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BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

随着精准医学的发展,肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展,当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物,因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此,“医学界”特发起“少靶实战荟”项目,收集真实世界临床诊疗病例,并邀请肺癌领域专家进行点评,以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期)患者,使用贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂一线治疗获得部分缓解(PR),但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗,并再次获得PR,至今无进展生存期(PFS)已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供,并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息:女性,70岁。 主诉:2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史:既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查:1.左肺上叶占位,考虑肺癌;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移;3.右肺类结节灶,建议观察;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液;5.肝内低密度结节灶,大部分考虑囊肿;6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检:2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检,穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学:未查见癌细胞。组织学:经深切后,为少许肺组织。 本院多学科诊疗(MDT):建议再次活检,送检基因检测和PD-L1检测,若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重,再次就诊 影像学检查: 因症状加重,2020年6月17日复查CT:1.左肺上叶占位,考虑肺癌,较前(2020.5.22)变化不著;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移,较前变化不著;3.左肺上叶纵隔旁结节,较前无著变;右肺类结节灶,无著变;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液,较前增多;左肺下叶膨胀不全;5.膈脚后淋巴结肿大,变化不著。 2020年6月19日脑MRI:脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT:1.考虑左肺上叶周围型肺癌,双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,伴FDG高代谢;考虑双肺癌性淋巴管炎;2.左肺上叶磨玻璃密度结节,未见确切高代谢,考虑为早期肺癌;3.双侧胸腔积液;心包积液。       图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检: 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断:纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化:CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测:2020年6月29日肺癌基因检测(血检)发现BRAF V600E基因突变,频率0.4%。 诊断:1.左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期),双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,双肺癌性淋巴管炎,BRAF V600E突变(频率0.4%);2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案:2020年6月29日至2020年10月30日,贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价:PR。 图3.初诊(2020年5月22日)和6周期治疗后(2020年11月24日)CT检查结果 方案调整:2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声:2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现,左侧胸腔中量积液。 处理措施:行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查:胸水,查到癌细胞(考虑腺癌)。 处理措施:胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价:原发病灶增大,总体疗效评价疾病进展(PD)。 PFS1:6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案:2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性:未见明显不良反应(如:发热、恶心、呕吐等)。 疗效评价:PR。 PFS2:>20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授:达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展,为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前,非小细胞肺癌(NSCLC)已经进入精准靶向治疗时代,国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测,以精准指导临床用药选择。在NSCLC中,BRAF突变率为2%~4%[1-4],其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大,因此BRAF突变率虽低,但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且,以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中,BRAF […]

玉米
OS、PFS最高疗效未必最好?四大肿瘤指标究竟代表了什么?“临床治愈”就是痊愈么?

OS、PFS最高疗效未必最好?四大肿瘤指标究竟代表了什么?“临床治愈”就是痊愈么?

