2018年7月25日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（中文商品名可瑞达，英文名Keytruda）上市，针对的适应症是经过系统治疗的晚期黑色素瘤。 这意味着这款风靡全球的抗癌药正式登陆中国，患者在家门口就能用上最先进的药物，我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫K时代”。 这一刻，对于我国数十万肿瘤医生和1400万深陷癌症泥潭的患者群体而言值得永远铭记：攻克癌症，我们又多了一个利器。 可以预见，以PD-1抗体为代表的癌症免疫疗法将为我国癌症患者带来无法想象的帮助。所幸，咚咚和无数咚友一期见证了中国肿瘤“免疫K时代“的来临。Keytruda（俗称K药）是由老牌制药公司——默沙东公司研发生产的抗肿瘤药物，学名叫帕博利珠单抗（Pembrolizumab），属于PD-1抑制剂的一种，是目前最成功的的癌症免疫治疗药物，也创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。 （2015年9月，K药被批准用于恶黑一线治疗） 癌症免疫治疗——持续一个世纪的探索 这瓶姗姗来迟的药物为什么能创造这么大的治疗奇迹，还要从癌症免疫治疗说起： 100多年前，免疫治疗先驱者——威廉·科利发现了一位因感染而自愈的癌症患者，开启了免疫治疗的探索。一个世纪以来，无数科学家在这条路上“摸爬滚打”，却始终没有大突破。 直到2012年，随着华人科学家陈列平等的关键研究，免疫调节药物——PD-1抑制剂吸引了全世界的目光：针对晚期无药可用的黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌，PD-1抑制剂的有效率高达28%、18%和27%。这项临床研究发表在全球最权威的《新英格兰医学杂志》上[1]，它的出现彻底扭转了人们对于“免疫治疗对癌症无效”的观点。 2013年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为“年度科学最大突破”[2]。 2014年9月，PD-1抑制剂Keytruda被美国FDA批准用于晚期恶性黑色素瘤患者，在接下来的几年里，FDA陆续批准了多个抑制剂上市，用于包括肝癌、非小细胞肺癌和胃癌等癌种的治疗。 2015年10月,Keytruda荣获2015美国盖伦奖(Prix Galien Award) 最佳生物技术产品奖(Best Biotechnology Product)。该奖项被誉为医学界的”诺贝尔奖”, 用以表彰对人类健康带来深远影响的接触新药发现, 是药物研发领域的最高殊荣[3]。 至此，一个通过调节免疫系统治疗肿瘤的全新时代开启了，治愈肿瘤，不再是梦。 PD-1抑制剂-肿瘤治疗史上最大的突破 作为癌症免疫治疗的代表，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果，并且有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年，将癌症变成慢性病已经是梦想照进现实。PD-1抑制剂到底有多牛，我们直接用数据来说话：2017年2月，在ASCO-SITC会议上，研究人员经过分析后发现[4]：针对PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，使用Keytruda治疗后，预计五年生存率将达到21%-25%，而接受传统治疗只有3%-4%。 2018年6月，在全球最权威的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了一组重磅研究成果[5]：经过长达5年的随访，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存期率实现了数倍的提升，达到了34%，而传统治疗只有12%-16%。 这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步，让部分癌症患者实现了五年的长期生存。 对于癌症免疫治疗，国内肺癌治疗泰斗-广东省人民医院的吴一龙教授指出，“这在以前都是不敢想的。” Keytruda——屡创奇迹的抗癌药 到目前为止，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抑制剂上市。这其中，Keytruda应该是最“抢风头”的一个，从上市起就一直在创造奇迹，颇有惊天地泣鬼神开辟新时代的味道： 1：治好了脑转移的美国前总统卡特 老爷子已经90多岁了，不幸得了黑色素瘤，而且转移到了脑子和肝上，属于极度高危的肿瘤患者。按照传统的治疗手段，可能没有太多时间了。不过，经过Keytruda+放疗，老爷子奇迹般的治愈了，全身肿瘤消失。卡特的明星效应，也让全世界看到了免疫治疗的潜力。详情参考：药不能停？美国前总统卡特与PD-1抗体愉快说再见 2：破天荒的一次获批15种肿瘤适应症 2017年5月23日，美国FDA宣布：加速批准Keytruda用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，有效率40%以上——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物，而且是成人和儿童通吃，Keytruda再次创造历史。详情参考：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 3：第一个跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物 在肺癌治疗领域，Keytruda一直都是开拓者，它首次证明免疫治疗可以显著延长肺癌患者的生存期，具体数据如下图。