劳拉替尼

抗癌治疗，剂量是关键。药用少了疗效不足，可能控制不住肿瘤；药用多了，又有可能副作用太大，身体扛不住。   但是，药物的推荐剂量就是最佳剂量吗？ 最近，MSKCC的一项研究就发现，使用三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中，那些因为副作用不得不减少治疗剂量的患者，疗效并没有变差[1]。 这一研究共纳入了144名使用劳拉替尼的ALK+或ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中122人最初使用的是推荐剂量100mg/天，成为研究人员的分析重点。 这122名患者，总体的中位无进展生存期8.1个月，中位总生存期20.7个月。其中有50名患者因为水肿、认知/记忆障碍、神经病变等原因减少过治疗剂量： ● 32人经历过一次减药，最终剂量为75mg/天； ● 16人经历过2次减药，最终剂量为50mg/天； ● 2人经历过3次减药，最终剂量为25mg/天。 尽管这些患者的治疗剂量最低减到了初始剂量的1/4，但分析计算显示，减少过治疗剂量的患者，疾病进展或死亡的风险是未减药患者的86%，死亡风险是未减药患者的78%，均没有显著差异。 经历过减药的患者相比未减药的患者，无进展生存期（左）和总生存期（右）均没有显著差异   但需要注意的是，这一研究中降低治疗剂量的都是出现了严重不良反应的患者，在未出现不良反应的患者中，减少剂量是否也不会影响疗效？这还有待进一步的研究。   既然减量不减效，为何推荐剂量那么高？   抗癌药减量不影响疗效的研究，我们报道过不少，比如让PD-1使用成本降低16倍的超低剂量免疫治疗（参考：PD-1使用成本降低16倍, 疗效依然显著! 到底怎样做到的？），以及曲妥珠单抗辅助治疗9周不比1年差（参考：一年太长久, 两个月即可! ASCO临床大发现: 抗癌药使用时间或可缩短, 不影响疗效）等。 既然药物剂量减少了那么多也不会影响疗效，那为什么推荐剂量那么高呢？很多人第一反应大概是药厂想多挣钱，这个原因可能存在，但更重要的恐怕还是现在的药物研发模式。 一个药物要上市，大多都要经历三期临床研究，人数由少到多，目的也不尽相同：I期研究主要是确定药物剂量；II期研究验证药物的安全性；III期研究最终证明药物的疗效。 通常来说，I期研究都会做一个剂量递增试验，找出患者可以耐受的最高剂量。就比如劳拉替尼的I期研究[2]，一共测试了每天10~200mg共7个剂量，其中150mg和200mg的耐受性较差，剩下最高的100mg/天就成为进行后续临床研究乃至上市后的推荐剂量。 这样的做法确实有利于药物研发的成功，因为较高的药物剂量相对来说更能保证疗效，更容易在后续的III期研究中做出阳性的结果。但对患者来说，这一研发策略并不能选出最佳的药物剂量。 而在药物上市以后，进一步研究能不能减少药物剂量而不影响疗效，不仅要耗费巨资重做III期临床，还没法给自己带来直接的经济收益。目前来看，这依然是一个无解的难题，恐怕需要全社会的通力合作才能解决。   参考文献： [1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell […]