百度一下,充斥着各种“抗癌神药”“治愈癌症”的称号;排除掉骗人的营销号,想查查文献看哪个药更好,得到的又是PFS、OS等一堆看不懂的缩写数据对比。   那么各类文章中频频出现的肿瘤治疗四大终点指标ORR、DCR、PFS和OS都是什么意思?   OS、PFS之间又到底有什么关系?   “临床治愈”就真的万事大吉么?   今天,就带着这些问题,我们一起学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标,帮助大家更好地进行药物选择! 小贴士: ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标,近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响(包括导致肿瘤消失或退缩等),包括ORR和DCR,以ORR最为关键;而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响,包括OS和PFS,以OS最为关键。 一.短期疗效ORR、DCR 根据实体瘤RECIST疗效标准,临床疗效分为以下四种:   1.所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解(CR),如果一个肺癌患者出现肝转移,肺部病灶是原发灶,治疗主要是针对肺部病变,肺部是治疗的靶病灶,肝部病灶是非靶病灶; 2.靶病灶没有完全消失,但病灶有所缩小,减少≥30%且无新发病灶称之为为部分缓解(PR);   3.如果治疗后靶病灶不减反增,增加≥20%且有新发病灶称之为疾病进展(PD); 4.如果治疗后患者病灶变化不明显,也没有新的病灶介于PR和PD之间称之为疾病稳定(SD)。 列举完主要的疗效状态,再谈ORR和DCR大家就会更加了解。   ORR(overall response rate,客观缓解率)是CR和PR比例之和,即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后有效的人数比例,ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。   DCR(Disease control rates,疾病控制率)是CR和PR和SD比例之和,即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后肿瘤得到控制,没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗,疾病稳定可以反映疾病的自然进程,而肿瘤缩小则是直接疗效,这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。 二.OS( Overall Survival, 总生存期) 晚期肿瘤作为很难治愈的疾病,治疗目标非常明确:活的长,活的好,这是临床诊疗领域的共识。   自肿瘤被诊断之后,通过治疗让患者活的越久越好,常用总生存时间(OS)表示, OS越长意味着患者活得越久,这是患者和医生最关心的问题,也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观,不存在研究者的主观偏倚。劣势在于观测时间较长,需要记录所有事件的发生,即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS(Median OS,mOS)来表示,即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。   同样作为长期疗效的指标,与OS的客观不同,PFS是以人为设置的评估标准为终点(如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准),相对主观。PFS的优势在于观测时间较短,1-2年内即可观察到结果。研究所需的样本量较小。劣势在于主观,易产生评价偏倚(因此常常采用独立的第三方评估纠偏),并且评价先于疾病变化,无法判断对患者生存的影响。 三.PFS (progression-free  survival,无进展生存期) 学术定义:PFS临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。 通俗说法:就是患者通过治疗后,疾病没有进展或耐药的时间,一般PFS越长,意味着患者有质量的生存时间越长,活得越好。 一般临床上也以中位PFS(Median PFS,mPFS)来表示,即50%的患者达到的无进展生存时间。 而OS与PFS之间的关系可表示为:OS=PFS1+PFS2…+…PFSN 四.“临床治愈”? 这里又有个概念叫临床治愈,什么意思呢?如果癌症病人经过治疗,5年后做检查还没有发现肿瘤复发迹象就算是临床治愈了,包括查体、血液检查、影像检查等。临床治愈只是人为地划了个界限,不能说4年11个月和5年零一月就有多大的差别,5年后再复发的几率很小,资料显示大约10-20%的样子。 因此,临床治愈不是真的治愈、治好了,癌症治疗可能是一场马拉松,科学治疗,定期复查,遵从医嘱,才能跑的更远!      

半夏
OS、PFS和QoL,谁是活得久?谁又是活得好?一文读懂3大临床试验终点!

OS、PFS和QoL,谁是活得久?谁又是活得好?一文读懂3大临床试验终点!

