2021年12月1日，我国原研的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾弗沙（甲磺酸伏美替尼）用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19Del）或外显子21（L858R）置换突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案获国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）突破性疗法认定。
仅在一个月前（11月1日），伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变（19Del和21 L858R）晚期NSCLC的全国多中心、随机对照、双盲的III期临床研究（FURLONG）揭盲，结果显示研究达到无进展生存期（PFS）主要终点。相比一代EGFR-TKI吉非替尼治疗组，伏美替尼治疗组的PFS显示具有显著统计学意义和临床意义的优势。
三代EGFR-TKI在作用于EGFR敏感突变（19Del和21 L858R）的同时，还可以克服一代和二代EGFR-TKI治疗后出现的EGFR T790M突变，而且对于治疗伴随中枢神经系统（CNS）转移的NSCLC也显示出更好的疗效。包括伏美替尼在内的多个在国内获批进入临床应用的三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼）均已获得我国权威肺癌诊疗指南推荐用于EGFR敏感突变和/或T790M突变NSCLC治疗。
图1：《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]
表1：2021年版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》对于EGFR突变NSCLC治疗的推荐
三代EGFR-TKI相比于一代/二代EGFR-TKI的疗效优势已在多个III期临床研究中被证明。
奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变转移性NSCLC的国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期FLAURA研究结果显示，相比对照组一代EGFR-TKI，奥希替尼组的中位PFS延长8.7个月（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，p<0.001），总生存期（OS）延长6.8个月（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.80，P=0.0462）[2，3]。
图2: FLAURA研究：奥希替尼一线治疗比一代EGFR-TKI带来更大的生存获益[2，3]
FLAURA中国队列（136例患者）研究结果也显示了奥希替尼组的PFS（17.8个月 vs 9.8个月，HR=0.56，P=0.007）、OS（33.1个月 vs 25.7个月，HR=0.85）优势[4]。
图3：FLAURA中国队列PFS及OS获益[4]
在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，阿美替尼一线治疗429例携带EGFR 19Del和21 L858R突变的中国晚期NSCLC患者的III期研究AENEAS的数据结果发布，中位PFS达到19.3个月（HR=0.46，P<0.0001），相比一代EGFR-TKI对照组延长了9.4个月[5]。
图4：AENEAS研究设计[5]
伏美替尼是第三代EGFR-TKI类药物，是我国原研的国家1类创新药。今年3月，伏美替尼在国内已获批用于治疗既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
相比其他三代EGFR-TKI，伏美替尼的FURLONG研究会有哪些看点？伏美替尼能带来哪些突破？
无论是奥希替尼，还是阿美替尼，其治疗EGFR 21 L858R突变的疗效都略逊于其治疗EGFR 19Del突变NSCLC的效果。
图5：AENEAS研究结果：PFS亚组分析[5]
AENEAS研究结果显示，阿美替尼一线治疗EGFR 19Del降低61%的疾病进展或死亡风险（与奥希替尼相仿），治疗EGFR L858R人群的降低幅度为40%。
不仅是三代EGFR-TKI，多个一代和二代EGFR-TKI的临床研究结果也显示，EGFR-TKI治疗EGFR 19Del突变NSCLC的中位PFS要优于EGFR 21 L858R突变的患者，这提示EGFR 19Del和21 L858R突变NSCLC是两种不同的疾病。
伏美替尼结构进行了进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。
图6：伏美替尼和奥希替尼的分子结构
该结构具有强疏水性，在与EGFR ATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，可以提高药物本身的活性。
而且，伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）均有抗肿瘤活性，针对19Del和L858R突变EGFR都具有较强的抑制作用。伏美替尼和AST5902针对L858R突变EGFR的IC50分别为1.0 nM和2.7 nM[6]。
图7：伏美替尼对于EGFR WT和各类突变EGFR的IC50值
今年3月27日，《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，影响因子25.094）在线全文发表了伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的Ⅱb期临床研究结果（NCT03452592）[7]。
图8：《柳叶刀·呼吸医学》刊登伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC IIb期研究
