PD-1+CTLA-4

要点提示 1. Lancet Oncol：术前放疗+乳房切除术后即刻进行皮瓣重建可行且安全 2. Blood：口服阿扎胞苷可延长AML缓解期患者的生存期，且与MRD状态无关 3. 新药：针对宫颈癌，首个国产PD-1+CTLA-4联合疗法拟纳入突破性疗法 4. 新药：针对TNBC，国产TROP2-ADC获批开展Ⅲ期临床 01 Lancet Oncol：术前放疗+乳房切除术后即刻进行皮瓣重建可行且安全 在乳房切除术和自体游离皮瓣乳房重建前进行放疗可避免不良辐射对健康供体组织造成影响以及辅助放疗的延迟，然而目前仍缺乏相应证据。近日，Lancet Oncology上发表了PRADA研究数据，该研究旨在探讨在需要乳房切除术的乳腺癌患者中，在术前放疗后行保留皮肤的乳房切除术和深下腹上穿支（DIEP）皮瓣重建的可行性。研究表明，术前放疗后保留皮肤的乳房切除术后立即进行DIEP皮瓣重建是可行且安全的。 研究发表截图 在这项多中心、前瞻性、非随机的可行性研究中，研究人员纳入年龄在18岁以上、实验室诊断为原发性乳腺癌、需要乳房切除术和术后放疗且适合进行DIEP皮瓣重建的患者。术前新辅助化疗后3-4周开始放疗，并按需给予乳腺及区域淋巴结放疗。术前放疗结束后，计划进行2-6周的保留皮肤乳房切除术和DIEP皮瓣重建。主要终点是术后4周存在需要包扎的大于1cm的开放乳房创口的患者比例，在所有参与者中进行评估。 2016年1月25日至2017年12月11日期间，共入组33例患者。在术后4周，33例患者中有4例（12.1%，95% CI 3.4%–28.2%）的开放乳房创口大于1 cm。1例（3%）患者合并湿性脱屑（3级）。无严重治疗相关不良事件发生，无治疗相关死亡。 02 Blood：口服阿扎胞苷可延长AML缓解期患者的生存期，且与MRD状态无关 强化化疗缓解后的急性髓系白血病（AML）患者若存在可测量残留病（MRD），则预示着早期复发和较低的生存率。延长MRD阴性时间或将MRD+转化为MRD−状态的缓解后维持治疗可延缓或防止复发，并提高总生存期（OS）。近日，Ⅲ期QUAZAR AML-001试验数据在Blood发表，研究显示，对于强化化疗后首次缓解的≥55岁且不适合造血干细胞移植的AML患者，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷（AZA）显著延长了 OS 和无复发生存期（RFS）。尽管MRD的存在与否是OS和RFS的一个强预后指标，但与安慰剂相比，口服AZA维持治疗带来了额外的生存获益，与患者基线MRD状态无关。 研究发表截图 研究人员对基线和每3个周期中第1天收集的系列样本采用多参数流式细胞术评估MRD（骨髓中≥0.1%的白血病细胞）。正如预期，基线MRD状态与OS和RFS显著相关。多因素分析显示，与安慰剂相比，口服AZA显著改善了OS和RFS，且与基线MRD状态无关。与安慰剂相比，口服AZA治疗还将MRD阴性持续时间延长了6个月，并导致治疗期间从基线时的MRD +到MRD−的转化率更高：分别为37%和19%。在口服AZA组中，24%的MRD缓解者在治疗开始6个月后达到MRD阴性。 03 新药：针对宫颈癌，首个国产PD-1+CTLA-4联合疗法拟纳入突破性疗法 4月6日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物PD-1单抗信迪利单抗+CTLA-4单抗IBI310联用方案拟纳入突破性疗法，用于经一线及以上含铂化疗失败或不能耐受的晚期宫颈癌。 CDE官网截图 信迪利单抗是一款PD-1抑制剂，目前已在中国获批4项适应证，包括3项一线治疗适应证：非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状NSCLC、肝细胞癌和三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤，且均已纳入医保；IBI310为伊匹木单抗生物类似药，是一款重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体。 04 新药：针对TNBC，国产TROP2-ADC获批开展Ⅲ期临床 4月7日，科伦药业宣布TROP2抗体偶联药物SKB264（TROP2-ADC）获批临床，治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。这项随机对照试验将作为支持上市申请的Ⅲ期临床试验。 SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的TROP2抗体偶联药物（TROP2-ADC），于2020年4月获得国家药品监督管理局的默示许可，目前正在中美开展针对多个瘤种的Ⅱ期临床试验。   参考文献： [1]. Paul T R Thiruchelvam, et al. Primary radiotherapy and deep inferior epigastric perforator flap reconstruction […]

肺鳞癌患者由于很少有基因突变，很难从靶向药中获益。对于鳞癌患者，更多的只能依赖化疗来控制肿瘤生长，但化疗的效果确不尽人意。 最近，PD-1联合化疗在非鳞非小细胞治疗的节节胜利让不少鳞癌患者非常眼红，我们来总结一下最近鳞癌的PD-1治疗进展。   帕博利珠单抗（Keytruda）——江湖俗称K药   生产PD-1抑制剂K药的默沙东公司近日宣布，在治疗转移性肺鳞癌的III期临床试验中，K药联合标准化疗比单独标准化疗更能延长患者的生存期。默沙东公司已经向FDA提交了肺鳞癌的一线治疗审批申请。 这项III期临床试验随机分配560名未经治疗的转移性肺鳞癌患者进入四组：K药联合卡铂+紫杉醇，K药联合白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇，和白蛋白紫杉醇治疗组。虽然此次没有公布具体临床数据，但是默沙东表示，对试验开始时早期入组的患者进行的分析显示，K药联合化疗已经达到了对于客观有效率的预期。也就是说，K药联合化疗的客观有效率时明显高于化疗的。 默沙东决定将这部分中期分析数据在今年的美国临床肿瘤学年会上公布，但是试验最终数据可能要在2019年发布。 K药联合培美曲塞+卡铂已经获得了非鳞非小细胞肺癌的一线治疗（联合治疗组一年生存率高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%），建议看：未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 这次K药联合标准化疗即将获批鳞癌的一线治疗。而且值得注意的是，K药联合化疗无需担心PD-L1的表达水平。 可是PD-1/PD-L1抑制剂不止默沙东一家，肺鳞的一线治疗也将有更多选择。   atezolizumab（Tecentriq）——江湖俗称T药   2018年3月21日，制药巨头罗氏公司宣布：根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据，对于晚期肺鳞癌患者，一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）比单独使用化疗效果更好，可以显著降低疾病进展或者死亡风险（PFS），中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别，安全性可控，具体临床数据稍后公布。