关注我们的读者基本都知道,一种新的药物在投入市场正式使用前,会经过“层层筛选”, 要想上市必须用能表明其疗效相关试验数据说话!可我们经常看到的PFS、OS、ORR、DCR、Qol……这一大堆指标都代表什么?PFS最高,疗效就一定最好么?PFS最终一定能转化为OS获益么?……今天,我们一起了解下抗癌药物常用的疗效评价指标,来帮助大家更好地进行药物选择! 抗肿瘤药物临床试验常用的终点依据来源可分为三类: 我们最为常见的PFS、OS、QoL刚好就是代表了三种维度的重点指标,我们再来详细看看~ 总生存 overall survival,OS 定义为:从随机化开始至(因任何原因)死亡的时间。通俗来讲,就是从治疗开始患者活了多久。如果中途患者失访通常则以最后一次随访时间作为他的死亡时间。 OS是很多临床试验研究设置的主要观察指标,侧重于观察药物对肿瘤患者存活总时长的影响,也就是说一个药物临床试验数据报告中的OS时间越久,就代表该药物能为患者带来的生存时间更长。 特别对于晚期肿瘤患来说,治疗目标非常明确就是延长生命、改善症状、提高生活质量,这是临床诊疗领域的共识。因此,OS是评估肿瘤临床获益的金标准。OS最大的优点是记录方便,无论是院内还是院外,确定患者死亡的日期基本上没有困难。缺点也是有的,大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到 5 年生存率,即——某种肿瘤经过各种综合治疗后,生存五年以上的患者比例。肿瘤患者治疗后,一部分复发转移、一部分死亡,一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内,10% 左右发生在 5 年内,5 年后再次复发概率很低。因此以 5 年为节点,这是有一定科学性的。 无进展生存期 progression-free survival,PFS 定义为:从随机化开始到肿瘤发生(任何方面)进展或(因任何原因)死亡之间的时间。顾名思义,就是患者通过治疗后疾病没有进展或耐药的时间。通常PFS越长,意味着患者有质量的生存时间越长,活得越好。 与 OS 相比,PFS增加了「发生恶化」这一节点,而「发生恶化」往往早于死亡,所以 PFS 常常短于 OS,却也能在 OS 之前被评价,因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」,即间接和直接地反映了临床获益,它取决于新治疗与现治疗的疗效/风险。 而正因为增加了「发生恶化」这一节点,而不同肿瘤进展的定义不同,不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此,在临床试验设计中,「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义。 OS的优势在于客观,不存在研究者的主观偏倚;劣势在于观测时间较长,需要记录所有事件的发生,即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS(Median OS,mOS)来表示,即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。同样作为长期疗效的指标,与OS的客观不同,无进展生存期(PFS)是以人为设置的评估标准为终点,相对主观。PFS的优势在于观测时间较短,1-2年内即可观察到结果,研究所需的样本量较小;劣势在于主观,易产生评价偏倚(因此常常采用独立的第三方评估纠偏),并且评价先于疾病变化,无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS(Median PFS,mPFS)来表示,即50%的患者达到的无进展生存时间。 生活质量 Quality of Life,QOL 定义:是指患者生理、心理以及社会适应能力等方面的功能或质量,又被称为生存质量或生命质量。 临床研究中,可通过特定的调查问卷和量表等方式对患者日常生活能力进行评价,从而对抗肿瘤药物治疗效果进行评价。现在一些临床试验中使用患者报告结果(Patient Reported Outcomes,PROs)作为评价生活质量的方法之一。 生活质量是近年医学领域颇受重视的课题。这一理念引入到肿瘤治疗中,使医生在关注肿瘤局部病灶治疗的同时,更顾全整个机体,强调生活质量,其中包括患者的心理、精神及其社会适应能力;治疗效果评价标准已由单纯观察抑瘤率转变为重视患者生活质量的改善。 生活质量研究在癌症治疗中主要有四大作用: 评价癌症治疗的效果,帮助患者及医生进行疗法选择; 有利于抗癌药物、止吐药物、镇痛剂等的筛选及评价; 有助于了解癌症患者治疗的远期生存状态; 有助于对晚期癌症患者采取最好的管理对策。 扩展知识 快问快答 问 […]

半夏
OS、PFS最高疗效未必最好?四大肿瘤指标究竟代表了什么?!(建议收藏)

OS、PFS最高疗效未必最好?四大肿瘤指标究竟代表了什么?!(建议收藏)

