EGFR靶向治疗是肿瘤精准治疗最成功的的典范之一。近几年随着EGFR靶向药物的更新迭代，更是进入多维选择的用药时代。顺序之争也日渐焦灼，对于EGFR突变的患者，究竟应该一/二代耐药后序贯三代，还是直接用三代，哪种获益更大？而这一切都在等待FLAURA研究（奥希替尼一线研究）的总生存数据的出炉，两种治疗模式的OS直面相较，高下立现。这一结果也在过几天即将开幕的全球肿瘤盛会ASCO初见显现，虽然没有成熟的OS结果出现，但收录的摘要中报道了FLAURA研究者用预测模型来预估OS结果，得出了EGFR敏感突变总人群的有史以来最长生存时间，为奥希替尼一线获益再次提供了确凿的证据。另外，ASCO还带来了其他奥希替尼的强悍数据，一起围观一下！
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奥希替尼生存时间碾压一代TKI
就算允许耐药后交叉治疗，五年OS率照样翻倍
FLAURA研究头对头比较了三代TKI奥希替尼与一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变（19del/L858R）的疗效，奥希替尼组的中位PFS以18.9个月完胜。不过大家热议的是，一代序贯三代的用药模式总体PFS更长（10.2+10.1个月），是否“1+3”的设想更好？我们来看看“1+3”vs直接用3代的另一硬指标生存时间。
ASCO摘要e20560中，研究者为了探索奥希替尼超出目前试验随访时间的长期生存潜力，使用数字参数生存模型来预测FLAURA研究随访5年时患者的生存率。探索方法为根据已公布的最佳实践指南，基于观察到的FLAURA研究OS数据及可视化拟合优度检验来评估存活模型。
基于最佳拟合参数的Weibull生存模型，将治疗作为协变量加入分析中，研究者预估的奥希替尼组中位OS为41.4个月，而1代TKI为30.6个月。奥希替尼组3年及5年生存率分别为57.3%和31.1%，相比之下，1代TKI组3年及5年生存率分别为41.1%和15.5%。
重点是，在FLAURA研究设计中，1代TKI组的患者在出现进展后若T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗的。FLAURA研究设计模式正好与大家设想的“1代序贯3代”方案相符合。
在允许交叉用药的前提下，奥希替尼组的5年生存率是1代TKI的整整两倍以上（31.1% vs 15.5%）！“1+3”vs 直接3代的结果是，3代在一线直接用的生存时间更长！
FLAURA研究最终OS数据将在今年ESMO大会上揭晓，值得期待。
再谈谈二代TKI。虽然阿法替尼或达克替尼的PFS也明显优于1代，但是二代耐药后的T790M阳性率较1代低，能序贯三代的人数比例也更少（也可能是二代副反应较大影响后续治疗），得出的OS数据也不如奥希替尼。
上图为EGFR突变用化疗及不同TKI治疗的OS数据间接对比
此外，对于脑转移患者奥希替尼也是首选，并且今年ASCO摘要也报道了联合贝伐单抗的疗效。
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奥希替尼联合贝伐单抗治疗脑转移患者
100%有效率！
FLAURA研究中分析了脑转移患者的疗效，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m，奥希替尼展现强大颅内治疗作用。
另外，奥希替尼也有效的预防了脑转移进展及新发脑病灶，研究中奥希替尼及1代TKI在治疗过程中脑进展发生率为6% vs 15%，新发脑病灶发生率为3% vs 7%。
这次会议摘要报出了奥希替尼联合贝伐单抗的一线治疗结果。一共纳入了49例EGFR突变晚期NSCLC患者，13例有脑转移。
总体ORR（客观有效率）为69%，12个月的PFS率为70%。
所有脑转移患者的颅内疗效都达到了PR（部分缓解），颅内ORR为100%！发生颅内进展的患者只占了17%。
奥希替尼联合贝伐单抗的治疗潜力佳，特别是在脑转移的疗效可说是达到全面攻克，期待会议上的报道。
奥希替尼一线疗效称霸，大家肯定会担心耐药后怎么治？其实奥希替尼一线耐药后的治疗方案其实更简单，并且本次ASCO也有解决耐药的新方案报道，以下细说。
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奥希替尼耐药处理逐渐明朗
成功案例不断，已非难题
近期不断努力下，奥希替尼耐药问题正逐一击破。目前的总处理原则主要是耐药后在奥希替尼的基础上联合新的靶向药，比如奥希替尼联合沃利替尼用于出现MET异常、奥希替尼联合一代TKI用于C797S单突变等等。
一线或二线使用奥希替尼的耐药后处理有很大差别，对于一线使用奥希替尼患者，耐药后还有机会用一代TKI，耐药后若出现T790M突变可以再换回三代药，如此使用顺序可以最大化用药获益。而二线使用奥希替尼却做不到，原因是耐药机制更复杂，并且会出现T790M与其他位点的共突变。
从FLAURA及AURA3研究患者分析耐药机制。一线使用奥希替尼耐药的91例患者中，基因检测分析显示最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。未发现T790M突变，原因是奥希替尼抑制了T790M突变的发生。另外也未出现像小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（SqCC）转化的复杂情况。
对于C797S单突变（不伴有T790M），可以用一代TKI治疗，而MET扩增可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。相比二线使用奥希替尼，常见的机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%），C797X又以顺式结构为主，临床处理也较困难。
另外，本次的ASCO也报道了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗的方案。
2 奥希替尼联合耐昔妥珠单抗克服多种耐药类型
耐昔妥珠单抗（Necitumumab）是一种重组人源性IgG1单克隆抗体，与人表皮生长因子受体（EGFR）结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。本届ASCO（摘要号9057）报道了该药联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的疗效。
研究分为4个扩展队列：a. T790M阴性且最后一次接受1/2代EGFR-TKI后发生疾病进展；b.T790M阴性且最后一次接受3代EGFR-TKI后发生疾病进展；c.T790M阳性且最后一次接受3代EGFR-TKI后发生疾病进展； d.EGFR ex20ins且既往接受化疗后疾病进展。
一共分析了55个患者，1/2代TKI耐药后总体ORR达到了29%（无论有无T790M突变），中位PFS为4.1个月。3代TKI耐药后出现T790M和C797S共突变患者的ORR为50%，中位PFS为6.4个月。具体亚组分析可见下表。
最后再看看奥希替尼对于罕见突变的效果。
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治疗EGFR罕见突变及20ins
在2018ASCO中， KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变肺癌的治疗疗效（摘要号为9050）。结果显示，总ORR为50.0%，DCR 为88.9%。7例（77.8%）L861Q 突变的患者获得了PR。10例（52.6%）G719A/C/D/S/X 突变患者获得PR，3例（37.5%）S768I突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。另外，本次ASCO摘要报道的奥希替尼+耐昔妥珠单抗对EGFR20ins也有50%的ORR，PFS为5.3个月。
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总结
新的一线预估生存期公布，EGFR突变患者有更多证据可以合理选择用药。单药TKI而言，奥希替尼的OS获最长，是患者的首选。当然，本次OS仅为预估值，还需要进一步确切证据。希望后续的ESMO大会能给我们带来更确切的OS惊喜。奥希替尼用途广，对脑转及罕见突变等都有疗效。该药在国内也即将获批一线适应症，期待届时国内患者能一线直接用上好药，最大化获益。
参考文献：
1.2019ASCO abstracts
2. J.-C. Soria et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.2017
本文仅供医学药学专业人士阅读
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