详情可看文章：PD-1联合治疗开辟新领域，肺癌患者再添抗癌利器！ 同时，非鳞非小肺癌的三联疗法也是大获成功：确定了！针对肺癌，罗氏免疫+抗血管+化疗三联疗法大获成功！   nivolumab（Opdivo）——江湖俗称O药   2018年2月5日，百时美施贵宝（BMS，Opdivo的厂家）公布重磅三期临床试验-Checkmate-227（这个大型三期临床试验共招募2500多人，包括肺鳞癌和肺腺癌）的初步结果：对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。详情请看：确定了！免疫联合疗法大幅优于化疗，这些患者再添抗癌利器 之前的PD-1单药治疗对比化疗也是结果显著，鳞癌患者的2年总生存率，PD-1组是23%，化疗组是8%。   所以对于未经治疗的晚期肺鳞癌病友们，可以考虑PD-1联合化疗来治疗疾病了。   参考资料： [1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02775435 [2] http://investors.merck.com/news/press-release-details/2018/Merck-Provides-Update-on-KEYNOTE-407-Trial/default.aspx

“厉害了，双免疫联合疗法，有效率42%，包括9%患者肿瘤完全消失，美国FDA火速批准上市！” 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抗体堪称“抗癌神药”，彻底改变了肿瘤治疗的格局。其优势在于： 一旦起效，患者可能实现长期生存5-10年，这是最吸人的地方，让我们看到了治愈肿瘤的希望；同时，PD-1针对多种肿瘤都有效果，包括肝癌、肺癌、胃癌、肾癌和黑色素瘤等。 不过，PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。 所以，全世界的科学家和临床医生都在研究同一个问题：如何提高PD-1抗体的有效率？为更多的患者争取这来之不易的治愈良机。其中，联合治疗是一个选择，比如PD-1联合放疗、化疗和靶向药等，有效率可以大幅度提高。 上周，PD-1治疗领域再传捷报：美国FDA（食品药品监督管理局）批准了新的免疫联合疗法上市，临床数据显示： 针对预后差的晚期肾癌患者：直接使用双免疫联合疗法（PD-1+CTLA-4），有效率高达42%（ORR），包括9%的患者肿瘤消失（CR）；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失。 高下立判，双免疫联合疗法实力碾压传统治疗，再次改写肾癌治疗格局。 FDA是根据一个代号为CheckMate – 214的临床试验数据批准的这个适应症。CheckMate – 214是一个全球多中心的大型三期临床试验，从2014年10月在全球招募患者，到2017年6月结束，试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中，使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药-舒尼替尼效果更好。   临床设计： 招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组（425位）使用PD-1抗体Opdivo（3mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组（422人）使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。   临床数据： 在有效率方面，联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%，达到PR标准，客观有效率42%；而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准，客观有效率只有27%。更重要的是，联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失，而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以，联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下： 在生存期方面，评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长，联合治疗组患者的12个月生存率是80%，18个月生存率是75%，而舒尼替尼组2个月生存率是72%，18个月生存率是60%。很明显，联合用药组的患者活的更长，具体如下： 在副作用方面，联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%，所以，看起来联合治疗组的副作用更小。 所以，对于预后较差的晚期肾癌患者来说，双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小，完爆老药舒尼替尼。 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图： 不过，针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止，在免疫联合治疗的探索上，依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可，分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来，我们还有更多期待，包括靶向药仑伐替尼（E7080）、阿昔替尼，细胞因子药物（NKTR-214）等，详情参考： PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： [1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2] […]

昨天，咚咚文章（肺癌患者不必首选化疗，PD-1再创奇迹，死亡风险降低50%！）说了PD-1联合治疗将改写肺癌指南，更多肺癌患者有了新选择。 其中，肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者，使用PD-1+CLTA-4双免疫组合，有效率45.3%（化疗组26.9%），无进展生存期高达7.2个月（化疗组5.5个月），一年无进展生存率42.6%（化疗组13.2%）。 肿瘤突变负荷TMB的重要性日益凸显。 肿瘤突变负荷TMB已经被多个试验证实可以作为免疫治疗疗效预测的指标。然而这些试验多是基于回顾性分析和探索性研究，并且这些研究采用了不同的临界值和不同的方法来评价TMB与免疫治疗的关系。因此，建立一个经过临床验证的TMB界限值来更准确地利用TMB作为免疫治疗疗效预测的指标就尤为重要了。 一项名为CheckMate-568的大型单臂II期临床试验由此应运而生，为使用PD-1抗体Nivolumab（Opvido，即O药）联合CTLA-4抗体Ipilimumab（Yervoy，即Y药）一线治疗非小细胞肺癌患者确定了TMB的临界值。 在这项试验中，TMB的评估是通过Foundation One CDxTM测序来确定一个合适的TMB临界值，从而来选择非小细胞肺癌患者一线使用O药+Y药组合。在这项试验中，288名未经化疗的4期非小细胞肺癌患者接受2年的O药3mg/kg每2周+Y药1mg/kg每6周的治疗。EGFR或ALK突变的患者排除在外。 经过至少3个月的随访，总体患者的客观缓解率为27%。客观缓解率随着肿瘤突变负荷的增高而增加，直到TMB≥10mut/Mb后，客观缓解率达到平台期，不再增高： 客观缓解率：4%，10%，44%，39%； 对应的TMB值：TMB <5，<10，≥10，≥15 mut/Mb。 统计分析也同样证实了当TMB为10mut/Mb时，O药+Y药组合客观缓解率达到最佳分类性能。不良反应与之前的报道一致，并没有出现新的不良反应。 最后试验得出结论，TMB≥10mut/Mb的患者使用O药+Y药组合可以增强其有效性，这一用药组合的客观缓解率将大于40%，而且这一有效性与PD-L1表达无关。这一有效率要好于已知的含铂类的双药化疗有效率。   参考文献： [1] Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. S. […]