百度一下,充斥着各种“抗癌神药”“治愈癌症”的称号;排除掉骗人的营销号,想查查文献看哪个药更好,得到的又是PFS、OS等一堆看不懂的缩写数据对比。 那么各类文章中频频出现的肿瘤治疗四大终点指标ORR、DCR、PFS和OS都是什么意思? OS、PFS之间又到底有什么关系? “临床治愈”就真的万事大吉么? 今天,就带着这些问题,我们一起学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标,帮助大家更好地进行药物选择! 小贴士 ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标,近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响(包括导致肿瘤消失或退缩等),包括ORR和DCR,以ORR最为关键;而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响,包括OS和PFS,以OS最为关键。 短期疗效ORR、DCR 根据实体瘤RECIST疗效标准,临床疗效分为以下四种: 1.所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解(CR),如果一个肺癌患者出现肝转移,肺部病灶是原发灶,治疗主要是针对肺部病变,肺部是治疗的靶病灶,肝部病灶是非靶病灶; 2.靶病灶没有完全消失,但病灶有所缩小,减少≥30%且无新发病灶称之为为部分缓解(PR); 3.如果治疗后靶病灶不减反增,增加≥20%且有新发病灶称之为疾病进展(PD); 4.如果治疗后患者病灶变化不明显,也没有新的病灶介于PR和PD之间称之为疾病稳定(SD)。 列举完主要的疗效状态,再谈ORR和DCR大家就会更加了解。 ORR(overall response rate,客观缓解率)是CR和PR比例之和,即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后有效的人数比例,ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。 DCR(Disease control rates,疾病控制率)是CR和PR和SD比例之和,即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后肿瘤得到控制,没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗,疾病稳定可以反映疾病的自然进程,而肿瘤缩小则是直接疗效,这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。 OS( Overall Survival,总生存期) 晚期肿瘤作为很难治愈的疾病,治疗目标非常明确:活的长,活的好,这是临床诊疗领域的共识。 自肿瘤被诊断之后,通过治疗让患者活的越久越好,常用总生存时间(OS)表示, OS越长意味着患者活得越久,这是患者和医生最关心的问题,也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观,不存在研究者的主观偏倚。劣势在于观测时间较长,需要记录所有事件的发生,即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS(Median OS,mOS)来表示,即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。 同样作为长期疗效的指标,与OS的客观不同,PFS是以人为设置的评估标准为终点(如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准),相对主观。PFS的优势在于观测时间较短,1-2年内即可观察到结果。研究所需的样本量较小。劣势在于主观,易产生评价偏倚(因此常常采用独立的第三方评估纠偏),并且评价先于疾病变化,无法判断对患者生存的影响。 PFS (progression-free survival, 无进展生存期) 学术定义:PFS临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。 通俗说法:就是患者通过治疗后,疾病没有进展或耐药的时间,一般PFS越长,意味着患者有质量的生存时间越长,活得越好。 一般临床上也以中位PFS(Median PFS,mPFS)来表示,即50%的患者达到的无进展生存时间。 而OS与PFS之间的关系可表示为:OS=PFS1+PFS2…+…PFSN 临床治愈? 这里又有个概念叫临床治愈,什么意思呢?如果癌症病人经过治疗,5年后做检查还没有发现肿瘤复发迹象就算是临床治愈了,包括查体、血液检查、影像检查等。临床治愈只是人为地划了个界限,不能说4年11个月和5年零一月就有多大的差别,5年后再复发的几率很小,资料显示大约10-20%的样子。 因此,临床治愈不是真的治愈、治好了,癌症治疗可能是一场马拉松,科学治疗,定期复查,遵从医嘱,才能跑的更远!  

半夏
PFS只是过程,OS才是终点!

PFS只是过程,OS才是终点!

