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首个中国的奥拉帕利真实世界数据

作者:小D|2020年06月19日| 浏览:1998

长期以来,卵巢癌以其治疗后多次复发的疾病进程和低于40%的五年生存率,占据着妇科肿瘤致死率最高的位置。WHO数据显示[1],仅2018年中国就有新诊断患者52971人,因卵巢癌死亡人数达30886人。

PARP抑制剂作为一种分子靶向药物,以其独特的合成致死机制,成为了近年来卵巢癌治疗中的里程碑药物。作为同类药物最早问世的奥拉帕利,在既往的Study42[2],Study19[3],SOLO2[4],SOLO1[5]等一系列卵巢癌治疗相关临床研究中显示出了卓越的疗效,显著地延长了患者的无进展生存期,进而对治疗结局产生积极的影响。

尽管NMPA已经批准奥拉帕利用于携带BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗,以及铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗,同时在临床中也有广泛的使用,但是国内未有系统的真实世界研究,探索药物疗效及安全性数据。本文报道了首个中国人群使用奥拉帕利治疗卵巢癌的真实世界研究数据[6]。

该研究纳入了2018年至2019年在江苏省肿瘤医院接受治疗的28名患者,其中11名患者携带BRCA致病突变(39.3%),其余患者BRCA野生型或突变状态未知。根据不同的治疗类型,研究者将患者分为4组,其中2名BRCAm患者接受一线维持治疗,10名铂敏感复发患者接受二线维持治疗,6名BRCAm患者接受多线化疗后单药治疗,10名患者接受探索性治疗。这10例探索性治疗病例分布如下:

  • 6例BRCAwt/BRCA突变未知,后线单药治疗;

  • 1例BRCAm,经最大化初始减瘤术及术后化疗后,铂敏感性复发,单药替代化疗(二线单药治疗);

  • 2例BRCAm,经满意初始减瘤术后,铂敏感性复发,单药替代化疗(二线单药治疗);

  • 1例BRCA突变未知,新诊断未经手术,仅接受含铂化疗后单药持续治疗。

研究中最常见的药物相关不良反应包括:疲劳/乏力(60.7%)、食欲减退(42.9%)、贫血(42.9%)、恶心(39.3%)、关节痛(32.1%)和呕吐(25%),大多数患者不良反应为1-2级。3级以上的不良反应共6例,分别为贫血3例、腹痛2例和血小板减少1例。不良反应出现的中位时间和既往研究及SOLO1研究中国队列数据一致。

另,本研究还报道了之前未报道的若干不良反应如:腹胀4例,血压降低1例,皮疹1例,体毛增多1例,口渴1例,胃部烧灼感1例及腿部肿胀1例,上述不良反应全部为轻度(1-2级)。上述不良反应大多可以通过剂量中断或剂量调整得到控制。

研究使用mRECIST1.1标准评估了药物治疗短期疗效:除1名患者CA125上升后加用阿帕替尼得到控制以外,所有12名维持治疗的患者均无影像学复发迹象,疾病得到良好控制。

6名BRCAm患者接受多线化疗后单药治疗的队列中,患者的缓解情况如图示:

在探索治疗队列的10例患者中,2例CR,分别是1例二线单药替代化疗,以及1例未经手术仅化疗后单药持续治疗;3例SD,分别是1例BRCAwt后线单药治疗,2例二线单药替代化疗;5例PD;DCR 50%。后线单药级探索性治疗队列的患者汇总瀑布图如下:

既往数据显示,BRCA基因的胚系突变状态与多种恶性肿瘤的发病率升高以及PARP抑制剂的治疗响应相关[7-10]。本研究中,携带gBRCA1突变的患者中,家族肿瘤史有胰腺癌、胃癌、宫颈癌及食管癌;携带gBRCA2突变的患者中则有肺癌,直肠癌及腹膜后肿瘤。提示了BRCA基因的致病突变可能与多种肿瘤的发生相关。

 

作为中国首个发表的奥拉帕利治疗卵巢癌的真实世界研究,本研究着重观察了奥拉帕利治疗中的不良反应及短期疗效,4个队列的研究数据再次证实了奥拉帕利安全性良好,与既往研究保持一致,同时也报道了若干新出现的轻度不良反应。值得肯定的是,本研究对PARP抑制剂治疗卵巢癌进行了一定的探索,实现了良好的临床获益:探索性用药队列的DCR达到了50%,再次显示出PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的潜力,同时也揭示了卵巢癌精准靶向治疗仍然值得深入探索和研究。尽管研究中患者的长期疗效有待进一步观察随访,探索性用药队列中的治疗获益为PARP抑制剂未来的临床试验给出了新的启示。

声明: 

1. 奥拉帕利在中国批准的适应症为:

  • 携带胚系或体细胞BRCA突变(gBRCA突变或sBRCA突变)晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

  • 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

2. 真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对结局的影响,相关结果仍需经随机对照试验证实。

 

 

参考文献:

1.http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

2. Kaufman B, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244–50.

3. Ledermann J, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med, 2012, 366(15): 1382-1392.

4. Pujade-Lauraine E, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274–84.

5. Moore K, et al. Maintenance Olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495–505.

6. Ni J, et al. Olaparib in the therapy of advanced ovarian cancer: first real world experiences in safety and efficacy from China[J]. Journal of ovarian research, 2019, 12(1): 117.

7. Hawsawi YM, et al. Mol Genet Genomic Med. 2019:e879.

8. Lecarpentier J, et al. Prediction of breast and prostate Cancer risks in male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers using polygenic risk scores. J Clin Oncol. 2017;35(20):2240–50.

9. Cicenas J, et al. KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, BRCA1, and BRCA2 Mutations in Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 2017:9(5).

10. Gumaste PV, et al. Skin cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers. Br J Dermatol. 2015;172(6):1498–506.

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