这一天注定要载入史册，超过900位肺癌患者参与的临床试验证明：PD-1联合疗法完爆化疗，死亡风险降低50%   毫无疑问，肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，即使在新药和新技术都遥遥领先的美国。 最近十几年，随着人们对肺癌研究的不断深入，尤其是靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者“很幸运”：经过基因检测，若存在EGFR或ALK等敏感突变，患者可以使用靶向药，有效率高达60%-80%，副作用小，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（ALK+）。 但是，另一半没有敏感突变的患者就“比较惨”：大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，化疗的副作用也很大，患者的生活质量没有保证。 不得不承认，这是一个令人沮丧的现实，意味着无敏感突变的肺癌患者生存期和生活质量远远低于EGFR或ALK突变的患者。   不过，随着抗癌新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了春天，一些临床数据表明：相比于单独化疗，PD-1抗体联合治疗，有效率更高，生存期也更长。 就在昨天，全世界最权威的《新英格兰医学杂志》公布了两项重磅研究成果，超过900多位肺癌患者参与，共同说明了：对于肺癌的一线治疗，PD-1联合治疗比单独化疗的效果更好！   PD-1抗体Keytruda联合化疗，死亡率降低50%   这个临床试验代号Keynote-189，目的是比较Keytruda联合化疗 VS 单独化疗，哪个更能让肺癌患者受益。   临床设计： 招募616位晚期的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，410位患者接受PD-1联合治疗，使用Keytruda+培美曲塞+铂类进行四次联合，3周一次，一共4次，接下来进行Keytruda+培美曲塞进行维持治疗；206位患者使用安慰剂+培美曲塞+铂类进行联合治疗，接下来单独使用培美曲塞进行维持治疗。   临床数据： 经过10.5个月的随访，联合治疗组在各方面都具有压倒性的优势： 一年生存率方面：联合治疗组高达69.2%，而单独化疗组只有49.4%，这意味着联合治疗组可以降低50%的死亡风险。值得一提的是：不管PD-L1高表达还是低表达，联合治疗组的患者的生存期都明显延长。 无进展生存期方面：联合治疗组高达8.8个月，而单独化疗组只有4.9个月，这意味着联合治疗组可以降低48%的疾病进展风险。 副作用：两种治疗方案的副作用差不多，发生三级以上副作用的比例分别是67.2%和65.8%。   双免疫联合，疾病进展或死亡风险降低42%   这个临床试验代号Checkmate-227，目的是比较PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy VS 单独化疗，哪个更能让肿瘤突变频率高的肺癌患者受益（TMB大于10 Muts/Mb）。   ‍临床设计： 招募299位TMB大于10的肺癌患者，其中139位使用Opdivo联合Yervoy治疗，Opdivo剂量3mg/kg 2周一次，Yervoy 1mg/kg，6周一次；160位使用化疗。TMB的检测使用的是Foundation One平台。   临床结果： 有效率方面：联合治疗组的有效率45.3%，而单独化疗组只有26.9%。 无进展生存期方面：联合治疗组无进展生存期高达7.2个月，一年无进展生存率42.6%，而单独化疗组只有无进展生存期只有5.5个月，一年无进展生存率只有13.2%。 副作用：两组的副作用也差不多，三级以上副作用发生的比例分别为31.2%和36.1%。   临床试验，第一时间用上新药的最佳选择   所以，这两个临床试验共同说明了：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1抗体联合化疗或者PD-1抗体联合Yervoy，有效率更高，生存期也更长；当然，对于有EGFR/ALK等突变的患者来说，还需应该首选靶向药，效果会更好。当然，如果有RET突变或融合，NTRK融合这些少见突变，也有很好的靶向药： 癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世 数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 最后，继续为大家播放福利，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！     参考资料： [1] L. Gandhi, et […]

O药（PD-1,nivolumab）和Y药（CTLA-4 ,ipilimumab）联合治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或DNA错配修复缺陷型（dMMR），化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此，美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查，并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷（dMMR）是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误，从而导致DNA的简单重复序列（即微卫星）增加或丢失，造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示，有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的，而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定，引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药（这两个药都是BMS公司的药物）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者，76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月，研究者评估的整体有效率