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吴一龙:全球首例,一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者

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在中国,30%-40%的肺腺癌患者有EGFR敏感突变,可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳这类一代EGFR抑制剂,有效率高,副作用小。患者一天吃一片药,看起来和正常人一样。

但是,大部分患者使用这类靶向药一年后,就会发生耐药,该换药了。其中50%左右的患者,会产生EGFR T790M耐药突变,可以使用AZD9291这个三代EGFR抑制剂,有效率高达71%,绝对是国内患者的救命药(肺癌神药AZD9291震撼上市,重大利好还在后头)。

AZD9291再神,它也是靶向药,也会耐药。据统计,大部分患者用药10个月左右时,也会耐药。目前,一个非常残忍的现实是:AZD9291耐药之后,还没有第四代靶向药来克服耐药,患者只能根据各自不同的情况来选择治疗方案。

关于AZD9291耐药的原因以及克服的办法,咚咚也不止一次的科普过,耐药主要是由于出现了新的耐药突变(C797S,可能占40%[1])或者其他通路的激活(Met扩增)等,详情请参考:

老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

对AZD9291耐药的肺癌,到底该怎么办?

所以,到目前为止,在全球范围内,AZD9291耐药还是一个大难题,并没有一个非常明确的解决方案。

最近,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历[2]:患者AZD9291耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者,使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道。

所谓反式,指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上;与之对应的是顺式,指的是两个突变在同一个染色体上。具体的这些问题,基因检测公司可以搞定。

下面,我们来具体看一下这个患者的治疗经历,希望给国内众多的肺癌患者带来一些希望。

 

第一阶段:EGFR敏感突变,2992+9291控制20个月

患者43岁男性,没有吸烟史,病理确诊是肺腺癌,基因检测结果显示EGFR 19外显子缺失。

患者首先入组二代EGFR抑制剂——阿法替尼(2992)的临床试验组,每天40mg,用药一个月之后肿瘤就明显缩小,达到PR水平,持续了12.8个月。

后来,患者耐药,基因检测发现了EGFR T790M 突变,患者继续使用三代EGFR抑制剂——AZD9291,每天80mg,效果也很好,达到了PR水平。

 

第二阶段:9291耐药后,联合特罗凯控制3个月

不幸的是,7.4个月之后,患者出现多发腹膜转移,同时伴随身体状态恶化,AZD9291耐药了。患者继续进行基因检测,发现了EGFR T790M和C797S突变,同时伴随EGFR19外显子缺失,而且T790M和C797S突变是反式结构,具体如下:

接下来,患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后,患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了,一个月之后肿瘤明显缩小很多,又达到了PR水平。具体的影像数据如下:

 

第三阶段:联合方案耐药,化疗控制

但是,三个月之后,患者的状态又恶化了,肿瘤也增大了,联合方案耐药了。接下来患者又入组一个新药临床试验,没有效果,最后进行了全身化疗,化疗方案是紫杉醇+贝伐,患者状态持续好转。

非常值得注意的是:在患者使用特罗凯联合9291有效的这3个月里,基因检测发现反式的C797S突变消失了,而患者耐药之后,出现了顺式的C797S突变。这或许在暗示:患者同时存在顺式和反式的C797S突变,AZD9291联合特罗凯的方案只对反式的C797S有效,对顺式的无效。

其实,早在2015年[3],国外就有一些在细胞水平的研究发现:对于9291耐药之出现反式的C797S突变的细胞系,使用第一代联合第三代EGFR抑制剂可以抑制肿瘤细胞的生长;而对于顺式的C797S突变,联合方案并没有效果,具体数据如下:

期待,第四代的EGFR抑制剂早日出现,造福更多的肺癌患者,也给吴一龙团队点赞。

所以,对于AZD9291耐药的患者,建议积极进行基因检测,找出耐药原因,针对性的用药,相关检测可以咨询咚咚。

最后,给大家一个福利:AZD9291国内已经上市,大概一年20万+,经济条件好的患者建议积极使用,效果真的很好;而对于经济有困难的患者,也可以考虑入组“国产9291”的临床试验——AST2818,效果也很好,免费用(了不起的国产抗癌药,两个月肿瘤缩小一半!)。

参考文献:
[1]Thress, K.S., et al., Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med, 2015. 21(6): p. 560-2.
[2]Wang, Z., et al., Brief Report: Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. J Thorac Oncol, 2017.
[3]Wang, S., et al., EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol, 2016. 9(1): p. 59.

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