结直肠癌病灶分两边，PD-1适用哪一边？

在结直肠癌患者的诊断报告上，常常可以看到“升结肠癌（回盲到肝曲）/降结肠癌（脾曲到直肠）”，这一对病灶位置的说明对患者的用药和预后有影响么？最近刚刚更新的2017版NCCN结直肠癌指南对病灶位置有了进一步的解读，指南那么难，掰开揉碎一起看！

1

哪些结直肠癌患者适用PD-1

指南中首次将PD-1单抗Keytruda和Opdivo推荐用于具有dMMR（基因错配修复缺陷）/MSI-H（高微卫星不稳定性）的结直肠癌的末线治疗。

	dMMR结直肠癌	pMMR结直肠癌	DMMR其它肿瘤
20周ORR	40%	0	71%
20周PFS	78%	11%	67%

熟悉PD-1的朋友可能知道，对于结直肠癌患者使用PD-1，MSI-H（高）或dMMR（基因错配修复缺陷）是为数不多的已被证实预测PD-1疗效的生物标志物之一。现在很多想要用PD-1的结直肠癌病友第一件事就是去查MSI或dMMR以预测疗效，目前的研究结论显示：

 

• 左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关；

• 而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。

这两句话，对我们的提示是什么呢？

首先左半直肠与KRAS基因突变相关，如果患者的病灶在左半直肠则可以有针对性的KRAS基因检测，结果如果为KRAS野生型（未有突变），则适应于EGFR靶向药（西妥昔单抗和帕尼单抗），具体请遵医嘱；

而右半直肠与MSI阳性表达有关，也可以做相应检测，看看有没有用PD-1的机会。但要知道的是MSI阳性也分高低表达，只有MSI-H（高微卫星不稳定性）才是PD-1抑制剂的最佳适用人群，而这一人群只占结直肠癌患者的5%左右。

 

但没有dMMR的患者也不要灰心，在今年8月ESMO会议上，PD-L1抑制剂+MEK抑制剂（Cobimetinib）在非dMMR患者中达到了17％的客观缓解率和39％的疾病控制率！秒杀PD-1两位小伙伴，试验疾病缓解时间为5.4-11.1个月，6个月生存期为72%，缓解情况与PD-L1表达无关。

2

左半肠或许没有dMMR，但预后好啊！

“左右半之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。首先明确了的一个观点就是肿瘤部位是III/IV期结直肠癌独立的的预后因素，左半结肠和直肠癌

预后显著优于右半结肠癌，与治疗手段无关。

 

 

2017版指南更新：抗EGFR靶向药在一线RAS未突变的转移性结直肠癌（mCRC）治疗中的使用”仅限于原发瘤位于左侧结肠者“。

 

因为越来越多的回顾性分析显示：EGFR靶向药的疗效和部位存在很明显的关系。

• 在左半结肠中，不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗，与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，EGFR靶向药均能带来显著获益；

• 在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益。

 

那是不是EGFR靶向药不能用于右侧mCRC的治疗了？也不是，指南中这个”仅限于右侧肿瘤”的限定仅用于一线治疗，在二线及后续治疗中，对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的。

3

原发瘤左右位置不同，用药效果不同

2017版指南中“讨论”部分关于原发瘤部位的文字还介绍了更多关于原发瘤左右位置不同，用药效果不同的例子：

例1

来自意大利三个中心的75例右半mCRC患者，一线或后线治疗中接受西妥昔单抗，帕尼单抗/西妥昔单抗/伊立替康治疗，根据原发瘤部位分析了疗效。最后结果发现：

 

原发肿瘤位置	客观缓解率	中位无进展生存期
左半	40%	6.6个月
右半	0	2.3个月

例2

原发瘤部位对EGFR靶向药效果预测的最强有力证据来自CALGB/SWOG 80405研究。

 

该研究结果显示对于全RAS（HRAS/KRAS/NRAS）野生型mCRC患者：

 

• 原发瘤位于左侧时，接受西妥昔单抗治疗者较贝伐单抗治疗者具有更长的OS（HR=0.77; 95%CI 0.59-0.99;p=0.04）。

  左半	贝伐单抗	西妥昔单抗
  OS	32．6个月	39.3个月

• 原发瘤位于右侧时，一线治疗接受含贝伐单抗的治疗患者相较西妥昔单抗治疗者，具有更长的总生存期（OS）

  右半	贝伐单抗	西妥昔单抗
  OS	29.2个月	13.6个月

上述这些以及其他数据提示：原发瘤起源于右侧的mCRC患者，如果有任何获益的话，西妥昔单抗和帕尼单抗带来的获益也是微乎其微的。贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系。

对于患者来说，了解一大堆治疗方案和药物着实头疼，因为这在传统上都是“医生”的事儿，患者只要服从就可以了。但在资源愈加开放和可获得的今天，患者通过更多的学习之后，也更明白自己全局的治疗方向，因为有时安全感就是从一步步对疾病的了解而获得的。

4

几枚横炮

 

1. 11月29日，苏州康宁杰瑞生物公司宣布，其自主知识产权一类新药——PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液通过FDA的审评，获准在美国开展临床研究，这是首个在美国进入临床的、中国研发企业自主开发和制造的抗体类创新药。

目前，全球有两个处于三期临床研究的PD-L1抗体，分别是罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab。相较于PD-1，PD-L1安全性被认为更好，未观察到严重肺毒性，所以，即便在已经有两个PD-1抗体上市的情况下，FDA依然授予这两个PD-L1抗体“突破性治疗的地位”。

2. 11月14日的JCO发表了一篇卡博替尼（Cabozantinib）对比舒尼替尼（Sunitinib）治疗转移性肾细胞癌患者的结果：卡博替尼的总体反应率是46%，中位无进展生存期是8.2个月，而舒尼替尼是18%，无进展生存期是5.6个月，而且卡博替尼治疗与死亡风险下降了20%。

文章内容参考：https://a.meipian.cn/9fec37e