为55%，大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到，因为截止到试验终点时间，94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中，有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者（3%）肿瘤完全缓解/消失，61位（51%）部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%，12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是，患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR，不论PD-L1表达与否，不论BRAF/KRAS突变与否，均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面，41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%)，乏力(16%)，瘙痒(15%)，发热(15%)，甲状腺功能低下(13%)，恶心(12%)，皮疹(9%)，甲状腺功能亢进(11%)，转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应，其中包括AST升高(8%)，ALT升高(7%)，腹泻，乏力，瘙痒，皮疹(各为2%)，甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是：O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次，共4次后，转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次，用满2年；或因不能承受的副作用或无效而停药。   参考文献： Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.

“双免疫联合疗法再传捷报，针对极度难治的脑转移瘤，有效率46%” 对癌症患者来说，发生脑转移是很不幸的，生存期很短，甚至一度会被医生判为“死刑”。据统计，大约20%-40%的肿瘤患者会出现脑转移，尤其是晚期肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。 脑转移患者的生活质量很差。在脑转移后期，多数患者会发生剧烈头痛、呕吐、抽搐、视力障碍甚至精神异常等症状，患者痛苦，家人更难受。 目前，脑转移的主要治疗手段是局部放疗（比如咖玛刀），对部分患者的效果也不错。不过，随着这几年免疫治疗的兴起，脑转移患者或许会有新的选择。说起免疫治疗，不得不提的人物是美国前总统卡特。这位90岁高龄的老爷爷，不幸罹患黑色素瘤，更不幸的是发生了脑转移，极度危险。幸运的是， 经过手术、PD-1抗体和局部放疗，老爷子的肿瘤已经完全消失了，在离开政坛多年之后再次以“超级响应者”的身份霸屏世界，为肿瘤免疫治疗代言。 最近，肿瘤免疫治疗再传捷报，权威的医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》发表重磅研究数据：针对活动性脑转移的黑色素瘤患者，使用双免疫联合疗法（PD-1联合CTLA-4抗体）治疗，颅内有效率高达46%，包括17%的患者颅内肿瘤完全消失。 这个临床试验从2014年11月开始招募患者，到2017年4月结束，是一个多中心的二期临床，在澳大利亚的四个医院进行。   临床设计：‍ 一共招募了79位晚期黑色素瘤患者，都有活动性脑转移。其中，A组和B组的患者状态较好，没有明显的脑转移症状，也没有进行过脑部放疗，患者随机进入A组或者B组，两组患者的基线状态相似；C组患者病情较重，包括脑部放疗失败、有明显的脑转移症状的患者，甚至包括更凶险的脑膜转移的患者。A组共有36名患者，先使用PD-1抗体Opdivo（1mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（3mg/kg）进行治疗，三周一次，进行四次，之后 使用Opdivo单药治疗（3mg/kg，2周一次）；B组和C组各有27和16位患者，使用Opdivo单药治疗（3mg/kg，2周一次）。   临床数据： 有效率方面：A组使用双免疫联合治疗的36位患者，有16位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率高达46%，包括6位（17%）患者脑部肿瘤完全消失；B组使用单药Opdivo的25位患者中，5位患者脑部肿瘤明显缩小，颅内有效率20%，包括3位患者脑部肿瘤完全消失；C组患者状态较差，有效率只有6%。具体如下图： 各组颅内和颅外有效率统计图 无进展生存期和总生存期方面：A组进行联合治疗的患者颅内肿瘤无进展生存期还未达到，6个月生存率78%，而B组单药治疗组患者的颅内肿瘤无进展生存期只有2.5个月，6个月生存率68%。 A组&B组颅内无进展生存期 副作用方面：A组患者使用双药联合，而且CTLA-4抗体的剂量是3mg/kg，副作用确实不小，54%的患者发生3-4级严重的副作用；B组和C组患者副作用相对较小，只有16%和13%的患者发生严重的副作用。不过，各组都没有发生由于副作用导致的致死事件。 综合比较A组合B组，可以发现：相比于单药PD-1抗体治疗，PD-1联合CTLA-4抗体的双免疫联合疗法可以更有效率的控制脑部病灶，有效率高达46%，不过，副作用也更大。 所以，脑转移虽然凶险，未必就是界末日。 患者通过综合治疗，仍然有机会获得很好的效果：卡特通过PD-1联合放疗，脑转移消失了，继续慈善事业；本文中的7位患者通过PD-1抗体联合或者单药治疗，脑转移也消失了；咚咚也有好几位脑转移患者，通过局部放疗或者联合PD-1治疗，脑部一直很稳定，甚至有患者参加了临床试验，免费用上了新药。。 咚友故事： 这是我听过最震撼的抗癌经历！没有之一！（上篇），（下篇） 咚友访谈录 | 小细胞？脑转移？只要选对了药，抗癌也是小“case” 我们要有信心，鼓起勇气，战胜癌魔。   参考文献： [1] Georgina V Long. et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicenter randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018.