关注我们的读者一定会经常看到客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),这四个在各大肿瘤临床试验中象征着治疗终点的四大指标。可能它们代表的含义大家心里多少有点数了,但若要是被问到: “PFS最高,疗效就一定最好么?” “PFS最终一定能转化为OS获益么?” “OS、PFS之间到底有什么关系?” “到达PFS,就一定会耐药么?” 大家心里就又含糊了。那么今天,就带着这些问题,让我们一起再来深度学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标,来帮助大家更好地进行药物选择! ● 小贴士   ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标,近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响(包括导致肿瘤消失或退缩等),包括ORR和DCR,以ORR最为关键;而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响,包括OS和PFS,以OS最为关键。 四大肿瘤指标究竟代表什么?你必须知道! 根据实体瘤RECIST疗效评价标准,临床疗效分为以下四种: 1.有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解(CR),如果一个肺癌患者出现肝转移,肺部病灶是原发灶,治疗主要是针对肺部病变,肺部是治疗的靶病灶,肝部病灶是非靶病灶; 2.与基线水平为参考,所有目标病灶最长径总和至少减少30%,称之为部分缓解(PR); 3.以治疗过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加至少20%称之为疾病进展(PD); 4.如果治疗后患者病灶变化不明显,也没有新的病灶,介于PR和PD之间称之为疾病稳定(SD)。 列举完主要的疗效状态,再谈ORR和DCR大家就会更加了解。 ORR(overall response rate,客观缓解率)是CR和PR比例之和,即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后有效的人数比例,ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。 DCR(Disease control rate,疾病控制率)是CR和PR和SD比例之和,即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后肿瘤得到控制,没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗,疾病稳定可以反映疾病的自然进程,而肿瘤缩小则是直接疗效,这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。 自肿瘤被诊断之后,通过治疗让患者活的越久越好,常用OS表示,OS越长意味着患者活得越久,这是患者和医生最关心的问题,也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观,不存在研究者的主观偏倚;劣势在于观测时间较长,需要记录所有事件的发生,即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS(Median OS,mOS)来表示,即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。 同样作为长期疗效的指标,与OS的客观不同,无进展生存期(PFS)是以人为设置的评估标准为终点(如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准),相对主观。PFS的优势在于观测时间较短,1-2年内即可观察到结果,研究所需的样本量较小;劣势在于主观,易产生评价偏倚(因此常常采用独立的第三方评估纠偏),并且评价先于疾病变化,无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS(Median PFS,mPFS)来表示,即50%的患者达到的无进展生存时间。 QPFS获益一定能转化为OS获益么? ▎答:不一定 临床上有多项重大临床研究,例如JO25567研究和NEJ026研究,在这几项研究中的治疗策略尽管都给患者带来了显著的PFS获益,但最终公布的OS数值都相差无几,且没有统计学意义。 在AENEAS研究中阿美替尼组的PFS为19.3个月,OS数据尚未成熟[1];但是在FLAURA研究中,奥希替尼和一代TKI的中位OS分别为38.6个月(95% CI 34.5个月-41.8个月)和31.8个月(95% CI 26.6个月-36.0个月),HR=0.799(95% CI 0.641-0.997),疾病死亡风险降低20.1%,P=0.0462<0.0496,差异有显著的统计学意义[2-3]。 由此看来,奥希替尼仍是有史以来首个也是目前唯一*一个OS曝阳的EGFR-TKI。 Q到了中位PFS时间就一定耐药么? ▎答:不一定 再举个例子: 奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC中的mPFS为18.9个月,这里的中位PFS是在临床试验中,有一半的人在这个时间发生疾病进展或死亡了,但还有一半的人没有发生疾病进展或死亡。mPFS代表的是“总体水平”,实际到个人,差异很大,不到18.9个月就耐药,或者超过18.9个月很久都没耐药,都是有可能的。同理mOS也一样。比如在FLAURA研究中,奥希替尼组在治疗三年后仍有28%的患者没有耐药,在继续接受治疗。   参考资料: [1].2021 ASCO abstract #9013 [2].N Engl J Med 2018; 378:113-125 [3].N […]