目前，美国FDA已经批准：Keytruda可以单药用于PD-L1强阳性肺癌患者的一线治疗，或者Keytruda联合化疗一线用于所有非鳞非小细胞肺癌患者。 详情参考： 千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ ASCO药讯：重大突破，PD-1抑制剂改写肺癌治疗方案，更多患者将受益！ 截至发文时, Keytruda在美国和欧洲已经斩获12项适应症, 而且还有700多个临床试验正在进行, 给我们带来足够的想象空间。 所以，我们可以认为：Keytruda是免疫治疗药物中的“领头羊”。 PD-1抑制剂为什么这么神奇？ 说了这么多，这个被吹的神乎其神的“抗癌神药”，到底是怎样通过人体免疫起效的？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。 通过使用PD-1抑制剂，免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀，从而达到病情缓解.详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的？ 更多关于PD-1抑制剂的科普资料，请参考： PD-1、免疫治疗究竟是什么，为什么这么神奇，有请免疫学界最高奖获得者陈列平教授为我们解答☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好，怎么预测，怎么用，副作用有哪些，请看☞关于PD-1使用的十大问题 在过去的2017年，PD-1抑制剂有哪些前沿进展，参考☞PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ […]
继去年瑞戈非尼、Opdivo的二线获批，乐伐替尼也备好了III期试验数据呼之欲出。今天我们要分享的是另一种免疫药物Keytruda，它的姗姗来迟会带给我们惊喜么？ 2018年ASCO GI（胃肠肿瘤研讨会）将于今天到周六在旧金山召开，提前公布的“10项值得注意的研究中”，有一项为Keytruda用于一线索拉菲尼进展后的晚期肝细胞癌的KEYNOTE-224研究。 Keytruda晚期肝癌II期数据 入组患者共104名，PS评分皆在0-1分，预计生存时间大于3个月，每9周按照RECIST1.1标准进行肿瘤评估，Keytruda用量为200mg/3周一次。 目前入组的104名患者中，中位年龄为68岁，其中21.2%的患者携带乙肝病毒，26%携带丙肝病毒。79.8%既往索拉菲尼进展，63.5%同时有肝外转移。目前，23名患者仍在继续用药，中位随访时间为8.4个月， 试验结果显示（n=104）： 客观缓解率为16.3% 疾病稳定为45.2% 疾病控制率为61.5% 6个月无进展生存率为43.1% 6个月总生存期为77.9% 因为目前试验还在继续，长期生存数据还没有拿到。 没有对比就没有伤害，我们回顾下去年Opdivo获批时的数据。 Opdivo肝癌获批基于154位患者入组的I/II期CheckMate-040试验，按照mRECIST评价标准：总体缓解率为18.2%，完全缓解率3.2%。按照RECIST 1.1：缓解率为14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+不等，其中91%的疾病缓解患者缓解持续时间超过6个月，55%的患者缓解时间超过12个月。 从缓解率数据来看，Keytyuda和Opdivo区别不大，但因为Keytruda的长期生存数据还未达到，我们期待有更好的表现。 还有别的在研药物么？ Tremelimumab是一种在研的CTLA-4抑制剂，同我们已知的伊匹单抗（Yervoy）。在去年的AACR上，tremelimumab研究纳入的21名晚期肝癌患者中有2名出现肿瘤缩小，11名患者疾病稳定超过一年，缓解率和疾病控制率分别达到了17.6%和76.4%。因此现在有方向将tremelimumab与PD-1/PD-L1单抗联用。 其它在进行的肝癌免疫治疗相关临床研究还包括： Keytruda随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-394） Opdivo随机对照、开放的Ⅲ期临床研究（Checkmate-459） Ketruda联合自体TIL细胞回输（NCT01174121） Opdivo联合肝脏局部治疗（NCT01853618） Opdivo联合galunisertib（TGFβ-R1抑制剂） 资料参考 1. 中国医学论坛报今日肿瘤
如果没有肠道细菌的帮助，PD-1免疫药物可能无法起效。 使用抗生素的患者或许更容易出现癌症复发，生存期也更短。 将来有可能利用粪便中分离出来“有益菌”帮助患者治疗。 目前市面上的益生菌产品多是炒概念，没有科学证据说明有效。 本月初，中国癌症患者迎来一件好消息: 备受瞩目的PD-1免疫治疗药物Opdivo(纳武单抗，简称O药)已提交中国上市申请，成为首款在内地提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。大家很快就再也不用偷偷摸摸去国外走私救命药或是花大把金钱出国去治病了。 PD-1抗体，属于免疫检查点抑制剂，是如今肿瘤治疗的最热门药物。 包治百病的神药没有，但第一款PD-1 抗体Opdivo能治8种癌症：目前已经被美国食品药品管理局(FDA)批准治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌(dMMR/MSI-H)、肝细胞癌这8种癌症。 而另一款PD-1 抗体Keytruda(简称K药)则是前所未有地被批准用来治疗所有实体瘤——只需要患者携带的是MSI-H/dMMR突变基因。 