“有效率高，副作用小，生存期长，部分患者肿瘤完全消失，这样的抗癌药谁不爱？”   上周，在全世界最权威影响力最大的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上[1]，一个临床试验结果再次让大家认识到肿瘤免疫治疗的威力： 针对预后差的晚期肾癌患者：直接使用双免疫联合疗法（PD-1+CTLA-4），有效率高达42%（ORR），包括9%的患者肿瘤消失（CR）；而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%，1%的患者肿瘤消失。 对于这个临床数据，《新英格兰医学杂志》还专门给了一篇评论，执笔的是一位行医20多年的美国泌尿系统肿瘤科的主任，这位老先生也给了一个让人振奋的标题：晚期肾癌中的免疫治疗，治愈是否可能？ “晚期肾癌中的免疫治疗，治愈是否可能？”   这个临床试验代号CheckMate-214，是一个全球多中心的大型三期临床试验，从2014年10月在全球招募患者，到2017年6月结束，试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中，使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药舒尼替尼效果更好。   临床设计： 招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组（425位）使用PD-1抗体Opdivo（3mg/kg）联合CTLA-4抗体Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组（422人）使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。   临床数据： 在有效率方面，联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%，达到PR标准，客观有效率42%；而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准，客观有效率只有27%。更重要的是，联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失，而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以，联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下： 在生存期方面，评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长，联合治疗组患者的12个月生存率是80%，18个月生存率是75%，而舒尼替尼组2个月生存率是72%，18个月生存率是60%。很明显，联合用药组的患者活的更长，具体如下： 在副作用方面，联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%，所以，看起来联合治疗组的副作用更小。 所以，对于预后较差的晚期肾癌患者来说，双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小，完爆老药舒尼替尼。   其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤：相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月VS 6.9个月，具体如下图： 不过，针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止，在免疫联合治疗的探索上，依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可，分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来，我们还有更多期待，包括靶向药仑伐替尼（E7080）、阿昔替尼，IDO抑制剂，细胞因子药物（NKTR-214）等，详情参考： PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： [1]Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2]Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and […]

导读Intro 昨天，又一个肺癌治疗的重磅炸弹在医疗界爆炸开来：临床试验CHECKMATE-227公布初步结果，部分肺癌患者将受益于免疫联合疗法，不再承受化疗之苦！ 肺癌，是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，不管是在新药新技术都遥遥领先的美国日本，还是在空气污染越来越严重的中国。 幸运的是，肺癌患者可用的药物很多。在中国，接近一半的肺腺癌患者会有EGFR/ALK等敏感基因突变，可使用易瑞沙+9291/克唑替尼等靶向药，有效率高达60%以上，副作用也很小，每天吃一片药就能控制住癌症，大部分患者可以轻轻松松度过好几年。 而对于没有基因突变的肺腺癌和肺鳞癌患者来说，大部分都只能首选化疗药。相对于靶向药：化疗药的副作用更大，严重的呕吐+食欲减退+掉头发，真的很遭罪；另外，化疗药的有效率也比较低，只有15%-32%之间。 所以说，得了癌症也得看运气，有突变的患者更“幸福”一些！ 不过，随着免疫治疗药物的兴起，无突变的肺癌患者又有了新的选择：PD-1/PD-L1抗体联合治疗，有效率更高，生存期更长。 昨天，百时美施贵宝（BMS，Opdivo的厂家）公布重磅三期临床试验-Checkmate-227的初步结果： 对于肿瘤突变频率（简称TMB）高于10mt/MB的肺癌患者来说，一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好，可大幅度延长无进展生存期（PFS）。 Checkmate-227是一个全球多中心的大型三期临床试验，一共招募2500多人，包括肺鳞癌和肺腺癌，这次只公布了其中的一部分患者的数据。值得注意的是：这次临床试验选将肿瘤突变频率（TMB）作为生物标记物，选择TMB大于10mt/MB的高突变频率患者，占所有所有患者的45%。具体如下： 关于TMB，咚咚早就做过科普，根据多个大型临床试验数据分析：对于PD-1/PD-L1抗体治疗，TMB是一个非常有意义的预测指标，TMB的结果越高，PD-1/PD-L1抗体有效的概率就越大。更值得一提的是，这次Checkmate-227临床实验中，TMB的检测手段使用的是全球最权威的Foundation One平台，可谓是肿瘤免疫治疗史上最豪华的检测手段+最贵的治疗药物。PS：患者需要进行Foundation One检测，可以联系APP内客服。 参考文章：精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！   对于肺癌的一线联合治疗，除了今天的双免疫联合，默沙东和罗氏的PD-1/PD-L1抗体药物也都公布了振奋人心的临床数据。 ‍2017年5月，基于一个123人参与的二期临床试验-Keynote 021，美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期19个月（化疗组8.9个月）。 2017年12月，罗氏公布大型三期临床试验-Impower150的临床数据，招募692位晚期肺癌患者，结果表明：跟单独贝伐单抗+化疗相比，PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者，有效率更高（64% VS 48%），可降低38%的疾病进展和死亡风险（PFS 6.8个月VS 8.3个月），有望提高患者生存期。参考：重磅药讯 l 就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破 2018年1月16日，默沙东宣布：一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实，肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好，患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189，具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。参考：生存期暴涨：PD-1联合疗法成肺癌首选治疗，板上钉钉！ 所以，这四个临床试验共同说明：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1联合疗法，有效率更高，生存期更长。   参考资料： https://news.bms.com/press-release/bms/pivotal-phase-3-checkmate-227-study-demonstrates-superior-progression-free-surviva 

