Ipilimumab

近日，基石药业与恒瑞医药共同宣布就 CS1002（抗 CTLA-4 单抗）达成在大中华区的战略合作暨独占许可协议。恒瑞医药将获得 CS1002 在大中华地区研发、注册、生产和商业化的独占授权。基石药业将保留 CS1002 在大中华地区以外地区的开发和商业化权利。恒瑞将支付 5200 万元首付款，商业化里程碑金额不超过 11.85 亿元。近12亿的交易额再次将CTLA-4 单抗推向大众视野。今天我们就来聊一聊CTLA-4单抗。 免疫治疗开创靶点 CTLA-4单抗只有伊匹木单抗一枝独秀？ 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星： 2015年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率60%，17%的患者达到完全缓解！ 2018年4月，FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究，O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者，有效率为42%，9%的患者达到完全缓解。 2018年7月，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者，有效率为31%，5%患者肿瘤完全消失。 2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究，O+Y二线治疗晚期肝癌，有效率为33%，8%的患者达到完全缓解。 2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！ 2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率（OS）可达63%！ 2021年9月，FDA接受O+Y+氟嘧啶和含铂化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 虽然目前只有一款CTLA-4单抗上市，但目前在研的CTLA-4单抗很多，其中，tremelimumab（曲美木单抗）是业内最有希望的第二名候补，但是tremelimumab单抗的研发之路却十分坎坷。 守得云开见月明！ tremelimumab或成为 第二款上市的CTLA-4单抗 2015年12月，因为未能改善生存率，tremelimumab用于恶性间皮瘤的开发终止；2018年11月，治疗IV期非小细胞肺癌的Mystic试验也未能达到主要研究终点；2020年3月，tremelimumab作为晚期膀胱癌一线疗法的Ⅲ期临床试验未达到主要终点；今年2月tremelimumab一线治疗头颈部鳞状细胞癌Ⅲ期研究未达到总生存期的主要终点。 近两年，tremelimumab终于迎来转机。 2020年初，FDA授予CTLA-4抑制剂PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）联用的一线治疗肝细胞癌（HCC）孤儿药资格。 2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果，与索拉非尼治疗相比，tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善，达到了该研究的主要终点。 今年9月又迎来新的进展。在一项全球Ⅲ期POSEIDON研究中，在经治的IV期（转移性）非小细胞癌患者中，tremelimumab +度伐利尤单抗与单独化疗相比，将死亡风险降低了23%，中位总生存期为14.0个月，单纯化疗组11.7个月；中位无进展生存期为6.2个月，单纯化疗组4.8个月。 国内CTLA-4蓄势待发 单抗双抗全面开花 全球20余种CTLA-4单抗在临床开发中，国内方面，信达生物的IBI-310是进展最快的CTLA-4单抗，已经推进到临床Ⅲ期，其与PD-1抑制剂信迪利单抗联用，用于治疗一线晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究已于今年2月完成了首例患者的入组和给药。8月，用于治疗鼻咽癌的二期临床试验也开启了患者招募。此外，IBI-310目前还有一项实体瘤临床试验、一项晚期宫颈癌临床试验和一项肢端型黑色素瘤术后辅助免疫治疗的临床试验正在招募和进行中，都处于临床二期及以前的阶段。 CS1002是由基石药业自主研发的抗CTLA-4单抗，目前处于临床开发阶段。