当前位置: 首页肠癌正文

OS超22个月!BRAF V600E突变结肠癌,肝转移“满天星”,三线治疗层层突破!

|2022年06月20日| 浏览:3455
据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020年全球最新癌症负担数据显示,结直肠癌(CRC)发病率位列第三,死亡人数位列第二。多数患者死于转移性CRC(mCRC)。而携带BRAF V600E的mCRC患者治疗通常效果不佳,预后差,疾病进展快,容易复发,尚未有明确的治疗方案。
来自吉林大学第一医院肿瘤中心的王畅教授本期带来了一例BRAF V600E突变mCRC临床治疗经典病例。

 

右半结肠低分化腺癌Ⅳ期患者基本情况

53岁男性患者,首次就诊时间为2020年7月,患者主诉“体检发现肝脏多发转移”。
现病史:常规体检腹部彩超提示肝脏多发占位性病变,考虑转移瘤。病程中无明显腹痛腹胀,无恶心呕吐,无腹泻,无鲜血便及黑便,排便排气如常。
体格检查:无明显阳性体征,ECOG 1分,PG-SGA 1分,无癌痛。
辅助检查:
患者肿瘤标志物

图片

2020年7月7日肺部CT示:未见确切肿瘤表现;腹部增强CT示:回盲部占位,考虑结肠癌,肝脏多发转移(>50枚);肝脏增强MRI示:肝脏多发转移(>50枚)。
结肠镜示:回盲部肿物;病理示:低分化腺癌,免疫组化:pMMR。
肝转移瘤穿刺活检+病理示:低分化腺癌;免疫组化结果提示来源于消化系统。
基因检测示:KRAS、NRAS野生型,BRAF V600E突变。
影像学检查如图所示:

图片

基线期影像学检查
临床诊断:右半结肠低分化腺癌Ⅳ期(cT3N+M1);肝脏多发转移,BRAF V600E突变,RAS野生型,pMMR。
化疗+靶向治疗为主的综合治疗
RAF蛋白是RAS-PAF-MEK活化的细胞信号调节激酶,在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF是激活的KRAS的下游效应器,最常见突变形式为BRAF V600E突变,可导致RAF、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的持续性激活,引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。
相关研究显示,CRC中BRAF突变占比为8%-10%,且BRAF V600E突变具有更差的预后。
考虑到该患者为不可切除的结肠癌同时性肝转移,目前肝脏转移≥50枚,散在分布,BRAF V600E突变,生物学行为极差,因此局部治疗(手术、射频、放疗)暂不适合。经多学科会诊后,以姑息治疗,尽量提高生活质量、延长生存为目标,建议化疗+靶向治疗为主的综合治疗。
三药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗,
PFS达3个月
对于mCRC,化疗联合靶向治疗是其标准治疗。《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》指出,BRAF突变患者姑息一线治疗不推荐西妥昔单抗治疗,最佳治疗方案尚不明确,一般以两药化疗±贝伐珠单抗为主,而适合强烈治疗的患者可考虑三药化疗±贝伐珠单抗。
《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》对BRAF突变患者姑息一线治疗推荐

图片

既往研究显示,化疗联合抗血管治疗,增加化疗强度可改善BRAF MT mCRC预后;另一项TRIBE研究BRAF MT亚组分析显示,一线使用三药联合贝伐珠单抗治疗相比于两药治疗,总生存期(OS)更长。

图片

TRIBE研究BRAF MT亚组分析数据
而2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会则报道了一项并不一致的研究结果。该研究为一项五个随机试验患者数据的荟萃分析,比较了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗与双药联合贝伐珠单抗治疗初始不可切除mCRC患者的疗效。分析结果提示,对于BRAF突变mCRC的患者,三药化疗并没有表现出明显优势。
综合上述研究结果,鉴于患者积极治疗的意愿和身体状态良好,一线治疗最终选择三药化疗联合贝伐珠单抗治疗,具体方案为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。治疗期间出现2级乏力和2级中性粒细胞减少,对症治疗后好转。
经过三周期治疗后,患者达到部分缓解(PR,从影像学上能观察到肿瘤数量和体积均有减小;第六周期,疾病进展(PD),出现新发病灶且病灶增大。患者一线治疗无进展生存期(PFS)达3个月。

图片

治疗前(2020年7月)影像学资料

图片

3疗程治疗后(2020年8月)患者达PR

图片

6疗程治疗后(2020年10月)患者达PD
达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗,
PFS达4个月

