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有效率70%,完全缓解率32%:PD1再创神绩

作者:小D|2018年01月15日| 浏览:4493

 

PD-1抑制剂,自从2006年开启第一个临床试验、2014年正式上市以来,似乎“无往而不利”,并以摧枯拉朽之势在众多实体瘤中展现不俗的疗效,以及令人惊叹的疗效持久性。

然而,一小部分肿瘤,比如胰腺癌,却对PD-1抑制剂不甚敏感。胰腺导管腺癌的患者,盲试PD-1抑制剂,有效率低于3%,甚至低于1%。其中,最重要的原因之一,就是胰腺癌肿瘤组织中有一层厚厚的结缔组织,像一堵严严实实的篱笆墙一样,将癌细胞“保护”的非常好;抗癌的免疫细胞无法攻破这堵篱笆墙,无法到达肿瘤组织的核心部位,因此也就无法发挥抗癌效果。

然而,希望也并不是完全没有。近日,《自然》杂志报道了一项“亮瞎眼”的临床试验数据。PD-1抗体治疗一种少见的恶性黑色素瘤(结缔组织增生性恶性黑色素瘤),有效率高达70%,完全缓解率高达32%。结缔组织增生性恶性黑素瘤,约占全部恶性黑色素瘤的3%,原发灶常见于阳光照射的部位,如头部和颈部,高发于老年患者。

这种恶黑,对常规的化疗不敏感,BRAF突变发生率也很低,因此几乎没啥可用的治疗方案,生存期极短。此外,顾名思义,这种恶黑,肿瘤组织里充满了结缔组织,因此药物和免疫细胞都很难进入肿瘤的核心,这也是造成治疗困难的主要原因之一。但是,这种肿瘤有一点是好的:由于长期的日光照射、紫外线影响,这类病人的基因突变非常多,也就是说肿瘤突变负荷TMB相对是高的,因此研究人员觉得,那就试一试PD-1抑制剂免疫治疗吧。

从全美十大恶性黑色素瘤研究中心,寻找了1058名在临床试验中接受过PD-1抑制剂治疗的病友,其中有60位是结缔组织增生性恶黑患者,其中35位患者有肺外的转移、LDH高,属于M1c期,42位患者其他治疗均失败,甚至不少病人已经接受过CTLA-4抗体的治疗,宣告失败,因此属于极端难治型患者。结果这60位患者接受PD-1抑制剂治疗后,有效率高达70%,完全缓解率高达32%——这是PD-1抑制剂用于实体瘤,最高的疗效记录,与经典型霍奇金淋巴瘤有的一拼。

普通型的恶性黑色素瘤患者,接受PD-1抗体治疗,有效率不过30%-40%;即使接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗,有效率也不过50%左右。

中位随访了22个月后,42位治疗有效率的患者中,19位达到完全缓解的患者没有一例出现了复发;23例部分缓解的病友,有9例出现了疾病进展,其中的3例是寡进展,接受了手术切除后,目前无影像学可见的病灶。全体病友,2年生存率高达74%。

为什么疗效如此之好,研究团队进行了深入的分析,发现主要的理由是两点:

1:对其中部分患者的标本进行了深入基因测序,发现基因突变的负荷,也就是TMB的确是高的惊人;其中,携带NF1基因突变的患者,TMB更高,这一点在其他类型的恶性黑色素瘤中也适用,因此研究人员猜测,其他不是结缔组织增生型恶性黑色素瘤的患者,如果NF1突变,那么很可能TMB也高,也会对PD-1抗体有疗效。

2:对部分患者治疗前、基线时的肿瘤组织切片进行多重的免疫学分析。发现治疗起效的患者,在肿瘤和间质的交界处有较多的CD8阳性的T细胞,而且这些病友普遍PD-L1阳性。也就是说,这部分病友在肿瘤的篱笆墙外已经守候着跃跃欲试、群情激昂的抗癌斗士,加入PD-1抗体后,相对于给这群抗癌斗士“冬天里的一把火”,彻底点燃了它们的抗癌斗志和战斗激情,前仆后继,一举攻陷了肿瘤的老巢。


参考文献:
[1]High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas.Nature.

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