正在进行的Ia/Ib期研究结果表明，CS1002联合抗PD-1单抗（CS1003）在多癌种的治疗上都具有良好的耐受性，在经抗PD1/L1治疗失败的黑色素瘤患者、经抗PD1/L1治疗失败的肝细胞癌患者和未接受过抗PD1/L1治疗的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者中，均展示出了令人鼓舞的有效性。 由于CTLA-4单抗疗效的局限，大部分研发应用都是与PD1/L1联合应用。 基于此，康方生物靶向PD-1和CTLA-4的双抗AK104和康宁杰瑞靶向PD-1和CTLA-4的双抗KN046，是目前国内研发进展最快的双抗，都已经挺进Ⅲ期临床。 AK104在宫颈癌、胃癌、肝癌和NSCLC等大癌种中均展现很好的疗效。去年3月，AK104刚获FDA批准，启动单药2线治疗复发/转移性宫颈癌患者的注册性临床试验；去年8月，AK104获FDA授予的快速审批通道资格。今年2月，AK104再提FDA孤儿药认证。 康宁杰瑞KN046去年9月同样被FDA授予了孤儿药认证。康宁杰瑞官网显示，KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖NSCLC、三阴乳癌、食管鳞癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个关键注册临床试验正在进行中。 近年，以PD/L1为代表的免疫治疗的应用大大改善了肿瘤的治疗和预后，同时，在O+Y的成功之下，PD1/L1和CTLA-4的协同抗癌作用已经在临床中得到验证， 给患者和药企予十足的信心，先后布局CTLA-4靶点的国内药企，无论是选择引进的恒瑞和百济、选择自主开发的信达和君实，无不在全力以赴促使CTLA-4靶点的迈进，相信后续将有更多的CTLA-4单抗和双抗上市，为肿瘤治疗添砖加瓦。

文章来源：VIP说     【 专家导读 】 肿瘤的传统疗法通常不能持续起效，调节免疫反应的免疫检查点的发现改变了癌症治疗，为更多的转移性癌症患者提供了长期的临床缓解和治愈可能。 最近在《Cancer Discovery》（IF：29.5）上的一篇文章，综述了免疫检查点治疗（ICT）的基本原理和ICT在临床上的现状。未来十年，在新技术支持下，我们将更好地了解如何将免疫检查点治疗与其他疗法相结合，从而改善癌症预后。 专家简介 王 刚 北京大学人民医院肝胆外科主治医师，医学博士，毕业于北京大学医学部，师从我国著名肝胆外科专家冷希圣教授。 专业特长：肝脏肿瘤，胆道系统肿瘤，胰腺肿瘤，门静脉高压症，甲状腺肿瘤。 目前临床上的免疫检查点治疗 目前FDA批准了50多个用于人类癌症治疗的ICT，总结见下表。    1   抗CTLA-4单药治疗 2011年，首个ICT——ipilimumab（抗CTLA-4）被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。III期试验表明，与疫苗或化疗相比，其总体生存率提高。由于ICT存在假性进展的矛盾现象（即肿瘤先生长，然后再回缩），传统的肿瘤测量方法无法充分体现ICT的优势，生存期是证明ICT获益的最重要指标。接受ipilimumab治疗的患者，约20%获得了超过3年的长期生存，一些患者的生存期为10年，证实了ICT疗效。其他CTLA-4单抗和新形式的抗CTLA-4疗法（包括增强ADCC的糖基化抗体和降低全身活性以提高安全性的前药形式）正在研究中。  2   抗PD-1/PD-L1单药治疗 2014年，PD-1抑制剂被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。PD-1/PD-L1抑制剂现已被批准用于多种肿瘤类型，包括皮肤癌、泌尿生殖系统肿瘤、肺癌、头颈癌、乳腺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤和胃肠癌等。PD-1单抗也被批准用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）或高肿瘤突变负荷（高TMB）的癌症患者，无论肿瘤类型如何，具体总结见上表。  3   抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1 尽管ICT单药有很好的疗效，但只有20%-30%的患者有反应。