考虑一线治疗方案较为强烈,且患者PFS较短,对化疗不太敏感,且《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》新增内容建议,对于BRAF V600E突变的mCRC患者,二线及其后线治疗可采用达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶向治疗方案。
《2020 CSCO结直肠癌诊疗指南》对RAS/BRAF突变患者姑息治疗二线方案推荐

图片

2018年发表于Cancer Discovery的一项研究表明,联合应用BRAF上游和下游通路抑制剂(即达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗),治疗效果优于单药联合帕尼单抗方案。

图片

达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗方案疗效数据
而2020 ASCO年会上,一项报道的研究结果推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAF V600E突变患者的二线及二线以后治疗;对于转移部位广泛及肿瘤负荷较重、伴随肿瘤相关症状的患者可考虑BRAF抑制剂+西妥昔单抗+MEK抑制剂。
因此予以该患者达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗,治疗期间出现2级皮疹,偶有发热,对症治疗后好转。
治疗经过较为顺利,未出现严重不良反应。在治疗4疗程后到达PR,8疗程后PD,PFS达4个月。

图片

治疗前(2020年10月)影像学资料

图片

4疗程后(2020年12月)达PR

图片

8疗程后(2021年2月)达PD
三线诱导强化治疗,PFS达7个月

考虑到患者相对年轻,肿瘤负荷量较大,标准治疗也许较难控制疾病进展,为了更好地选择治疗方案,进行二代测序(NGS)。
结果示:BRAF V600E突变,肝穿组织10.74个突变/Mb,血10.56个突变/Mb。
根据2017年发表于《新英格兰医学杂志》的研究显示,PD-1抗体对于TMB较高的实体瘤患者可取得较好的疗效,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了帕博利珠单抗在MB>10突变/Mb的实体瘤中的应用。
同时结合既往治疗疗效,考虑到对于mCRC患者,PD-1单药治疗效果不佳,最终采取联合治疗,具体方案为:PD-1单抗+FOLFOX+贝伐珠单抗,共9个疗程。治疗期间出现1级皮疹,对症治疗后好转。

图片

治疗前(2021年2月)影像学资料

图片

3疗程治疗后(2021年4月)达PR

图片

6疗程治疗后(2021年6月)达PR
治疗9疗程后(2021年8月)肿瘤标志物示:CA 199和CA 242较前增高。影像评估示:肝脏病灶和原发灶稳定,腹主动脉旁部分淋巴结较前略增大(整体维持PR)。

图片

9疗程后影像学疗效评估
为了放疗处理局部进展病灶,同时与免疫治疗联合应用起到协同抗肿瘤作用,对腹主动脉淋巴结进行局部放疗(45Gy/15f),同步应用PD-1单抗+贝伐珠单抗治疗。放疗1周期后,患者疾病有所控制。三线诱导强化治疗,PFS达7个月。
2021年9月至今,予以患者PD-1单抗+5-Fu+贝伐珠单抗三线维持治疗,治疗过程中出现1级口干,对症治疗好转。生活质量佳,ECOG评分1分,体重增加5kg。

图片

患者治疗过程小结
BRAF V600E突变患者预后较差,疗效差,各大指南推荐mCRC治疗开始前均应进行基因检测以实现精准治疗;一线选择三药联合贝伐珠单抗的强治疗方案适合于体力状态好,肿瘤负荷大的患者;后线治疗中,三靶向联合治疗方案能明显改善BRAF V600E突变mCRC患者OS、ORR和PFS。
对于BRAF V600E突变MSS型伴TMB中或高水平的mCRC患者可能从免疫检查点抑制剂联合治疗获益。多学科协作、精准医学、全程管理、多线治疗、适时引入局部治疗等治疗模式使BRAF V600E突变mCRC患者生存获益。


PS. 如果你正在寻找新药临床项目,欢迎扫码添加微信咨询,帮你少走冤枉路,不花冤枉钱,也欢迎转发给身边其他病友~

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 医学界肿瘤频道 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
关键词:
直肠癌的生存数据和一些简单知识
上一篇

直肠癌的生存数据和一些简单知识

2022 ASCO FGFR靶点篇 | 老药新药轮番登场,胆管癌精准治疗前路广阔
下一篇

2022 ASCO FGFR靶点篇 | 老药新药轮番登场,胆管癌精准治疗前路广阔

阅读相关文章
最新医生问答