2022年已经过去一半，虽然防疫仍是这半年间人民健康生活的主旋律，但是肿瘤方面的新药获批和适应症获批仍数量惊人。 其中，肺癌新药和新适应症获批增加了6项、乳腺癌2项、食管癌4项、肝癌1项、妇科肿瘤3项、头颈部肿瘤4项、前列腺癌1项、膀胱癌1项、淋巴瘤和白血病共6项。接下来，小编按病种对每一项新变化进行了详细介绍，一起来看吧。 肺癌 1、恩沙替尼，商品名“贝美纳”，中国获批新适应症 2020年中国获批用于接受过克唑替尼治疗进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗； 2022年3月18日，在之前的基础上增加适应症，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。 2、阿替利珠单抗，T药，中国获批新适应症 2020年T药联合化疗在国内获批用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌； 2022年3月16日，增加新适应症：单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗； 美国FDA曾获批的适应症包括：1）Tecentriq+卡铂+依托泊苷被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗；2）用于转移性NSCLC，PD-L1高表达，EGFR或ALK阴性的转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）；3）非小细胞肺癌的辅助治疗。 3、布格替尼，中国获批 2022年3月22日，布格替尼在中国获批单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。 此前，布格替尼在美国FDA批准用于二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，以及FDA批准检测确诊的ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。 4、洛拉替尼（劳拉替尼），中国获批 2022年4月29日，洛拉替尼在中国获批用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 5、达拉非尼+曲美替尼，中国获批 国内首个双靶向联合治疗药物 2022年3月22日，达拉非尼+曲美替尼联合获批用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 6、特泊替尼，中国获批新适应症 2022年3月30日，特泊替尼在中国获批用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃的非小细胞肺癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。  乳腺癌 1、奥拉帕利，美国FDA获批新适应症 2022年3月11日，奥拉帕利在美国FDA获批用于高危早期乳腺癌的辅助治疗。 此前曾获美国FDA批准用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌，在中国仅获批用于卵巢癌患者。 2、戈沙妥珠单抗，中国获批 2022年6月10日，戈沙妥珠单抗在中国获批用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 食管、胃癌 1、维迪西妥单抗，中国获批 首个国产ADC，靶向HER2药物 2022年1月5日，维迪西妥单抗在中国获批上市用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌），且至少接受过2种系统化疗的患者，成为了首款在中国获批的由中国公司开发的抗体偶联药物。 2、替雷利珠单抗，中国获批 2022年4月13日，替雷利珠单抗在中国获批上市用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。 3、特瑞普利单抗，中国获批 2022年5月13日，特瑞普利单抗在中国获批上市联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。 4、信迪利单抗，商品名“达伯舒”，中国获批新适应症 2022年6月底，信迪利单抗在中国获批了两个适应症，分别是： 1）联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗食管鳞癌； 2）联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 肝胆胰肿瘤 1、佩米替尼，中国获批 2022年4月6日，佩米替尼在中国获批上市用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 妇科肿瘤 1、帕博利珠单抗，K药，美国获批新适应症 2022年3月21日，帕博利珠单抗在美国获得FDA批准联合乐伐替尼用于非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者先前接受全身治疗后出现疾病进展，并且不适合进行治愈性手术或放疗。此前曾在美国获批用于治疗宫颈癌，在中国尚未获批。 2、贝伐珠单抗生物类似药，商品名“达攸同”，中国获批 2022年3月19日，达攸同在中国获批两个适应症： 1）联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗； 2）联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 3、卡度尼利单抗，中国获批 2022年6月29日，卡度尼利单抗在中国获批上市用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 前列腺癌 1、Lutetium Lu 177 […]

在肺癌驱动基因突变类型中，针对ALK这一钻石突变靶点，想必大家一定不陌生吧！它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代：（1）第一代：克唑替尼；（2）第二代：赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼；（3）第三代：劳拉替尼。 就在最近，辉瑞的洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）在中国获批上市，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批！打破以往治疗僵局，钻石靶向药齐上阵，治疗ALK“三代同堂”！ 这场ALK NSCLC一线治疗之战， 谁能拔得头筹？ 洛拉替尼对线克唑，阿来也难敌其效？ 据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示，因其洛拉替尼疗效优越，目前还没有获得中位无进展生存期数据！中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（ HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001；洛拉替尼ORR 为 77.2%，克唑替尼组为 58.5%。 PFS：NR（洛拉替尼）vs 9.3个月（克唑替尼）,HR=0.27；3年PFS率：63.5%（洛拉替尼）vs 18.9%（克唑替尼）。   在ALK脑转移患者中，PFS为NR vs 7.2个月，HR=0.21，洛拉替尼对脑转移的疗效更好。 而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼，自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年，ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，但小编了解到，其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及！ 阿来替尼将疾病进展风险降低63%（洛拉替尼72%）；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月（洛拉替尼NR）。   恩沙替尼vs克唑替尼 还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼，这是首个上市的国产ALK抑制剂，在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。 恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 截至 2020 年 […]