在伏美替尼IIb研究中，伏美替尼治疗84例（38%）L858R EGFR突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为71.4%，治疗19Del EGFR人群的ORR为76.5%[7]。
伏美替尼独特结构带来的抗肿瘤“双活性”，以及对于EGFR L858R较好的抑制作用能否为其一线治疗EGFR L858R突变NSCLC人群带来相比其它三代EGFR-TKI更优的PFS，将是一个看点。
另外，FURLONG研究中EGFR L858R人群的入组比例也是一个值得关注的要点。在AENEAS研究中，携带L858R突变患者的比例（34.6%）低于既往研究中国晚期EGFR突变的NSCLC患者中的比例（45.4%-49%），而FLAURA中国扩展研究入组了49%的L858R人群。
伏美替尼二线/后线治疗经EGFR-TKI治疗出现EGFR T790M突变晚期NSCLC的IIb期研究入组了48%基线有CNS转移的患者，ORR为77.1%，CNS ORR为66%，CNS疾病控制率（DCR）为100%[6]。
图9：伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变NSCLC的ORR[6]
在今年1月召开的世界肺癌大会（2020 WCLC）上，伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的I-II期剂量扩展研究（NCT03127449）的CNS转移人群数据结果显示，80mg伏美替尼的CNS ORR达到60.0%，而160mg伏美替尼的CNS ORR达到84.6%，CNS DCR达到100%，疗效具有临床意义[8]。
表2：伏美替尼二线治疗CNS转移EGFR T790M突变NSCLC的疗效[8]
缩写：CNS，中枢神经系统；cEFR，CNS可评估疗效集；cFAS，CNS全分析集；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率；PFS，无进展生存期 ; NR，未达到
伏美替尼治疗伴随CNS转移性NSCLC所展示的较好的抗肿瘤疗效与其“双活性”的药物特点密不可分。伏美替尼及其代谢产物AST5902皆具“双入脑”的特点。
图10：伏美替尼及其代谢产物AST5902可“双入脑”
伏美替尼及其代谢产物AST5902对于EGFR敏感突变的选择性更强，因此耐受性较好，安全剂量窗较宽。
在伏美替尼的IIb期研究中，26%的患者观察到≥3级不良事件（AE），其中11%为治疗相关，各单项≥3级治疗相关不良事件发生率均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，且均为1~2级，体现出伏美替尼对EGFR野生型具有较高的选择性。
在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，伏美替尼治疗EGFR 20外显子插入（ex20 ins）突变晚期NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR）公布了一线治疗队列的结果（摘要#1325）[9]。该队列使用了三倍常规推荐剂量的伏美替尼（240mg），虽然剂量较高，但未观察到3级或3级以上的不良反应，也未观察到因AE导致的药物减量和药物终止[9]。
表3：240mg伏美替尼一线治疗EGFR 20ins突变NSCLC的安全性数据[9]
FURLONG研究是一项随机、双盲、阳性对照的多中心的Ⅲ期临床研究，旨在对比甲磺酸伏美替尼（AST2818）与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究在国内55家研究中心开展，共入组358例EGFR突变晚期NSCLC患者，随机接受伏美替尼80mg/d或吉非替尼250mg/d一线治疗，直至疾病进展或其他原因导致的退出。研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS、安全性等。
FURLONG研究的主要研究者，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出，EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线治疗仍存未被满足的需求；随着未来FURLONG研究具体数据结果在未来国际会议的公布，将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性，为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者提供一线治疗的全新选择。
[2]J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137
[3]S.S. Ramalingam et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1913662
[4]Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176.
[5]Lu S et al., AENEAS: Randomized Phase III Trial of Aumolertinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC and EGFR exon 19 del or L858R mutation, ASCO 2021
[6]艾力斯提供
[7]Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0
[8]Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286
[9]Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325
本文仅供医学药学专业人士阅读
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