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免疫联合治疗进入肺癌一线,这些问题必须搞清楚!

作者:小D|2018年09月21日| 浏览:915

精华看点

● K药是目前为止,唯一被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。

● 日前,国家药品评审中心已受理K药和化疗联用,一线治疗非小细胞肺癌的申请。

● 选择K药一线用于肺癌治疗之前,推荐做PD-L1蛋白标记物检测。

● 对于没有EGFR或ALK突变的肿瘤,如果高表达PD-L1 (≥50%),可以尝试单独使用免疫药物,不然的话,推荐考虑和化疗联用。

● K药也被FDA批准用于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的小细胞肺癌。

1

 

著名的免疫药帕博利珠单抗(俗称“K药”),最近在中国刚刚被批准上市,针对的是黑色素瘤,一种国内比较罕见的皮肤癌。但众所周知,K药这类PD-1抑制剂之所以受人关注,是因为它属于广谱型的药物,在多种癌症的治疗中都可能有效果。

 

事实上,K药目前在美国FDA批准的适应症就已经有12种。

 

 

K药在中国上市后,也在很积极地申报各种新适应症。

 

肺癌是中国癌症第一杀手,发病率和死亡率一直占所有肿瘤的第一位,因此有效的新药意义重大。幸运的是,最近多个免疫药物和靶向药物在肺癌临床试验中都展示了不错效果,给患者带来了新的希望。

 

K药是近年来肺癌治疗中的一匹黑马,最近它在中国的申请,就是作为一线药物,联合化疗药来治疗非小细胞肺癌。

 

肺癌按照病理分为小细胞癌和非小细胞癌,后者又可以分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。在讨论免疫治疗的时候,腺癌和大细胞癌经常合并,统一被称为“非鳞癌”。

 

不同的肺癌类型,从基因突变,到免疫逃逸机制都是不同的,因此需要分开研究。

 

 

从临床数据来看,K药在非小细胞肺癌一线治疗中是当仁不让的领先者。

 

它有两个最重要的数据。

 

首先,如果肿瘤高表达PD-L1((PD-L1≥50%),且没有EGFR或ALK突变,那K药单独使用,效果明显好于目前的标准疗法:化疗。

 

无论是鳞癌,还是非鳞癌,K药在临床试验中都显著延长了患者的总生存期,降低31%-40%的死亡风险。下图就是著名的Keynote-042临床试验的总生存期曲线。

 

 

相反,如果患者的PD-L1表达不是特别高,甚至是阴性,那么单用K药效果就不是最佳选择,而应该考虑和化疗联用。

 

临床试验中,K药和化疗联合一线治疗PD-L1弱阳性,甚至阴性的非小细胞肺癌患者,都比化疗本身更好,延长了患者总生存期,降低了40%左右的死亡率。

 

从下图可以看出,无论肿瘤表达的PD-L1比例是<1%(阴性),1%~49%(阳性),还是≥50%(强阳性),使用K药的患者都比化疗更受益。

 

 

值得强调的是,对鳞癌和非鳞癌,和K药配合使用的化疗药是不同的。

 

鳞癌患者使用的是K药+卡铂+紫杉醇(或白蛋白紫杉醇),而非鳞癌患者使用的是K药+培美曲塞+卡铂(顺铂)。

 

2

 

无论是靶向药,还是免疫药,大家经常有一个问题:最好的药是不是应该留到最后来使用?

 

靶向药物如果有一代,二代,三代,是不是应该先用一代,再用二代,三代?

 

答案是:不一定。

 

应该先用老一代药,耐药后再换新药,还是直接用最新的药,有几个重点因素要考虑,包括总生存期,无进展生存期,转移控制,副作用,医疗总费用等。

 

通常而言,这不是一个简单的对错选择,对不同患者,最佳选择也不一样。

 

比如,无论是EGFR,还是ALK靶向药,目前都有一些数据显示,如果直接用新一代靶向药,可能对脑转移的控制会更好,但这往往意味着更高昂的治疗费用。最重要的是,很多时候到底哪种策略能让患者活得更久,并不完全清楚。

 

那免疫药物呢?

 

我们是否应该等到化疗,靶向药等已经失败了,再考虑呢?

 

答案也是:不一定。

 

免疫药物最开始的试验确实多用于二线,甚至三线,四线,在其它治疗失败以后再使用。但越来越多人开始推荐尽早使用免疫疗法。

 

为什么呢?

 

因为早一点使用免疫疗法可能效果更好。

 

从理论上来讲,因为免疫疗法的本质是激活自身免疫细胞来攻击癌细胞,因此,免疫细胞越“健康”,免疫药的效果应该会越好。如果患者应该用过多轮化疗药,那免疫细胞状态可能已经比较差,免疫药的效果也可能要打折扣。

 

理论如此,实际呢?

 

确实有这个趋势。

 

比如,如果对照K药自己的临床试验,就发现当它被一线用于PD-L1强阳性非小细胞肺癌的时候(临床试验代号KEYNOTE-024),客观缓解率是44.8%,中位无进展生存是10.3 个月,而用于PD-L1强阳性非小细胞肺癌的二线治疗时,客观缓解率是30%,中位无进展生存大约5.1个月(临床试验代号KEYNOTE-010)。

 

需要说明的是,这是两个独立临床试验,数据不能直接对比。但参考更多其它的临床试验,以及免疫疗法的机理,我个人认为免疫疗法早些使用效果更好的趋势还是比较明显的。

 

3

 

每次说起免疫治疗或者靶向治疗,大家都会问:为啥总是非小细胞肺癌?难道小细胞肺癌就没用么?

 

不是的。

 

在靶向药时代,确实几乎没有针对小细胞肺癌的新药,无论EGFR,ALK,ROS1还是RET,都是主要存在于非小细胞肺癌,尤其是其中的腺癌。

 

但到了免疫时代,其它的肺癌亚型开始获益。

 

对于小细胞肺癌,无论PD-1抑制剂(K药、O药),还是PD-L1抑制剂(T药),都展现了一定效果。

 

 

可以看出,如果不加选择,它们的整体响应率比较低。所以当下研究重点,是通过生物标记物,来筛选和预测最可能响应免疫疗法的患者。

 

这方面已经开始取得一些进展。

 

比如,上图中,K药使用PD-L1强阳性作为标记物后,显著提高了响应患者比例。

 

再比如,如果小细胞肺癌属于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的亚型,那么K药起效的概率也会大大提高!

 

事实上,美国FDA已经批准了K药用于所有MSI-H或dMMR亚型的肿瘤,无论是肺癌,结直肠癌,胃癌,还是其它。这是全世界第一个不按照肿瘤发病部位,而是按分子生物学特性而获批的案例。

 

下面的统计显示,K药在这些患者身上客观缓解率到达了40%,同时一旦起效,持续缓解6个月以上的患者占了78%。

 

 

免疫药物当然不是包治百病的神药,但确实给很多癌症患者带来了希望。无论是什么肺癌亚型,都有可能从中获益。只不过,不同患者使用免疫药的最佳方法可能不同,有些人可以单用,有些人更适合联用。

 

希望科学家和医生紧密配合,尽快找到能预测疗效的生物标记物,让免疫疗法越来越精准。

 

希望政府和保险公司能找到方案,帮助降低新药经济毒性,让能从中获益的患者都能有药可用。

 

参考文献:

1:Pembrolizumab versusChemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016Nov 10;375(19):1823-1833.

2:Pembrolizumab versusdocetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lungcancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr9;387(10027):1540-50.

3:PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun25;372(26):2509-20.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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