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PARP抑制剂适应症接连撤回 卵巢癌后线治疗何去何从?

|2022年11月15日| 浏览:891

11月11日,GSK宣布撤回PARP抑制剂尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。早在今年9月,FDA撤回了尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症,同时撤回的还有奥拉帕利和卢卡帕利末线治疗卵巢癌的适应症。PARP抑制剂几近全军覆没,卵巢癌后线治疗又该何去何从呢?

死亡率最高的妇科恶性肿瘤——卵巢癌

卵巢癌被称为“妇癌之王”,是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位,但病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面,由于缺乏早期筛查手段,且没有典型症状,大部分患者被确诊时已经达到晚期,给治疗带来挑战;另一方面,卵巢癌极易复发,经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法,依然有高达70%的患者会在3年内复发,且复发后的患者通常会不断复发,治疗也变得越来越困难。为了延缓复发,以往最常用的方法是持续化疗,然而长期化疗的毒性太大,患者通常无法耐受;靶向治疗方面,抗血管生成药物曾被寄予厚望,能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长,但却能未达到长期控制的目标。

PARP抑制剂与卵巢癌

BRCA是非常重要的抑癌基因,主要在DNA突变过程中其修复作用,BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群,其卵巢终生患癌风险高达11%-39%,而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷,通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复,通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。

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BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷,通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复,通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”,但能造成同源重组修复功能缺陷(HRD)的,除了BRCA还有许多其它因素。

近年来PARP抑制剂的出现,彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。

目前,FDA已经批准了 3 种类型的 PARP 抑制剂用于卵巢癌的治疗:奥拉帕利 、尼拉帕利和卢卡帕利。

 SOLO1 试验数据 (NCT01844986) 显示,奥拉帕利对铂类化疗完全或部分反应且具有胚系或体细胞BRCA突变的患者的一线维持治疗中位 PFS 为 56.0 个月。根据 PAOLA-1 试验数据 (NCT02477644),奥拉帕利还与贝伐单抗联合用于化疗期间使用贝伐单抗且有反应且有 HRD 证据的患者,中位 PFS 为 37.2 个月。

 PRIMA 研究 (NCT02655016) 所示,尼拉帕利作为一线铂类应答者的维持剂不仅在BRCA /HRD 人群中而且在同源重组修复正常 (HRP)/BRCA 野生型患者中也显示出益处。该试验招募了更多不同的患者群体,包括有残留疾病、IV 期疾病和接受过新辅助化疗的患者。对于整个人群,中位 PFS 为 13.8 个月,相对化疗降低了 38% 的进展或死亡风险,其中 HRP 人群的此类风险降低了 32%,BRCA突变人群的风险降低了 60%。尼拉帕利每天服用一次,而奥拉帕利每天服用两次,不良事件特征略有不同,血细胞减少更为显著。

 NOVA 试验 (NCT01847274) 显示,在铂类敏感复发中,尼拉帕利也可延长中位 PFS。同样,在BRCA突变队列中发现最大的益处(21 个月vs 5.5 个月),其次是 HRD+ 患者(12.9 个月对vs  3.8 个月),以及整个非 BRCA 突变队列中的 9.3 个月vs 3.9 个月。

ARIEL3 试验 (NCT01968213) 显示了卢卡帕利的相似结果,并且纳入了更大比例的 BRCA 野生型患者。随着时间的推移,HRP/非 BRCA 患者的疾病进展或死亡风险降低了 42%。

适应症接连撤回 热潮下的冷思考

尼拉帕利

 

2019年12月,尼拉帕利首次在国内上市,用于治疗铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。2020年9月,尼拉帕利在国内获批第2项适应症,用于治疗晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

近日撤回尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症,撤回的决定基于FDA对ENGOT-OV16/NOVA III期试验最终总生存期(OS)分析的审查。在NOVA试验的最终OS结果中,非BRCA突变患者(non-gBRCA)队列的OS次要终点的风险比(HR)为1.06 (95% CI: 0.81-1.37)

今年9月,FDA撤回尼拉帕利适应症:用于治疗同源重组缺陷(HRD)阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者,这些患者接受过三线或三线以上的化疗。HRD阳性定义为存在有害或疑似有害的BRCA突变或基因组不稳定性,并且患者对最后一次铂类化疗有反应但6个月后疾病进展。

奥拉帕利

2018年8月,奥拉帕利首次在国内上市,用于治疗铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。截至目前,奥拉帕利在国内已获批4项适应症。

拉帕利撤回的适应症为用于治疗有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌成人患者,这些患者接受过三线或三线以上的化疗。

卢卡帕利

卢卡帕利是继奥拉帕利后全球第2款上市的PARP抑制剂。2015年4月,鲁卡帕尼获突破性疗法认定。2016年8月,其上市申请获FDA优先审评。

今年9月撤回的适应症为单药治疗有害BRCA突变(生殖细胞系和/或体细胞)相关的晚期卵巢癌患者,这些患者既往接受过二线或二线以上的化疗。此次撤回是基于III期ARIEL4的最新数据。结果显示,卢卡帕利虽然可以延缓患者的疾病进展,但在化疗期间使患者死亡风险增加。


目前,卢卡帕利尚未在国内上市。

卵巢癌后线治疗 突破口在哪?

目前全球范围内共6款PARP抑制剂上市,另外3款为氟唑帕利(恒瑞/豪森)、帕米帕利(百济神州/默克)和他拉唑帕利(辉瑞/BioMarin)。其中他拉唑帕利并未在中国上市,FDA批准的适应症也不涉及卵巢癌,这里暂且不讨论。

值得注意的是两款国产PARP抑制剂的表现:

 

氟唑帕利

氟唑帕利在国内获批的适应症分别为既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗、用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

在前期的FZOCUS-3研究中,氟唑帕利治疗≥3线gBRCAm铂敏感复发卵巢癌取得较佳疗效,IRC评估的总体客观缓解率(ORR)为69.9%(95% CI: 60.6%-78.2%),gBRCAm铂敏感复发患者ORR为70.6%。

FZOCUS-2研究旨在评估PARP抑制剂氟唑帕利对比安慰剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的疗效和安全性。

研究共入组252例既往接受过2线或2线以上含铂化疗并达到完全缓解或部分缓解的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,中位随访时间为8.5个月氟唑帕利组中位PFS数据尚未成熟,研究的安慰剂组中位PFS为5.5个月,两组中位PFS的风险比(HR值)为0.25,也就是说,氟唑帕利可以降低铂敏感复发卵巢癌患者75%的疾病进展/死亡风险。在gBRCAm人群中,中位PFS的HR值更低至0.14,氟唑帕利可以降低gBRCAm卵巢癌患者86%的疾病进展/死亡风险。

帕米帕利

帕米帕利获批的适应症为用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

关键性Ⅱ期临床试验(BGB-290-102研究)结果显示,在既往接受过至少二线标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性卵巢癌(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)或高级别子宫内膜样上皮癌患者中,铂敏感患者使用帕米帕利的客观缓解率(ORR)为64.6%,铂耐药患者的ORR为31.6%,中位持续缓解时间(DOR)分别为14.5个月和11.1个月,中位无进展生存期(PFS)分别为15.2个月和6.2个月。

PARP抑制剂卵巢癌后线适应症相继撤回,让人唏嘘不已,也期待氟唑帕利、帕米帕利后线OS数据的成熟,为国产PARP抑制剂正名。此外,综上研究,对于BRCA突变的卵巢癌患者,越早应用PARP抑制剂,疗效可能更佳,在如今PARP抑制剂可及性较好的情况下,应该抓住治疗时机!


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