肉瘤，不管是软组织肉瘤，还是骨肉瘤，除了极少数生物学行为惰性（比如腺泡软组织肉瘤）的亚型，其他绝大多数患者一旦进展到全身转移的晚期，那么预后就较差，因为发病率不高且亚型众多，国内外药企和学术界普遍不够重视，“缺医少药”。 除了常规的放化疗，帕唑帕尼为代表的小分子抗血管生成药物以及奥拉单抗（olaratumab）为代表的大分子抗血管生成药物，是目前上市的为数不多的可以用来治疗肉瘤的靶向药。其中，小分子抑制剂，副作用较大，疗效维持时间不长；奥拉单抗上市时间刚满1年，国内尚未上市，药物可及性是一大难题（当然，目前已经有越来越多的病友通过各种途径从境外、海外购买该药物，疗效不错）。 最近几年，以PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗风起云涌、方兴未艾。因此，不少肉瘤的病友也跃跃欲试。 咚咚肿瘤科也一直在关注PD-1抑制剂用于肉瘤的临床试验数据，毕竟客观数据才是根本的硬道理。2017年8月，发表了一篇文章，总结了截止到去年秋天，已经公布的全部的临床试验数据，详见：PD-1用于肉瘤：史上最全数据汇总。 既往公布的数据，主要集中于PD-1抗体K药和O药单独用于肉瘤的I期和II期临床试验数据。其中规模最大的是一项二期临床试验数据：86例病人接受K药单独治疗，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。 对PD-1抑制剂比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。此外，其他个案报道和小规模数据也提示：腺泡软组织肉瘤对PD-1抑制剂也敏感。 因此，颠来倒去，目前认为：腺泡软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的患者，如果其他治疗失败，可以尝试一下PD-1抑制剂，尤其是那些肿瘤突变负荷（TMB）高或者PD-L1染色阳性或者肿瘤组织中浸润了较多淋巴细胞的病友。 上周，全球著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志又发布了一篇重磅的研究论文：PD-1抗体O药，或者O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，治疗晚期其他治疗失败的软组织肉瘤。入组了85名患者，其中43人接受O药单药治疗，42人接受O药联合伊匹木治疗。两组的基线特征如下图所示：两组年龄、体能评分、性别、既往治疗以及病理学亚型，基本相当。其中，入组的病人里，平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、梭形细胞肉瘤、骨肉瘤患者最多见。‍ 治疗后，在单独接受O药治疗的4‍3人中，只有1例腺泡软组织肉瘤和1例非子宫来源的平滑肌肉瘤患者，肿瘤缩小超过了30%。总体的有效率，只有4.7%。因此，研究人员判定，在未经选择的肉瘤人群中，不建议盲试单独的O药。 而在联合治疗组，42人中有38人疗效可评价，其中6人肿瘤明显缩小，另外有1人肿瘤客观缓解（未分化多形性肉瘤）但尚未得到独立第三方的确认。客观有效的6名病人包括：2例未分化多形性肉瘤、1例子宫平滑肌肉瘤、1例非子宫来源的平滑肌肉瘤、1例血管肉瘤、1例粘液纤维肉瘤。 ‍ 这样看起来：未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤，是最大的赢家。总体的有效率达到了16%-18%——这样一个有效率，基本和最有效的一线化疗方案类似；高于帕唑帕尼等靶向药。而免疫治疗，相比于化疗，优势是明显的，一旦起效，大部分病人疗效持久。   参考文献： [1]Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30006-8

  PD-1抑制剂的出现，打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌，全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物：舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼（即乐伐替尼）、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战，谁都想着对方，做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK，舒尼替尼（索坦）曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年；然后，卡博替尼最近几年异军突起，雄心勃勃地要取而代之（其实已经非常接近成功了）。但是，半路杀出个PD-1抑制剂，战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争，未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前，BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫靶点的单抗，强强联合，挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组，大获全胜‍：双免疫联合治疗组，有效率41.6%，中位无疾病进展生存时间为11.5个月；而索坦组，有效率只有26.5%（历史数据，有效率的确是在25%左右），中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中，双免疫联合治疗，相比于索坦，也明显延长了总生存时间。因此，目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木，已经提交了上市申请，如果FDA等监管机构批准了，将取代索坦，成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过，除了双免疫靶点的单抗联合，另外一个热门的组合方式（PD-1抑制剂联合抗血管生成药物），近日也传出了好消息：昨天，罗氏宣布，PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，PK索坦的三期临床试验，也大获成功；达到了主要的临床终点之一（在PD-L1表达超过1%的人群中，无疾病进展生存时间明显延长）、另外一个主要的临床重点是在全体人群中，总生存时间是否明显延长，仍有待进一步随访。