较紫杉醇单独化疗延长了1.7个月(5.9个月对4.2个月),获益比较有限,但在中位OS方面Capivasertib却带来了6.5个月的获益(19.1个月对12.6个月)。存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者,PFS和OS获益都相对更显著,可能更适合Capivasertib治疗[8]。   Capivasertib治疗三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌的临床III期CAPItello-290/291研究已于2020年启动,如果成功就有望获批相关适应症。   相比而言,另一种AKT抑制剂Ipatasertib的研发进展并不是很顺利,虽然一线治疗三阴性乳腺癌的临床II期LOTUS研究取得成功,为患者带来约6个月的中位OS获益[9],但后续临床III期研究IPATunity却没能达到PFS终点,后续情况还有待进一步分析。不过2020年ASCO年会上的TAKTIC研究显示,对于接受过CDK4/6抑制剂等多轮治疗,预后已经很糟糕的患者,含Ipatasertib的联合治疗方案,可能会对部分患者有一定的疗效[10]。   mTOR抑制剂已进入应用 后浪新药前景广阔 与PI3K抑制剂仅有一种部分获批,AKT抑制剂尚在攻克临床III期研究大关相比,mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中已经应用多年,凭借BOLERO-2、TAMRAD、PrE0102等多项研究中联合氟维司群、依西美坦、他莫昔芬等内分泌药物联合治疗的获益,mTOR抑制剂依维莫司已经被写入乳腺癌治疗指南,用于HER2阴性晚期乳腺癌患者的二线治疗。   依维莫司联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床II期,BOLERO-4研究中,联合治疗组的中位PFS更是达到22个月,患者2年生存率为78.7%,疗效是相当不错的[11],还有一些研究则在尝试依维莫司用于CDK4/6抑制剂耐药后患者等新的群体。   但由于只能抑制mTOR复合体中的mTORC1复合物,不能抑制mTORC2复合物,依维莫司的二线治疗获益其实也比较有限,例如从BOLERO-2研究的后续随访来看,依维莫司治疗的中位OS获益仅为5个月,并没有达到统计学意义上的显著获益[12],所以还需要抑制面更广、治疗选择性更强的新药,来更好地利用mTOR这个治疗位点,不过遗憾的是Vistusertib(AZD2014)等新型mTORC1/2抑制剂的研发并不顺利。   2020年SABCS上公布了新型mTORC1/2抑制剂Sapanisertib的一项ER+/HER2-乳腺癌临床II期研究数据,该研究中Sapanisertib也是联合氟维司群治疗,但一组为每日服药一次(B组),一组为每周服药一次(C组),对比氟维司群单药治疗(A组)的疗效,B组和C组的中位PFS分别为7.2和5.6个月,明显比A组的3.5个月要好,不过联合治疗的副作用也相对较多[13],因此有消息称Sapanisertib在乳腺癌方面的临床研发已被终止。   除单独抑制mTOR外,一些同时能够抑制PI3K/mTOR两条通路的“双重抑制剂”药物也在研发之中,但由于同时抑制可能导致更多的副作用,目前还没有在乳腺癌方面报告比较积极的临床研究成果[14]。   总  结 由于PAM通路对乳腺癌,尤其是激素受体阳性和三阴性乳腺癌有着至关重要的意义,这一通路的靶向治疗努力并不会停止,目前仍有超过40种新药在临床研发之中。除已在临床应用多年的依维莫司外,新型靶向药中的PIK3CA抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib都已接近大范围应用并进入中国。未来PAM通路不同药物之间的联合靶向治疗,以及联合化疗、免疫治疗的方案,或许能够造福更多的乳腺癌病友。   […]

半夏
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