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结直肠癌病灶分两边,PD-1适用哪一边?

作者:小D|2020年07月08日| 浏览:1336

在结直肠癌患者的诊断报告上,常常可以看到“升结肠癌(回盲到肝曲)/降结肠癌(脾曲到直肠)”,这一对病灶位置的说明对患者的用药和预后有影响么?最近刚刚更新的2017版NCCN结直肠癌指南对病灶位置有了进一步的解读,指南那么难,掰开揉碎一起看!

1
哪些结直肠癌患者适用PD-1

指南中首次将PD-1单抗Keytruda和Opdivo推荐用于具有dMMR(基因错配修复缺陷)/MSI-H(高微卫星不稳定性)的结直肠癌的末线治疗。

dMMR结直肠癌

pMMR结直肠癌

DMMR其它肿瘤

20ORR

40%

0

71%

20PFS

78%

11%

67%

熟悉PD-1的朋友可能知道,对于结直肠癌患者使用PD-1,MSI-H(高)或dMMR(基因错配修复缺陷)是为数不多的已被证实预测PD-1疗效的生物标志物之一。现在很多想要用PD-1的结直肠癌病友第一件事就是去查MSI或dMMR以预测疗效,目前的研究结论显示:

 

  • 左半结肠癌与抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活和KRAS基因突变等相关;

  • 而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。

这两句话,对我们的提示是什么呢?

首先左半直肠与KRAS基因突变相关,如果患者的病灶在左半直肠则可以有针对性的KRAS基因检测,结果如果为KRAS野生型(未有突变),则适应于EGFR靶向药(西妥昔单抗和帕尼单抗),具体请遵医嘱;

而右半直肠与MSI阳性表达有关,也可以做相应检测,看看有没有用PD-1的机会。但要知道的是MSI阳性也分高低表达,只有MSI-H(高微卫星不稳定性)才是PD-1抑制剂的最佳适用人群,而这一人群只占结直肠癌患者的5%左右。

 

但没有dMMR的患者也不要灰心,在今年8月ESMO会议上,PD-L1抑制剂+MEK抑制剂(Cobimetinib)在非dMMR患者中达到了17%的客观缓解率和39%的疾病控制率!秒杀PD-1两位小伙伴,试验疾病缓解时间为5.4-11.1个月,6个月生存期为72%,缓解情况与PD-L1表达无关。

2
左半肠或许没有dMMR,但预后好啊!

“左右半之争”是2015-2016年度CRC领域最热门的话题之一。首先明确了的一个观点就是肿瘤部位是III/IV期结直肠癌独立的的预后因素,左半结肠和直肠癌

预后显著优于右半结肠癌与治疗手段无关。

 

 

2017版指南更新:抗EGFR靶向药在一线RAS未突变的转移性结直肠癌(mCRC)治疗中的使用”仅限于原发瘤位于左侧结肠者“。

 

因为越来越多的回顾性分析显示:EGFR靶向药的疗效和部位存在很明显的关系。

  • 左半结肠中,不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗,与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比,EGFR靶向药均能带来显著获益

  • 在右半结肠,与单纯化疗相比,抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益。

 

那是不是EGFR靶向药不能用于右侧mCRC的治疗了?也不是,指南中这个”仅限于右侧肿瘤”的限定仅用于一线治疗,在二线及后续治疗中,对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的。

3
原发瘤左右位置不同,用药效果不同

2017版指南中“讨论”部分关于原发瘤部位的文字还介绍了更多关于原发瘤左右位置不同,用药效果不同的例子:

例1

来自意大利三个中心的75例右半mCRC患者,一线或后线治疗中接受西妥昔单抗,帕尼单抗/西妥昔单抗/伊立替康治疗,根据原发瘤部位分析了疗效。最后结果发现:

 

原发肿瘤位置

客观缓解率

中位无进展生存期

左半

40%

6.6个月

右半

0

2.3个月

例2

原发瘤部位对EGFR靶向药效果预测的最强有力证据来自CALGB/SWOG 80405研究。

 

该研究结果显示对于全RAS(HRAS/KRAS/NRAS)野生型mCRC患者:

 

  • 原发瘤位于左侧时,接受西妥昔单抗治疗者较贝伐单抗治疗者具有更长的OS(HR=0.77; 95%CI 0.59-0.99;p=0.04)。

    左半

    贝伐单抗

    西妥昔单抗

    OS

    326个月

    39.3个月

  • 原发瘤位于右侧时,一线治疗接受含贝伐单抗的治疗患者相较西妥昔单抗治疗者,具有更长的总生存期(OS)

    右半

    贝伐单抗

    西妥昔单抗

    OS

    29.2个月

    13.6个月

上述这些以及其他数据提示:原发瘤起源于右侧的mCRC患者,如果有任何获益的话,西妥昔单抗和帕尼单抗带来的获益也是微乎其微的。贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系

对于患者来说,了解一大堆治疗方案和药物着实头疼,因为这在传统上都是“医生”的事儿,患者只要服从就可以了。但在资源愈加开放和可获得的今天,患者通过更多的学习之后,也更明白自己全局的治疗方向,因为有时安全感就是从一步步对疾病的了解而获得的。

4
几枚横炮

 

1. 11月29日,苏州康宁杰瑞生物公司宣布,其自主知识产权一类新药——PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液通过FDA的审评,获准在美国开展临床研究,这是首个在美国进入临床的、中国研发企业自主开发和制造的抗体类创新药。

目前,全球有两个处于三期临床研究的PD-L1抗体,分别是罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab。相较于PD-1,PD-L1安全性被认为更好,未观察到严重肺毒性,所以,即便在已经有两个PD-1抗体上市的情况下,FDA依然授予这两个PD-L1抗体“突破性治疗的地位”。

2. 11月14日的JCO发表了一篇卡博替尼(Cabozantinib)对比舒尼替尼(Sunitinib)治疗转移性肾细胞癌患者的结果:卡博替尼的总体反应率是46%,中位无进展生存期是8.2个月,而舒尼替尼是18%,无进展生存期是5.6个月,而且卡博替尼治疗与死亡风险下降了20%。

文章内容参考:https://a.meipian.cn/9fec37e

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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