相关的数据，2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌，已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人，一组接受索坦治疗（101人）、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗（101人）、一组接受单独的PD-L1抗体治疗（103人）。 中位随访了25.7个月，索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月，联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率，索坦组是56.4%，而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中，索坦的有效率为28.3%，而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中，联合治疗的有效率为34.7%，也高于索坦组。 晚期肾癌，索坦治疗，有效率差不多就是25%左右，中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体，可以将有效率提高到40%左右，将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢，有效率差不多在35%-45%之间，无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看，这两组组合方式，基本不相上下，如果硬要PK到底，最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验，才能一决雌雄（而且还有可能做出一个打成平手的最终结局）。 目前看来，索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位，基本是不保了。但是，到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好，还是PD-L1抗体联合贝伐更好，未来或许需要更加精细地区分人群，做个性化的选择和安排。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

  PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 截至目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。此外，这类免疫治疗已经批准用于高危型恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题。日前，欧洲临床肿瘤学会官方学术杂志《Annals of oncology》发表了一项重要的研究成果。汇总‍分析了80名接受免疫治疗后出现各种严重副作用而停药，治疗恢复后再次启用PD-1抗体治疗的患者资料，非常具有借鉴意义。 首先，这80名患者到底是因为哪些副作用而停药的呢？ 33名患者是因为免疫性肠炎，29名患者是由于免疫性肝炎，分别有5名患者是由于免疫性垂体炎和皮肤损害，此外还有零零星星的病友是由于免疫性的肺炎、肾炎、胰腺炎、神经系统炎症以及脂肪酶升高而停药。 这批患者接受激素（大多数都需要1mg/kg的泼尼松治疗）、英夫利昔、霉纷酸脂、丙种球蛋白等治疗后，逐步好转。 ‍ 这些患者后来又再次启用了PD-1抗体治疗，6名患者再次出现了肠炎、8名患者再次出现了肝炎、6名患者再次出现了皮肤损害、4名患者再次出现了肺炎、还有患者出现了零零星星的其他‍的副作用——80名患者再次启用PD-1抗体，40名患者再次出现了各种形式的副作用，也就是副作用发生率为50%。 很多病友对肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎等重要脏器的免疫性炎症，心里有基本的认识。但是对皮肤损害不以为然，起个皮疹还能死人不成，有啥严重的。那么，请看下面这张4级的皮肤损害（Steven Johnson综合征）：全身大面积的皮疹、脱皮以及出血性的皮肤崩解，不及时抢救，也是有可能要命的！ 当然，上帝是公平的。这帮病人经受了这么多磨难，副作用这么厉害，九死一生的，疗效似乎是更好的（符合我们一贯的预期：副作用大的病友，似乎有效率更高）。 80名病友，56名患者肿瘤明显缓解，有效率高达70%，另外15名患者疾病稳定，加起来总的控制率高达89%，只有9名患者出现了疾病进展（这11%的患者真是倒霉到家了，副作用这么大，还无效）。 总之，神药虽好，也要注意安全。出现了严重副作用，要积极用激素、免疫抑制剂控制；处理的差不多了，不要再贸然启用免疫治疗，毕竟有高达一半的病人，副作用将再次卷土重来。   参考文献： [1]Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol. 2017 Oct 11. doi: 10.1093/annonc/mdx642 [2]Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety […]

  绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人，内心是忐忑的——因为，有很大的比例会复发。复发转移以后，病情很可能会加重，变得非常棘手。 比如，高危的III期恶性黑色素瘤患者，即使手术非常成功，切得干干净净，5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移；更不用说，那些勉强把手术做下来的IV期患者了。 因此，一直以来，医学界都在寻找合适的术后巩固治疗，期望降低复发的概率，延长生存期。 术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段，但对于恶性黑色素瘤患者而言，似乎都不怎么有效——最近五六年来，术后的免疫治疗，逐渐成为主流手段，而且捷报频传。 ‍ 高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体（伊匹木单抗）辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%；同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升，意义重大！因此，2015年10月，美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。 今年9月，大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者（III期和IV期都有），使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体，对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访，我们估计这种优势还会逐步扩大。因此，今年10月，美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗，以快速通道审批权。业内普遍预计，会在近期正式获批。 