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Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗进入“靶向治疗时代”

作者:半夏|2021年09月26日| 浏览:1258

对于早中期NSCLC患者,外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。但尽管NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术,所有术后患者仍都存在肿瘤复发转移的危险,且危险度随分期的增加而增加。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗,以进一步提高长期生存,这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。

 

近日,中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国胸部肿瘤研究协作组发布的《 Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)》对于非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗做了更新与阐述。本文重点讲诉一下辅助靶向治疗。

 

一、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

治疗推荐意见:

1. EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访,不推荐进行辅助化疗(1类证据,推荐)。

2. EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后,可考虑应用奥希替尼辅助治疗(1A类证据,推荐)。

3. EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[奥希替尼(1A类证据),吉非替尼(1B类证据)或埃克替尼(1B类证据)]辅助治疗(一致推荐)。

4. EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI[奥希替尼(1A类证据),吉非替尼(1B类证据),埃克替尼(1B类证据)或厄洛替尼(2类证据)]辅助治疗,且优先推荐奥希替尼辅助治疗(一致推荐)。

 

推荐依据:

 

既往研究发现ⅠA 期患者接受辅助化疗并无获益,故而ⅠA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外,大部分EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入ⅠA 期NSCLC 患者,目前并无充分循证依据支持在EGFR 突变阳性ⅠA 期NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。

 

全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究纳入了ⅠB~ⅢA期(入组时采用IASLC/UICC第7版分期标准)肿瘤完全切除术后的NSCLC患者(既往基于医生判断患者用/不用辅助化疗),研究显示对于EGFR突变阳性ⅠB期患者(相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者,见表3),肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%,对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。

 

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对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者,ADAURA临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者(相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅡB~ⅢB患者,见表3)术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险83%~88%,且能显著降低局部及远处复发风险。此外,ADJUVANT临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后使用吉非替尼治疗2年能够降低疾病复发或死亡风险44%,且中位总生存期(overall survival,OS)长达75.5个月。EVIDENCE研究显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%,而EVAN研究为Ⅱ期研究仅入组ⅢA期NSCLC患者,研究显示厄洛替尼辅助治疗2年能够降低ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险73% 。因此对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI(奥希替尼,吉非替尼或埃克替尼)辅助治疗。需要注意的是,Ⅲ期NSCLC患者有较高的脑转移风险,而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%,对于Ⅲ期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。

 

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二、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗

 

治疗推荐意见:

 

1. EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访,不推荐进行辅助化疗(1A类证据,推荐)。

2. EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗,对于其中存在高危因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估意见以及患者意愿,可考虑术后辅助化疗(1类证据,推荐)。

高危因素包括:低分化肿瘤(包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

3. EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗(1A类证据,一致推荐)。

 

推荐依据:

 

2008年NSCLC顺铂辅助协作组(LACECG)对IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5项大型含铂(卡铂或顺铂,不包含奈达铂、乐铂、奥沙利铂)化疗方案随机研究进行了荟萃分析,结果显示ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较,在OS指标上并不能获益,HR=1.40。故而,对于EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者,不推荐进行辅助化疗。

 

对于EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者而言,CALGB9633、JBR10等随机对照临床试验和LACECG的荟萃分析发现,ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益,因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在CALGB9633试验以及2013年的一项回顾性研究显示,部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益,因此存在高危险因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。

 

另一方面,CALGB9633临床试验显示,对于肿瘤大小超过4 cm的N0 NSCLC患者,术后化疗仍能降低31%的死亡风险,且在该研究随访时间由74个月进一步延长至9.3年时,其死亡风险仍然能够下降23%(尽管差异无统计学意义),而在JBR10研究中,ⅡA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低死亡风险34%(中位随访9.3年,差异无统计学意义),因此对于EGFR突变阴性的ⅡA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后,目前仍推荐进行术后辅助化疗。

 

对于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言,2008年LACECG的荟萃分析显示,ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%,该研究组在2010年的亚组分析同样显示术后采用长春瑞滨+顺铂方案辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示,对于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率,且在2010年JBR10临床研究中也发现Ⅱ期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险。因此,对于ⅡB~ⅢB期EGFR突变阴性的NSCLC患者,肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。

 

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三、Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤完全切除术后随访计划

NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术,仍存在术后复发、转移和再发第二原发肺癌的风险,超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年,但术后3~5年复发和转移风险仍偏高,直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低。此外,对于肿瘤分期越晚的患者,其复发和转移风险越高,且ⅢA期患者相比Ⅱ期患者更早发生颅内转移。与复发和转移风险随时间变化不同,再发第二原发肺癌的风险相对比较稳定,一般在每人年1%~6%。

 

因此,NSCLC患者肿瘤完全切除术后有必要进行密切随访,从而早期发现肿瘤复发、转移和再发第二原发肺癌,并及时处理,以延长患者生存时间,改善其生活质量(一致推荐)。

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四、EGFR-TKI辅助治疗不良反应的管理

 

与EGFR通路抑制相关的重要毒性包括特征性皮疹、腹泻和罕见的间质性肺炎。多数EGFR-TKI所致不良反应是可防、可控的,暂停药物治疗后这些不良反应的级别可降低。后续根据患者恢复情况参考药物说明书剂量调整建议,可继续使用EGFR-TKI治疗(推荐)。对于接受EGFR-TKI辅助治疗的患者,应加强随访管理和不良反应的宣教,早期发现并识别不良反应,提前采取相关的预防措施(一致推荐)。使用EGFR-TKI辅助治疗前,应向患者及其家属进行患者教育,指导患者采取正确的预防措施(一致推荐)。

 

EGFR-TKI治疗导致的特征性皮疹与表皮基底层的EGFR表达水平较高相关,主要表现为皮肤干燥和痤疮样皮疹,可根据皮疹严重程度和临床症状酌情使用口服H1抗组胺药、外用糖皮质激素、局部或全身用抗生素及口服异维A酸等,在用药过程中可建议患者限制过度日光暴露、使用润肤剂、避免使用含酒精的护肤品、减少热水淋浴的频次和持续时间、避免使用抗菌或有香味的肥皂和清洁剂等。

 

对于出现腹泻的EGFR-TKI治疗患者,多数情况下症状比较轻微,腹泻较重者可通过洛哌丁胺得到良好控制。间质性肺炎则比较罕见,其发生率一般在1%左右,大部分情况发生于治疗后第1个月,典型临床表现为急性起病的呼吸困难,可伴有咳嗽和低热,胸部CT可见双肺弥漫磨玻璃影。一旦发生药物性间质性肺病,则需停用该药物,并根据患者情况予以全身糖皮质激素和呼吸支持治疗。

 

总而言之,对于EGFR-TKI所致不良反应,应采取综合防治措施如生活方式及药物干预等使不良反应最小化,避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗,从而提高患者治疗依从性和生活质量(一致推荐)。

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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