半夏
PFS只是过程,OS才是终点!

PFS只是过程,OS才是终点!

文章来源:找药宝典   关注我们的读者一定会经常看到ORR、DCR、PFS和OS,这四个在各大肿瘤临床试验中象征着治疗终点的四大指标。可能它们代表的含义大家心里多少有点数了,但若要是被问到: “PFS最高,疗效就一定最好么?” “PFS最终一定能转化为OS获益么?” “OS、PFS之间到底有什么关系?” “到达PFS,就一定会耐药么?” 大家心里就又含糊了。那么今天,就带着这些问题,让我们一起再来深度学习一下抗癌药物常用的疗效评价指标,来帮助大家更好地进行药物选择! 小帖士 ORR、DCR、PFS和OS这四个终点指标可以分为近期疗效和远期疗效指标,近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响(包括导致肿瘤消失或退缩等),包括ORR和DCR,以ORR最为关键;而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响,包括OS和PFS,以OS最为关键。 四大肿瘤指标究竟代表什么? 你必须知道! 根据实体瘤RECIST疗效评价标准,临床疗效分为以下四种:   1. 所有的靶标病灶和非靶的转移病灶都消失、淋巴结病灶减小、无新发病灶称之为完全缓解(CR),如果一个肺癌患者出现肝转移,肺部病灶是原发灶,治疗主要是针对肺部病变,肺部是治疗的靶病灶,肝部病灶是非靶病灶; 2. 与基线水平为参考,所有目标病灶最长径总和至少减少30%,称之为部分缓解(PR); 3. 以治疗过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加至少20%称之为疾病进展(PD); 4. 如果治疗后患者病灶变化不明显,也没有新的病灶,介于PR和PD之间称之为疾病稳定(SD)。 列举完主要的疗效状态,再谈ORR和DCR大家就会更加了解。   ORR(overall response rate,客观缓解率)是CR和PR比例之和,即ORR=(CR+PR)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后有效的人数比例,ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。   DCR(Disease control rate,疾病控制率)是CR和PR和SD比例之和,即DCR=(CR+PR+SD)/总人数。通俗说法:患者接受某种治疗后肿瘤得到控制,没有继续进展的人数比例。 ORR和DCR两大短期疗效治疗,疾病稳定可以反映疾病的自然进程,而肿瘤缩小则是直接疗效,这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。   自肿瘤被诊断之后,通过治疗让患者活的越久越好,常用总生存时间(OS)表示,OS越长意味着患者活得越久,这是患者和医生最关心的问题,也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。OS的优势在于客观,不存在研究者的主观偏倚;劣势在于观测时间较长,需要记录所有事件的发生,即所有患者的死亡。故一般临床上以中位OS(Median OS,mOS)来表示,即50%的患者达到的生存时间。也会有1年OS率、5年OS率等。   同样作为长期疗效的指标,与OS的客观不同,无进展生存期(PFS)是以人为设置的评估标准为终点(如实体肿瘤领域最常使用的RECIST标准),相对主观。PFS的优势在于观测时间较短,1-2年内即可观察到结果,研究所需的样本量较小;劣势在于主观,易产生评价偏倚(因此常常采用独立的第三方评估纠偏),并且评价先于疾病变化,无法判断对患者生存的影响。一般临床上也以中位PFS(Median PFS,mPFS)来表示,即50%的患者达到的无进展生存时间。 PFS获益一定能转化为OS获益么? 不一定 临床上有多项重大临床研究,例如JO25567研究和NEJ026研究,在这几项研究中的治疗策略尽管都给患者带来了显著的PFS获益,但最终公布的OS数值都相差无几,且没有统计学意义。在AENEAS研究中阿美替尼组的PFS为19.3个月,OS数据尚未成熟;但是在FLAURA研究中,奥希替尼和一代TKI的中位OS分别为38.6个月(95% CI 34.5个月-41.8个月)和31.8个月(95% CI 26.6个月-36.0个月),HR=0.799(95% CI 0.641-0.997),疾病死亡风险降低20.1%,P=0.0462<0.0496,差异有显著的统计学意义[3]。 由此看来,奥希替尼仍是有史以来首个也是目前唯一(注:截至2021年07月15日)一个OS曝阳的EGFR-TKI。 到了中位PFS时间就一定耐药么? 不一定 再举个例子:   奥希替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC中的mPFS为18.9个月,这里的中位PFS是在临床试验中,有一半的人在这个时间发生疾病进展或死亡了,但还有一半的人没有发生疾病进展或死亡。mPFS代表的是“总体水平”,实际到个人,差异很大,不到18.9个月就耐药,或者超过18.9个月很久都没耐药,都是有可能的。同理mOS也一样。比如在FLAURA研究中,奥希替尼组在治疗三年后仍有28%的患者没有耐药,在继续接受治疗。   参考文献 [1]. 2021 […]