多个抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1的临床试验表明，在不同的癌症类型中，包括黑色素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、NSCLC、恶性胸膜间皮瘤和结直肠癌（MSI-H/dMMR）等，联合比单药有更高的缓解率。长期随访显示，一部分黑色素瘤和肾细胞癌患者的生存期延长，ICT联合治疗正在多种肿瘤类型中积极研究。  4   免疫联合其他治疗 为提高缓解率也促使了ICT与其他抗肿瘤药物（如化疗）的联合，机制为假设化疗通过诱导肿瘤细胞死亡来杀死肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞，同时增加对肿瘤抗原的暴露，从而增强宿主免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除。ICT与同步和/或序贯化疗联合的III期临床数据显示，NSCLC、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌的总生存率和/或无进展生存率获益。同样，ICT联合靶向治疗对子宫内膜癌、肾癌和肝细胞癌等也证明了临床获益。  5   免疫相关性不良事件 随着联合治疗的推行，irAE发生的风险增加。irAE可以影响任何器官，严重程度从轻微到致死性不等，早期识别和治疗irAE可以防止其进展为严重事件。目前正在努力研发用于早期预测irAE的生物标志物，包括基于血液的生物标志物，如CD8 T细胞克隆扩增，血清自身抗体等。随着irAE相关机制逐渐清晰，一个主要问题将是irAE的机制是否可以成功地与抗肿瘤功效的机制分离。 合理联合免疫治疗提高临床疗效 了解ICT的反应机制和抵抗机制，通过调节免疫反应的途径制定合理的联合策略，至关重要。  1   解决首要适应性抵抗机制 前列腺癌是一种“冷”肿瘤，研究表明其浸润性T细胞少，PD-1/PD-L1的表达极少，抗PD-1单药对转移性前列腺癌缺乏显著临床获益。雄激素受体拮抗剂恩扎鲁胺联合抗PD-L1的III期临床试验未能达到提高总生存率的主要终点，抗CTLA-4联合放疗的III期研究也未能达到其主要终点。在这些数据基础上，探寻能够增加肿瘤浸润性T细胞，从而增加TME中PD-1/PD-L1表达的疗法与ICT联合，将是未来免疫治疗的策略。  2   免疫抑制性髓样细胞 免疫性冷肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤（GBM），肿瘤浸润性T细胞少，但免疫抑制性髓样细胞较多。研究发现GBM特异性CD73hi髓样细胞群，使用抗PD-1治疗后仍持续存在。CD73基因敲除的小鼠，ICT提高了其存活率。这些为确定CD73作为特异性免疫治疗靶点改善GBM对ICT的应答提供了基础，也为GBM的未来临床试验提供了一个组合策略。其他髓系特异性靶点，包括趋化因子受体（CXCR4、CCR2和CSF1R）、细胞内介质（IDO1和PI3Kϒ)、促血管生成药物（VEGF受体、Sema4D和Ang-2）也在探索中。  3   表观遗传学和免疫反应 免疫亚群的功能和表型状态对ICT的反应起重要作用。细胞可塑性通常由表观遗传机制驱动。研究表明，EZH2是在细胞可塑性中起重要作用的关键表观遗传酶，CD28信号导致T细胞EZH2表达增加，抗CTLA-4增加CD28信号，从而导致T细胞EZH2表达增加。临床前研究证明，EZH2抑制剂联合抗CTLA-4治疗可提高生存率。这些研究为EZH1/2抑制剂与联合抗CTLA-4治疗对ICT有原发性耐药性的泌尿生殖系统肿瘤奠定了基础。 优势人群的预测性生物标志物 ICT的主要挑战之一是缺乏优势人群选择的预测性生物标志物，使用单一生物标志物是不够的，捕获宿主和肿瘤免疫生态系统属性的生物标志物组合策略必不可少，见下图。    1   TMB和新抗原负荷 在许多癌症类型中，高肿瘤突变负荷（TMB）与ICT的反应有关。抗PD-1（pembrolizumab）获得FDA批准用于治疗具有高TMB的进展期儿童和成人实体瘤。未来关于TMB作为ICT生物标志物的研究将解决阈值验证问题，并对不同突变模式的免疫原性提供深入理解。另外，随着疫苗疗法的发展，利用肿瘤突变产生新抗原疫苗，联合ICT，可能有助于制定成功的治疗策略。   2   DNA损伤修复途径：MSI-H/dMMR及同源修复缺陷 DNA损伤和免疫原性之间存在根本联系。以MSI-H/dMMR状态为例，具有DNA损伤修复（DDR）缺陷的肿瘤，由于其高突变负荷和较高的ICT应答率，被预测具有高的新抗原形成率。