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伏美替尼一线治疗晚期NSCLC会带来哪些突破?

作者:半夏|2021年12月06日| 浏览:1460

2021年12月1日,我国原研的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)艾弗沙(甲磺酸伏美替尼)用于表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失(19Del)或外显子21(L858R)置换突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方案获国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)突破性疗法认定。

 

图片图片来源于CDE官网

 

仅在一个月前(11月1日),伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变(19Del和21 L858R)晚期NSCLC的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究(FURLONG)揭盲,结果显示研究达到无进展生存期(PFS)主要终点。相比一代EGFR-TKI吉非替尼治疗组,伏美替尼治疗组的PFS显示具有显著统计学意义和临床意义的优势。

 

三代EGFR-TKI在作用于EGFR敏感突变(19Del和21 L858R)的同时,还可以克服一代和二代EGFR-TKI治疗后出现的EGFR T790M突变,而且对于治疗伴随中枢神经系统(CNS)转移的NSCLC也显示出更好的疗效。包括伏美替尼在内的多个在国内获批进入临床应用的三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼)均已获得我国权威肺癌诊疗指南推荐用于EGFR敏感突变和/或T790M突变NSCLC治疗。

 

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图1:《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]

 

表1:2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐

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三代EGFR-TKI相比于一代/二代EGFR-TKI的疗效优势已在多个III期临床研究中被证明。

 

奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变转移性NSCLC的国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期FLAURA研究结果显示,相比对照组一代EGFR-TKI,奥希替尼组的中位PFS延长8.7个月(18.9个月 vs 10.2个月,HR=0.46,p<0.001),总生存期(OS)延长6.8个月(38.6个月 vs 31.8个月,HR=0.80,P=0.0462)[2,3]

 

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图2: FLAURA研究:奥希替尼一线治疗比一代EGFR-TKI带来更大的生存获[2,3]

 

FLAURA中国队列(136例患者)研究结果也显示了奥希替尼组的PFS(17.8个月  vs 9.8个月,HR=0.56,P=0.007)、OS(33.1个月 vs 25.7个月,HR=0.85)优势[4]

 

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图3:FLAURA中国队列PFS及OS获益[4]

 

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,阿美替尼一线治疗429例携带EGFR 19Del和21 L858R突变的中国晚期NSCLC患者的III期研究AENEAS的数据结果发布,中位PFS达到19.3个月(HR=0.46,P<0.0001),相比一代EGFR-TKI对照组延长了9.4个月[5]

 

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图4:AENEAS研究设计[5]

 

伏美替尼是第三代EGFR-TKI类药物,是我国原研的国家1类创新药。今年3月,伏美替尼在国内已获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

 

相比其他三代EGFR-TKI,伏美替尼的FURLONG研究会有哪些看点?伏美替尼能带来哪些突破?

看点一:治疗EGFR L858R人群的疗效

无论是奥希替尼,还是阿美替尼,其治疗EGFR 21 L858R突变的疗效都略逊于其治疗EGFR 19Del突变NSCLC的效果。

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图5:AENEAS研究结果:PFS亚组分析[5]

 

AENEAS研究结果显示,阿美替尼一线治疗EGFR 19Del降低61%的疾病进展或死亡风险(与奥希替尼相仿),治疗EGFR L858R人群的降低幅度为40%。

 

不仅是三代EGFR-TKI,多个一代和二代EGFR-TKI的临床研究结果也显示,EGFR-TKI治疗EGFR 19Del突变NSCLC的中位PFS要优于EGFR 21 L858R突变的患者,这提示EGFR 19Del和21 L858R突变NSCLC是两种不同的疾病。

 

伏美替尼结构进行了进一步创新,引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。

 

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图6:伏美替尼和奥希替尼的分子结构 

 

该结构具有强疏水性,在与EGFR ATP结合区域中,由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力,可以提高药物本身的活性。

 

而且,伏美替尼及其主要代谢产物(AST5902)均有抗肿瘤活性,针对19Del和L858R突变EGFR都具有较强的抑制作用。伏美替尼和AST5902针对L858R突变EGFR的IC50分别为1.0 nM和2.7 nM[6]

 

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图7:伏美替尼对于EGFR WT和各类突变EGFR的IC50值

 

今年3月27日,《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine,影响因子25.094)在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱb期临床研究结果(NCT03452592)[7]

 

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图8:《柳叶刀·呼吸医学》刊登伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC IIb期研究

 