上周，世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者，直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫单抗联合治疗，作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者，分成两组： A组：接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 B组：接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 A组中，50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%的患者顺利完成了全部治疗计划；B组中，65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的，意味着这个方案毒副作用和经济压力，实在有些大。其中，A组的副作用明显比B组重。 A和B两组，3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看，B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人，2年的无疾病复发率是80%，3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组，且副作用也比A组低，再一次证实了这个推测，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候，PD-1抗体剂量略多一些，CTLA-4抗体剂量略少一些，这样搭配似乎更好：O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg，很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。 ‍ 当然，厂商觉得上述两个方案，剂量都有点略大了。因此，正在招募的三期临床试验（PD-1抗体+CTLA-4抗体，直接PK，PD-1抗体单独用），采用的剂量安排是这样的：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药固定剂量240mg，2周1次。 或许中国人可以考虑如下的方案：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药 3mg/kg，2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg（当然，也有一部分先月半起来的人，您重，您多吃药）。   参考文献： [1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855 [2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab […]

导读INTRO 两大免疫治疗药物（PD-1+CTLA-4）强强联合，一线用于肾癌，有效率41.6%！ 作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，PD-1抗体已经让越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。除了价格贵，基本没啥缺点。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单药使用PD-1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题，大家都在做各种尝试。 其中，一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。 今天，BMS公司公布了重磅临床数据：PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期肾癌的临床数据，有效率高达41.6%（这个临床试验代号CheckMate -214，是一个全球多中心的大型三期临床试验）。   PD-1联合CTLA-4用于肾癌：有效率41.6% 临床设计：招募大约1000位晚期肾癌患者，分成两组，一组使用Opdivo（3mg/kg）联合Yervoy（1mg/kg），三周一次，联合四次之后，单药Opdivp（3mg/kg），两周一次；另外一组使用舒尼替尼，每天口服50mg，用4周停2周。如下图： 临床数据： PD-1联合治疗组的有效率高达41.6%，无进展生存期（PFS）11.5个月，而舒尼替尼组有效率只有26.5%，PFS 只有8.38个月。所以，联合治疗组的有效率明显比舒尼替尼高，无进展生存期也比舒尼替尼组高，但是没有统计学意义。目前，总生存期的数据还不成熟，我们拭目以待。   PD-1联合CTLA-4用于恶黑：有效率超过50% 其实，早在2015和2016年，基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和069[1]，FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期恶性黑色素瘤，相比于单药Opdivo，联合治疗组的有效率超过50%，无进展生存期也明显延长11.5个月 VS 6.9个月，具体如下图。 不过，这个联合治疗的剂量不同于上面的肾癌，Opdivo的剂量是1mg/kg，Yervoy的剂量是3mg/kg，副作用巨大，很多患者扛不住副作用，不得已退出临床试验，建议国内的患者进行联合治疗的时候也要注意副作用。   PD-1联合其它疗法，值得期待   联合IDO抑制剂：ASCO前瞻！大幅提高PD-1抗体有效率，IDO抑制剂来帮忙 PD-1抗体IDO抑制剂，用于非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌和膀胱癌，有效率都超过了50%。   联合化疗：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！，惊喜！PD-1联合化疗，肿瘤控制率92% 2017年5月11号，美国FDA批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者的治疗，有效率55%（化疗有效率只有29%），联合治疗可以降低47%的疾病进展风险；今年6月份的ASCO年会公布了PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌的；临床数据，有效率超过90%。   联合放疗：权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！，遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 目前，各种临床分析和一些患者的临床经验都表明：PD-1抗体联合放疗是一个值得期待的治疗方案，放疗杀死的肿瘤细胞可能会有原位疫苗的作用，可以激发免疫系统。   联合靶向：大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 一些初步的临床数据表明，PD-1抗体联合一些靶向药，比如E7080、阿西替尼和卡博替尼等血管生成抑制剂，可以大幅度的提高有效率，肿瘤控制率甚至高达100%，值得期待。 或许，PD-1抗体有效率只有20%的魔咒就要被打破，我们迎接联合治疗的新时代。 参考资料： [1]Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med, 2015. […]