研究显示，dMMR结直肠癌患者对pembrolizumab的应答率明显高于pMMR患者，这一发现后来扩展到多种肿瘤类型。另外，同源修复缺陷，可通过多种途径增强免疫应答。未来，整合特定驱动基因和突变特征的综合方法，对探究生物标志物至关重要。  3   PD-L1表达 通过免疫组化评估肿瘤和/或免疫细胞上PD-L1表达，可以用来选择PD-1/PD-L1单抗治疗人群。然而，某些PD-L1阴性的肿瘤患者中也可以观察到对ICT的反应，这显示出PD-L1作为单一生物标志物的问题。PD-L1的表达受多种因素影响，包括T细胞反应和IFNγ信号转导，肿瘤活检时间和活检部位的变化都可能影响PD-L1表达的检测结果，抗体、组织处理技术和阈值也存在显著差异，因此，未来应将PD-L1表达与其他生物标记物相结合。    4   肿瘤浸润淋巴细胞 20世纪80年代的研究表明，过继来自黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可导致肿瘤消退，后来发现TIL与多种肿瘤类型的临床预后相关。TIL作为一种生物标志物正在积极研究中，以指导免疫检查点治疗的患者选择。同样，T细胞排斥是免疫检查点治疗抵抗的机制，某些致癌途径可能使肿瘤利用这种免疫逃避机制。例如，肿瘤细胞内在WNT/β-连环蛋白的激活导致肿瘤微环境中T细胞的排斥。  5   IFNγ基因特征 IFNγ是活化T细胞、自然杀伤细胞（NK）和NK细胞产生的关键细胞因子，是有效抗肿瘤免疫的关键。与临床前数据一致，存在IFNγ途径基因组缺陷的黑色素瘤患者对抗CTLA-4无反应。IFNγ 诱导一系列靶基因，IFNγ相关基因高表达的肿瘤对ICT有较好的临床反应。为开发IFNγ作为ICT的前瞻性生物标志物，相关研究正在进行中。  6   三级淋巴结构 三级淋巴结构（TLS）是近年来出现的对ICT有反应的几种肿瘤类型的生物标志物，包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肉瘤和尿路上皮癌。TLS或TLS样结构由T细胞、B细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞组成，多种趋化因子和细胞因子参与吸引这些细胞类型并形成TLS。确定驱动TLS形成的具体机制，以及确定这些机制是否可以在其他无反应的肿瘤中诱导TLS的形成，十分重要。  7   组合生物标志物 尽管上述许多生物标志物与ICT反应相关，但许多研究都是回顾性的，需要通过前瞻性临床试验进一步验证。由于肿瘤间和肿瘤内固有的异质性，多种细胞类型的复杂相互作用，以及不断进化的肿瘤免疫微环境，单一的生物标志物的效用是有限的，近期研究表明，现有生物标志物的组合比单一生物标志物具有更好的预测能力。   免疫治疗的未来 […]

MSI-H转移性结直肠癌患者，使用nivolumab+ipilimumab治疗可持久获益。

O药联合伊匹木，MSI阳性患者

名称：Yervoy=Ipilimumab=易匹木单抗 厂商：百时美施贵宝（BMS） 机理：Yervoy通过阻断T细胞表面CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4)受体活化，防止抑制信号传导给T细胞。与PD-1检查点抑制剂类似，CTLA-4检查点抑制剂通过阻止肿瘤细胞逃逸起作用。 适应症：FDA批准用于无法切除或转移的黑色素瘤患者。 临床： 试验设计：收录142例初治晚期黑色素瘤患者(包括BRAF野生型和BRAF突变型)以2:1的比例随机分组至Opdivo(nivolumab)与Yervoy(ipilimumab)的组合组及Yervoy单药组。 试验结果：BRAF野生型黑色素瘤患者，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率(ORR=61%，n=44/72)，与Yervoy单药(ORR=11%，n=4/37)。联合治疗组有22%(n=16)患者实现完全缓解，Yervoy单药组为0%;联合组PFS还未获得，单药组4.4月。2年的OS率分别为69%：53%。中位OS联合组未达到，单药组24.8个月。总人群中2年OS分别为63%：53%。中位OS均未达到。针对BRAF突变型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期(PFS：8.5个月 vs 2.7个月)，疾病恶化或死亡风险降低60%。   免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。