三代EGFR-TKI大爆发，究竟谁会拔得头筹

贝福替尼

Befotertinib (D-0316) 是一种新型高选择性口服第三代 EGFR-TKI，在 EGFR T790M 突变阳性患者 (pts) 的关键 II 期研究 (NCT03861156) 中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

本次研究的目的是比较贝福替尼与埃克替尼作为一线治疗的疗效和安全性，用于治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 且伴有 EGFR 敏感突变（Del19 或 L858R）的患者。这是一项多中心、开放标签、随机 III 期研究。

2019 年 12 月 24 日至 2020 年 12 月 28 日期间，362 名患者被随机分配接受贝福替尼 (n=182) 和埃克替尼 (n=180)。在中位随访 20.6 个月时，IRC 的中位 PFS 为贝福替尼 22.1 个月和埃克替尼 13.8 个月（HR 0.49 [95% CI 0.36-0.68]；p<0.0001）。与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。

贝福替尼和埃克替尼组的 ORR 分别为 75.8% 和 78.3%，DCR 分别为 94.5% 和 98.3%。埃克替尼组的中位 DOR 为 12.4 个月，但贝福替尼组未达到。两个治疗组的 OS 数据都不成熟。贝福替尼的中位治疗持续时间为 16.4 个月，而埃克替尼为 11.1 个月。

在安全性方面，贝福替尼 86 名患者 (47.3%) 和埃克替尼组 54 名患者 (30.0%) 观察到≥3 级治疗中出现的不良事件 (TEAE)。与药物相关的死亡发生在 2 例 (1.1%) 和 1 例 (0.6%) 患者中。贝福替尼用于既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 受试者安全耐受性良好，治疗相关不良反应大多为轻中度，血小板减少是最常见的TRAE。

阿美替尼

阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

AENEAS研究是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , P<0.0001），mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001）。

安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位463天vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。

并且2022年12月2日，翰森制药宣布向欧盟 EMA 提交了阿美替尼的新药上市申请，这是继2022年6月英国MHRA之后，阿美替尼在中国境外第二个上市许可申请。

奥希替尼

奥希替尼是第三代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和 EGFR T790M 耐药突变。2019年8月，基于FLAURA研究数据[3]，中国NMPA正式批准奥希替尼用于EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的NSCLC一线治疗。 

FLAURA研究是一项国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险！

关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代/二代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54% vs 44%。

这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也表明1/2代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。

伏美替尼

今年6月28日，伏美替尼已在国内获批单药一线治疗EGFR ex19 DEL或ex21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的适应症上市申请基于 III 期注册临床 FURLONG 研究，对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性，共入组 358 名患者。

研究结果显示，伏美替尼一线治疗中国晚期 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者可带来 20.8 个月的中位无进展生存期（PFS），相比吉非替尼治疗组的 11.1 个月 PFS，延长了 9.7 个月，相较于当前三代 EGFR-TKI 类药物单药一线治疗的最长 PFS 数据也有 1.5 个月的提升；降低患者疾病进展或死亡风险 56%。

同时其入组人群中还有近一半（49%）为 EGFR L858R 突变人群，三分之一伴有脑部转移的人群，这两组人群当前仍属于难治型肺癌，FURLONG 研究结果显示前者的疾病进展或死亡风险降低 46%，后者也有 50% 的降幅，疗效亮眼。

众望更多国产三代EGFR-TKI获批上市

甲磺酸奥瑞替尼片（SH-1028片）是南京圣和主研发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），不可逆地结合于突变形式的EGFR（T790M、L858R和19外显子缺失），主要作用在EGFR的激酶结构域，竞争性结合于激酶上的ATP位点，抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号通路的激活。2021年12月28日，CDE官网显示，南京圣和药业1类新药甲磺酸奥瑞替尼片上市申请获NMPA受理。

2019年12月至2021年3月期间，共有228例至少接受过1次EGFR TKI治疗的NSCLC患者纳入研究。入组患者每天口服一次200 mg奥瑞替尼。研究人员每6周根据RECIST 1.1标准进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果显示：

在227例接受治疗的患者中，疾病控制率（DCR）为92.5%（95%，置信区间：88.3%~95.6%）；

客观缓解率（ORR）为60.4%（95%，置信区间：53.7%~66.8%）；

60.4%的患者获得部分缓解（PR），30.0%的患者疾病稳定（SD），3.5%的患者出现疾病进展（PD）。
中位无进展生存期（PFS）为12.6个月（95%，置信区间：9.7~15.3）；

中位缓解持续时间（DOR）为12.5个月（95%，置信区间：11.2~无法评估）。

在截止数据为2021年9月17日时，中位总生存期（OS）数据尚不成熟。

最常见的与治疗相关的任何级别不良反应包括：腹泻（41.9%）、血肌酸磷酸激酶水平升高（23.8%）、白细胞计数降低（13.2%）、血肌酸磷酸激酶同工酶升高（12.3%）、天冬氨酸氨基转移酶升高水平（10.6%）和血清肌酸升高（10.6%）。最常见的3级或更高级别的不良反应包括：血肌酸磷酸激酶水平升高（4.0%）、腹泻（2.2%）和淋巴细胞计数减少（1.8%）。

瑞泽替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。2021年5月7日，上海倍而达药业三代EGFR抑制剂瑞泽替尼（BPI-7711）的上市申请获得NMPA受理。

其I期临床试验数据显示：128例患者接受爬坡剂量治疗，有效率为63.3%，控制率为93.8%，推荐的治疗剂量是180mg。在52例接受了180mg剂量治疗的患者中，有效率高达73.1%，控制率高达96.2%。在51例合并脑转移的患者中，有效率达到了35.3%，控制率96.1%。

副作用方面：8%的患者出现了3-4级药物相关的较为严重的不良反应，主要是皮疹、贫血和中性粒细胞减少。

艾维替尼是国产第一款申报上市的三代 EGFR-TKI，在 2018 年 6 月就提交了上市申请，然而其审评历程却蹉跎近 4 年，引起业内议论纷纷。在补充资料期间，又遭到翰森制药阿美替尼、艾力斯伏美替尼接连超车。2022年5 月 19 日，历时近 4 年审评，审评结论终于出炉。NMPA 发布了通知件，艾维替尼此次未被批准。

艾维替尼是艾森医药自主研发的靶向 EGFR 敏感突变（19del、21L858R）和 T790M 突变的三代 EGFR-TKI，拥有全球化合物专利（PCT 国际专利公开号：WO2014/025486A1），主要用于治疗 EGFR T790M 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），艾维替尼也在进行新冠的临床探索，去年10月公布了二期临床初步数据，截至目前未再更新。

ASK120067是高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI，主要用于既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2021年11月16日，江苏奥赛康药业有限公司为1类新药「ASK120067片」递交的上市申请获CDE受理。

ASK120067是由奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发的一种高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI，此次申报的适应症为：单药用于既往EGFR-TKI治疗中或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性或原发性T790M阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

ASK120067针对既往EGFR-TKI治疗后进展的T790M+局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（方案编号：SK-LC-120067-I/II）数据显示：经第三方独立影像评估（IRC）的客观缓解率（ORR）为68.8%；IRC评估的中位无进展生存期( PFS)为11.0个月；脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者IRC评估的ORR为64.6%。