2012年，“基因魔剪”CRISPR技术诞生，让人类拥有了“上帝的手术刀”。很多人都期望它能给癌症等疾病的治疗带来新的改变。
近日，美国明尼苏达大学的科学家们通过CRISPR技术强化了TIL疗法
在癌症的免疫治疗中，肿瘤浸润T细胞（TIL）疗法可以说是一位“老前辈”，上世纪80年代就已经有了一些临床尝试。但后来PD-(L)1抑制剂弯道超车成为免疫治疗的主流，直到去年初才有首个TIL疗法获批，还是用于PD-1耐药后的患者。（免疫治疗重大进展! 首个TIL抗癌疗法获批: PD-1耐药仍可完全缓解, 超300万天价成最大问题）
造成TIL疗法一直不温不火的一个主要原因就在于它的成本较高。作为一种细胞疗法，TIL疗法需要分离培养肿瘤中浸润的T细胞，帮助这些T细胞摆脱肿瘤微环境的压制，恢复抗癌能力。
这个体外培养的过程，一方面让TIL疗法的成本居高不下，另一方面也让我们有机会对TIL细胞进行进一步的改造，比如通过CRISPR技术进行基因编辑，进一步强化TIL的抗癌能力。
治疗流程
研究人员就把目标定做了TIL细胞中的CISH基因。CISH是一个细胞内的免疫检查点，在TCR的下游调节T细胞的扩增和对抗原的反应。已有研究证明破坏CISH可以增强T细胞的抗肿瘤能力。
本次研究一共纳入了22位胃肠道肿瘤患者，其中19人成功制备了CISH敲除TIL制品，12人最终接受了治疗。这12位患者整体中位无进展生存期57天，中位总生存期129天。其中，有两位患者的疗效非常引人注意。
研究中12位患者的总生存期
患者颈部、腹部和肠系膜转移在治疗后完全消失
研究人员强调这一研究证实了破坏CISH可以提高T细胞的抗肿瘤能力，有望解决目前免疫治疗耐药的问题。他们也期望未来能有针对CISH的小分子抑制剂或靶向蛋白降解疗法诞生，让未来靶向CISH的治疗更加方便。
参考文献：
1. Lou E, Choudhry M S, Starr T K, et al. Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial[J]. The Lancet Oncology, 2025.
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