在伏美替尼IIb研究中,伏美替尼治疗84例(38%)L858R EGFR突变NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为71.4%,治疗19Del EGFR人群的ORR为76.5%[7]

 

伏美替尼独特结构带来的抗肿瘤“双活性”,以及对于EGFR L858R较好的抑制作用能否为其一线治疗EGFR L858R突变NSCLC人群带来相比其它三代EGFR-TKI更优的PFS,将是一个看点。

 

另外,FURLONG研究中EGFR L858R人群的入组比例也是一个值得关注的要点。在AENEAS研究中,携带L858R突变患者的比例(34.6%)低于既往研究中国晚期EGFR突变的NSCLC患者中的比例(45.4%-49%),而FLAURA中国扩展研究入组了49%的L858R人群。

看点二:治疗脑转移人群的疗效

伏美替尼二线/后线治疗经EGFR-TKI治疗出现EGFR T790M突变晚期NSCLC的IIb期研究入组了48%基线有CNS转移的患者,ORR为77.1%,CNS ORR为66%,CNS疾病控制率(DCR)为100%[6]

 

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图9:伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC的ORR[6]

 

在今年1月召开的世界肺癌大会(2020 WCLC)上,伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究(NCT03127449)的CNS转移人群数据结果显示,80mg伏美替尼的CNS ORR达到60.0%,而160mg伏美替尼的CNS ORR达到84.6%,CNS DCR达到100%,疗效具有临床意义[8]

 

表2:伏美替尼二线治疗CNS转移EGFR T790M突变NSCLC的疗[8]

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缩写:CNS,中枢神经系统;cEFR,CNS可评估疗效集;cFAS,CNS全分析集;ORR,客观缓解率;DCR,疾病控制率;PFS,无进展生存期 ; NR,未达到

 

伏美替尼治疗伴随CNS转移性NSCLC所展示的较好的抗肿瘤疗效与其“双活性”的药物特点密不可分。伏美替尼及其代谢产物AST5902皆具“双入脑”的特点。

 

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图10:伏美替尼及其代谢产物AST5902可“双入脑”

 

伏美替尼的这个特点能否为其一线治疗EGFR敏感突变NSCLC带来更优的PFS则是另外一个重要的看点。

 

看点三:安全性和耐受性能否胜出

伏美替尼及其代谢产物AST5902对于EGFR敏感突变的选择性更强,因此耐受性较好,安全剂量窗较宽。

 

在伏美替尼的IIb期研究中,26%的患者观察到≥3级不良事件(AE),其中11%为治疗相关,各单项≥3级治疗相关不良事件发生率均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低,分别为5%和7%,且均为1~2级,体现出伏美替尼对EGFR野生型具有较高的选择性。

 

在今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入(ex20 ins)突变晚期NSCLC的Ib期临床研究(FAVOUR)公布了一线治疗队列的结果(摘要#1325)[9]。该队列使用了三倍常规推荐剂量的伏美替尼(240mg),虽然剂量较高,但未观察到3级或3级以上的不良反应,也未观察到因AE导致的药物减量和药物终止[9]

 

表3:240mg伏美替尼一线治疗EGFR 20ins突变NSCLC的安全性数据[9]

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伏美替尼及其代谢产物AST5908对于EGFR敏感突变的高度选择性,能否使其在针对全中国人群的FURLONG研究中显示更佳的安全性和耐受性显然也将是该研究的一个重要看点。

 

关于FURLONG研究

FURLONG研究是一项随机、双盲、阳性对照的多中心的Ⅲ期临床研究,旨在对比甲磺酸伏美替尼(AST2818)与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究在国内55家研究中心开展,共入组358例EGFR突变晚期NSCLC患者,随机接受伏美替尼80mg/d或吉非替尼250mg/d一线治疗,直至疾病进展或其他原因导致的退出。研究的主要终点是PFS,次要终点包括ORR、OS、安全性等。

 

FURLONG研究的主要研究者,国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出,EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线治疗仍存未被满足的需求;随着未来FURLONG研究具体数据结果在未来国际会议的公布,将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性,为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者提供一线治疗的全新选择

参考文献:
[1]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20201009-00884.

[2]J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

[3]S.S. Ramalingam et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1913662

[4]Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.

[5]Lu S et al., AENEAS: Randomized Phase III Trial of Aumolertinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC and EGFR exon 19 del or L858R mutation, ASCO 2021 

[6]艾力斯提供

[7]Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0

[8]Y. Shi et al.,  CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286

[9]Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325

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