但是，即便是神药，也不是所有的病人效果都好，在多数癌症类型里，只有10%-20%的患者从中受益。 所有人都一直想知道：为啥呢? 最新的研究发现，其中一个原因居然可能是肠道细菌! 肠道细菌可能是PD-1药物的药引子，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抗体神药就发生不了药性。 一、肠道细菌，肿瘤免疫治疗的“药引子”? 1、多个研究发现了肠道细菌的“药引子”作用 《科学》杂志新发表的两篇相关的研究表明，肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂对癌症的疗效。 在第一篇论文里，研究人员先对治疗前的转移性黑色素瘤患者取样，收集他们的口腔菌和肠道菌，随后患者接受PD-1抗体治疗，根据治疗的结果把患者分成治疗有效和治疗无效两组，结果发现这两组患者的肠道菌群明显不一样!治疗有效的患者的肠道菌有两个特点，一是菌群丰富，二是瘤胃菌科(Ruminococcaceae)细菌更多。这些“有效”的菌群有什么用呢?进一步试验发现，如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制(2)。 另一篇论文则是从另外一个思路证明肠道细菌的重要性(3)。大家知道，服用抗生素会杀死肠道里的细菌，法国的一个研究团队于是对249名接受过抗PD-1抗体治疗的患者进行了分析，在这些癌症患者中，有69名在治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。当然，这抗生素不是用来抗癌的，而是用来预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等。但是这研究结果发现，使用抗生素的患者更容易出现癌症复发，患者生存期也更短。可见，抗生素的使用会大大影响PD-1抗体治疗的效果。对肠道细菌的分析也确实发现，有益的细菌在抗生素的使用之后大大减少了。 2、所以进行免疫检查点抑制治疗前，必须先携带有益的肠道细菌吗? 目前肠道细菌的检测还不是肿瘤免疫治疗一个常规筛查标准，还需要更多的时间和数据才能确定临床如何操作。 为啥不能步子快一点马上把这成为临床标准? 因为研究还太浅。 即使假设《科学》发表的这些研究结果是对的，那从目前的结果看，携带有丰富的有益肠道菌的患者，还是有大约40%的仍然在治疗不到400天就复发;而大约20%有益肠道菌少的患者，挺到600天后也仍然没有复发。 结果并不是非黑即白。 所以，如何最大限度地利用有益菌来筛选有效人群，又如何最大限度地避免一部分患者被误判而失去治疗的机会，这些都需要进一步的临床研究。 3、便便里带有丰富的肠道有益细菌，能用来治病吗? 既然肠道细菌可以治病，而便便里就带有这些细菌，是否便便就可以用来治病呢? 这绝对不是一个脑洞大开的问题，确实现在就有这样的研究。而且一谈到这个问题，很多人就会很激动，因为在400多年前著成的《本草纲目》，就有很多带便便的方子。 千万不需要太激动! 虽然老鼠移植了“有益”菌之后抗癌能力增强，尚不能证明在人类同样的操作也会有效。将来有可能从有治疗效果的患者粪便中分离出来“有益菌”以帮助其他患者治疗，但可以肯定的是，菌群移植不能简单地等同于吃便便。 二、对于大众的2点健康启示 这篇文章对健康人也是有一定的启示的： 1、我们是否需要服用益生菌? 既然肠道细菌那么重要，我们需不需要每天补充益生菌呢? 答案是还不清楚。 市面上有很多益生菌产品，但最大的问题是很少产品能秀出“成绩单”，也就是证明吃了益生菌产品之后人的肠道菌群确确实实发生的改变。没有这个证据，益生菌产品基本卖的就是一个概念。 而且目前的益生菌产品，主要集中在双歧杆菌，在最新研究论文中并没有看到对免疫疗法有什么影响。 个人觉得，带有益生菌标签的产品，只要不是价高和寡，那么也是可以享用的。比如益生菌酸奶，也不见得就比其他产品贵太多，既然要喝酸奶，就可以喝有益生菌的。但是如果因为加上了这个概念，价格变得高昂，那就没有太多必要追捧了。 其实有一个办法，就是以不变应万变：注意饮食平衡，寻求食物的多样化，不要偏食，这样才有机会供养各种肠道菌，保障肠道菌种的丰富多样。目前知道有一些食物，主要是富含低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的食物，能促进肠道里双歧杆菌等益生菌的生长。随着更多关于肠道菌的研究，各种食物和不同种益生菌的对应关系会更清晰。 2、我们需要慎用抗生素吗? 对于这个问题，回答必须是“是”! 滥用抗生素一直是中国的大问题，比如链霉素和庆大霉素的滥用，是导致中国近三分之二的耳聋病例的原因;又比如四环素的滥用，给几代人留下了“四环素牙”。有一个2013年的数据，中国大陆一年抗生素的使用量是16.2万吨，约占全世界抗生素使用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，人均用量是欧美国家的5倍。 直到目前，还有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的，抗生素根本无效! 很多人一感冒就使用杀细菌的抗生素、输液，这实际上是在屠杀能够保护自己的益生菌。 具体到使用PD-1 抗体的患者，如果不是遇到了危及生命的状况，必须尽量避免使用抗生素。否则，使用昂贵的PD-1抗体就是三个浪费：浪费治病的钱财、浪费救命的机会、浪费自己的生命。 参考文献 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347. 2. Gut microbiome modulates response […]
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