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四代EGFR靶向药出世!联合奥希替尼可增效可挽救耐药

作者:小D|2019年05月21日| 浏览:815

EGFR靶向治疗研究多年仍逃不过耐药魔爪。临床上耐药问题急需解决,就连目前的三代奥希替尼都经常有患者已经出现耐药了,无奈之下只能转化疗。可喜的是,近期报了四代药JBJ-04-125-02实验结果,该药经过多次改良,除了可以克制奥希替尼耐药所产生的C797S突变外,与奥希替尼联用还能起到增效的作用。今天就带大家看看这个新药,并介绍目前临床对奥希替尼耐药的可选处理方案。

 

 

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谈四代新药的诞生

 

C797S是三代药奥希替尼耐药后的重要原因,C797的出现可以使不可逆EGFR抑制剂(如奥希替尼)在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。对此,Pasi A. Janne教授团队研发了具有突变选择性的EGFR变构抑制剂,名EAI045。由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点,因此这种俗称“四代药”的变构抑制剂就起到疗效。不过,EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥比较可观的疗效,基于两者联用的不良反应较大,临床试验未能成功开展。

 

近期,该团队在EAI001基础上研发了单药就对EGFR突变(包括C797S)有效的新型变构抑制剂,名为JBJ-02-112-05,疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化,形成了JBJ-04-125-02。

 

上图所示四种药物的结构对比,新研发药的结构不断改良

 

新药在生化分析中对T790M/L858R激酶展现了很好的抑制能力(如下图),IC50(杀死一半肿瘤细胞所需药物浓度)比改造前的两种药EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是,JBJ-04-125-02只对L858R有活性,对19Del并无明显抑制能力。

 

 

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单药疗效:抑制L858R、T790M

C797S的活性

 

 

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改良后,抑制EGFR突变总体能力得到提升
 
 

 

多次实验(至少重复了三次)发现, EA1045,JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R,L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较,发现JBJ-04-125-02的疗效最好,其中该药又对C797S的抑制能力最强。

 

 

 

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C797S抑制能力出类拔萃,不依赖于西妥昔单抗
 
 

 

进一步的小鼠体内实验发现,分别用载体(n=5),100mg/kg的JBJ-02-112-05(n=3)及50mg/kg的JBJ-04-125-02(n=5)治疗4周及15周后后,发现JBJ-04-125-02对C797S模型小鼠的疗效明显最佳,如下图可以看到肿瘤体积改变的差距比较大,优势非常明显。值得注意的是,该药对C797S的抑制并不依赖于西妥昔单抗的作用,与既往我们所知的布加替尼+西妥昔单抗及EAI045+西妥昔单抗相比,JBJ-04-125-02单药便能克服C797S突变性耐药,是个新突破。

 

 

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JBJ-04-125-02与奥希替尼强强联合

增效又能克制耐药

 

 

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奥希替尼的加用对JBJ-04-125-02有增敏效果
 
 

 

我们知道,EGFR下游信号通路的激活(如pEGFR,pAKT,AKT,pERK1/2等等)是EGFR-TKI耐药的一大原因,能抑制通路激活便能防治耐药。Pasi A. Janne教授团队发现JBJ-04-125-02及奥希替尼都具备抑制下游激活的能力,两者对不同通路的抑制能力又有所差别。那么,两者联用是不是能有神奇的效果?

 

研究团队惊讶发现,基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构,两者同用还能形成双药同时共结合(co-bind)的一种情况,并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合,起到增敏效果!结果非常喜人。

 

 

 

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双药联用疗效明显优于单药
 

 

不出所料,进一步研究也证实了双药联用比任何一个单药的疗效都好。

 

多次研究发现(3次以上),奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强(同效果的所需浓度最低)。

 

 

实验也发现,联合治疗的疗效更佳,能更有效的减小大鼠肿瘤体积。

 

 

 

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联用方案可延长PFS及OS?
 

 

此外,联合治疗在停止用药后,仍能较长时间的防止细胞群在培养瓶内“融合/汇合”(confluency),展现了药效持久的能力。

 

上图所示联合用药对细胞“融合/汇合”有较长的抑制能力,停药两周后仍有作用

 

同样,相比单药,双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力也更强。不仅如此,双药联合治疗也更难耐药,如下图,联合治疗(无论是联合奥希替尼或吉非替尼)在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少,说明联合用药的PFS(无进展生存期)可能更长。

 

 

另外,在动物实验中,联合用药方案也能很明显的延长生存获益,增加OS。

 

 

四代药问世及研发固然是好事,带给未来许多新希望,不过目前奥希替尼或其他TKI耐药问题在临床上已迫在眉睫,本文给大家分享几种常用的方案。

 

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EGFR靶向耐药后治疗方案

 

① TKI联合局部治疗:一线治疗后出现缓慢进展(转移灶<3/5的孤立性进展),NCCN指南推荐可以继续用TKI,配合上局部放疗;对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。

 

② 一代序贯三代:1代TKI耐药后可进行基因检测,若出现T790M突变,首选三代TKI奥希替尼,中位PFS可以达到10.1个月(化疗只有4.4个月)。

 

③ 沃利替尼联合奥希替尼:耐药后出现MET扩增,可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据在今年AACR会上公布。

 

该1b期试验分为两个队列:1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增;三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR(客观有效率)为52%,DCR(疾病控制率)达到87%。DOR(反应持续时间)为7.1个月。

 

 

队列二ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药,或是三代耐药,DCR都能稳定在69%以上。

 

另一项研究显示,吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%,DCR为73%。此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。

 

④ C797S单突变、顺式突变及反式突变:无论是一线或二线使用奥希替尼,耐药后建议做基因检测,以查明耐药性突变类型。C797S为奥希替尼耐药的一大原因,对于C797S单突变(见于奥希替尼一线用),可用一代TKI;C797S顺式突变,可用布加替尼+西妥昔单抗;C797S反式突变,可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变(如BRAF、HER2、RET等),可以用奥希替尼联合相应靶向药。

 

 

⑤ 转归化疗:对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者,还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者,PD1治疗并不做推荐,传统化疗仍有一定的治疗地位。而且,化疗一段时间后,耐药细胞群被杀灭,也有可能出现再次对靶向药敏感的情况。

 

⑥ TKI再挑战:在TKI耐药后,穿插化疗或其他方案后,可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法,吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外,多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI(从1代-3代),并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。

 

 

⑦ 新靶点新药:多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。

EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。

● 吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患者有4例达到6个月无进展存活。

● 厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。

● 奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。

 

EGFR突变患者治疗可选方案也很多,每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同,临床上尚无最佳的推荐路线,仍需逐步琢磨。总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进,并灵活的结合自身情况,选择最佳的用药方案。

 

 

参考文献:

Ciric To et al. Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor.2019

 

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