半夏
多纳非尼单药OS超2年,或成肝癌患者的不二选择

多纳非尼单药OS超2年,或成肝癌患者的不二选择

文章来源:国际肝胆资讯 2021年6月9日,中国国家药品监督管理局宣布甲苯磺酸多纳非尼片(商品名:泽普生®)正式获批,用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。作为首个在总生存(OS)方面相比索拉非尼表现出优效性的小分子靶向药物,多纳非尼的上市让肝癌患者的一线治疗又多了一项选择。在此前的ASCO会议上,多纳非尼凭借ZGDH3临床研究的结果,惊艳全球。纸上谈兵终觉浅,来自东部战区总医院秦淮医疗区(原八一医院)的刘秀峰教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者的病例。该患者在接受多纳非尼一线治疗后存活2年半,且未发生严重不良反应,安全可耐受。 国际肝胆资讯 患者基本情况 男性,54岁,既往有乙肝、肝硬化,无手术史。   2016年10月27日,经病理检测诊断为肝细胞癌,BCLC-C期, 伴有门脉侵犯(门脉右支癌栓);基线Child-Pugh评分为6;基线AFP水平为9.3 μg/L,ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 2016年12月1日,首次接受多纳非尼治疗(0.2g,每日两次口服),治疗24周后,病灶稳定,经评估该受试者疾病稳定(SD),继续接受多纳非尼治疗,患者持续表现为疾病稳定达20个月。整个治疗期间,受试者最佳疗效为疾病稳定(SD)。     多纳非尼治疗88周影像复查发现肝脏和肺部出现新发病灶,提示疾病进展。根据研究者评估的无进展生存期(PFS)达到了20.2个月。受试者仍然选择继续使用多纳非尼治疗4个月,于2018/12/6服用最后一剂多纳非尼,所以多纳非尼的使用时间长达24.2个月。患者于2019/4/30死亡,从随机入多纳非尼组开始计,OS 达到29个月。   安全性方面,受试者整体耐受良好,出现的不良事件均为2级且未导致多纳非尼剂量调整或停药,所有不良事件在治疗后缓解。同时监测受试者接受多纳非尼治疗期间AFP变化情况,发现AFP水平均在正常值范围,控制良好。   病例讨论 针对这一长期生存病例,我们邀请到了东部战区总医院秦淮医疗区(原八一医院)的刘秀峰教授为我们进行了深度的解读。 1 ORR提高不明显,但可延长PFS和OS 从理论上讲,接受一种治疗后肿瘤缩小越明显,说明对药物越敏感,越有可能从治疗中获益。因此,早年的临床研究多采用反应肿瘤大小变化的指标来评价疗效,并据此决定是否需要更改治疗方案。然而,随着时间的推移,人们逐渐认识到,短时间内的肿瘤缩小率(ORR)并不总能换来生存时间的延长,临床研究中ORR对于OS的预测价值非常有限。   该案例中患者使用多纳非尼长达24.2个月,但是肿瘤病灶一直SD,与ZGDH3研究整体数据一致。临床前药理学研究证实,多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性,也可直接抑制各种Raf 激酶,并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路,抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成,发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。接受抗VEGF治疗后的影像学表现多为肿瘤密度减低,强化程度减弱,但体积变化可能并不明显,因此需要其他的替代指标以准确评估药物的抗肿瘤疗效。许多关于肝癌靶向治疗药物的临床研究也均表明:一过性的肿瘤缩小未必能换来总生存期的获益,即长期生存并非一定要通过缩小肿瘤才能实现,疾病稳定带来的生存获益同样不容被忽视。   这是一个比较典型的案例,在接受多纳非尼治疗后,PFS高达20.2个月,总生存期高达29个月,单药一线治疗就可达到如此长的总生存实属罕见;此外,整个治疗过程中,多纳非尼持续用药时间达24.2个月,未出现3级以上药物相关性不良反应事件,出现的不良事件均为2级,且未导致多纳非尼剂量调整或停药,所有不良事件在治疗后均得到有效缓解,患者生活质量良好,对药物的耐受性良好,这充分体现了多纳非尼的安全性优势。 2 选择正确的治疗方式,患者长期“带瘤生存”才会成为可能 在这例患者中,多纳非尼治疗的最佳疗效仅为SD,大家可能会比较担心,是不是说明多纳非尼的缩瘤效果不好呢?在ZGDH3研究中,多纳非尼的客观缓解率(ORR)为4.6%,在一众免疫药物的高ORR中确实不出众,但是,对于肿瘤患者来说,延长总生存才是最终目标,显而易见,多纳非尼达到了患者心中长期生存的预期。   虽然本例患者未能达到部分/完全缓解,但患者的病灶达到了长期的稳定,说明多纳非尼的抑瘤效果还是不错的。这时候,我们就不得不提到一个近来在癌症领域备受关注的名词——带瘤生存。“带瘤生存”是指病人经过全身有效的抗肿瘤治疗后,常见的癌性症状(如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困难等)消失,癌细胞不再扩散,病情长期稳定并趋于好转,病人一般状况良好,可独立工作和生活;换言之,就是通过抗肿瘤治疗使得机体免疫保护功能大于肿瘤扩散能力,使癌细胞长期“静止”、“休眠”,病人处于带瘤生存的临床稳定状态。“带瘤生存”是中晚期癌症病人得以长期存活的出路,也是目前科研主攻方向。在我国,约70%左右的肝癌患者一经发现就是晚期,因而丧失了手术的机会。对于这些患者而言,带瘤生存或许是一种更好的选择。   在ZGDH3研究中,多纳非尼在疾病控制率DCR方面相较于索拉非尼而言有所改善(30.8% vs 28.7%),且24周DCR改善差距进一步扩大(20.7% vs 15.7%),提示多纳非尼的抑瘤效果优秀,本例患者也印证了这一结论。总生存期方面,多纳非尼是近14年来单药头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌研究中,唯一获得优效的靶向单药,这一系列数据都意味着多纳非尼或可成为肝癌患者一线治疗的首选。 专家简介 刘秀峰 教授 东部战区总医院秦淮医疗区(原八一医院) 肿瘤内科副主任/主任医师 CSCO理事/副秘书长 CSCO肝癌专家委员会秘书长 CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员 CSCO胰腺癌专家委员会委员     参考资料 REFERENCE [1]毕锋,多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告。2020 CSCO大会,肝癌专场  

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