前几年网上有一个段子，说乒乓球大魔王张怡宁刚出道时，因为没输球无法获得积分和世界排名。段子只是段子，但在今年的AACR年会上，发生了一个类似的情况——一个抗癌药物因为疗效过好，无法获得中位无进展生存期数据。   这一药物就是3代ALK抑制剂劳拉替尼。在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期CROWN中，劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，而作为对照的克唑替尼组只有19%[1]。另外，相比克唑替尼，劳拉替尼还降低了92%的颅内进展风险。   劳拉替尼 ALK融合突变常见于肺癌，是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中，207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗，两组患者的5年生存率均超过60%[3]。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病，真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂劳拉替尼，不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果，还能覆盖ALK基因的常见耐药突变[4]。更关键的是，ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移[5]，劳拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障，杀死颅内的肿瘤。 ALK抑制剂作用机制 CROWN研究一共招募了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中149人使用劳拉替尼，147人使用克唑替尼。基线时，两组患者中位年龄分别是59.1岁和55.6岁，女性分别占56%和62%，分别有26%和27%的患者已经发生了脑转移。 在之前公布的数据中，劳拉替尼组患者的客观缓解率76%，70%的患者持续缓解超过1年，1年无进展生存率达78%。而克唑替尼组患者客观缓解率58%，只有27%的患者持续缓解1年，1年无进展生存率39%。 而随着时间的推移，劳拉替尼的优势得到了更充分的展现。本次数据截止时，两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，中位无进展生存期仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%，中位无进展生存期9.3个月。 相比于克唑替尼，劳拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。 由于劳拉替尼能更好地通过血脑屏障，在脑转移患者中劳拉替尼的优势更为显著，患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中，劳拉替尼的颅内客观缓解率83%，颅内完全缓解率72%，而克唑替尼只有23%和8%。 安全性上，劳拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级较为严重的不良事件，高于克唑替尼组的57%。但只有7%的劳拉替尼组患者因不良反应终止治疗，反而低于克唑替尼组的10%。 劳拉替尼如此出众的成绩，着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少。这一药物在国内已被纳入有效审评，预计将在年内登陆中国。希望劳拉替尼在国内的售价不会太高，惠及更多患者，更希望未来的癌症患者都能有效果很好的疗法，不必再羡慕“钻石突变”。 参考文献： [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286 [2]. Garber K. ALK,lung cancer, and personalized therapy: portent of the future?[J]. 2010. [3]. Yoshioka H, HidaT, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

要点提示 NEJM：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长晚期子宫内膜癌患者PFS和OS JCO：PACIFIC研究五年生存结果公布！放化疗后度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和PFS获益 新药：欧盟批准辉瑞劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC 新药：治疗三阴性乳腺癌！ADC新药戈沙妥珠单抗在新加坡获批 01 NEJM：仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长晚期子宫内膜癌患者PFS和OS 日前，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项研究，旨在探索铂类化疗失败后晚期子宫内膜癌的标准治疗。 研究发表截图 在这项Ⅲ期临床研究中，研究人员以1：1的比例将先前接受过至少一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者随机分配接受仑伐替尼（20 mg，每天口服一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，每3周静脉给药）或治疗医师选择的化疗（多柔比星60 mg/m2，每3周静脉给药，或紫杉醇80 mg/m2，每周静脉给药）。两个主要研究终点是根据RECIST v1.1由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在错配修复基因正常（pMMR）患者和所有患者中评估终点。此外，该研究还评估了安全性。 研究结果显示，共有827例患者（697例pMMR和130例错配修复缺陷）被随机分配接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（n＝411）或化疗（n＝416）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组的中位PFS比化疗组更长（6.6个月vs 3.8个月；HR＝0.6；95％CI：0.50-0.72；P＜0.001）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的中位OS长于化疗组（17.4个月vs 12.0个月；HR＝0.68；95%CI：0.56-0.84；P＜0.001）。 该研究表明，在晚期子宫内膜癌患者中，与化疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗可显著延长PFS和OS。 02 JCO：PACIFIC研究五年生存结果更新！放化疗后度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和PFS获益 PACIFIC研究比较了度伐利尤单抗与安慰剂在同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。结果显示，巩固度伐利尤单抗治疗OS（HR＝0.68；95%CI：0.53-0.87；P=0.00251）和PFS（分层HR＝0.52；95%CI：0.42-0.65；P＜0.0001）的主要研究终点的显著改善有关，且安全性可控。日前，Journal of Clinical Oncology更新了PACIFIC研究五年生存结果。 研究发表截图 这项研究中，WHO体能状态为0或1（任何肿瘤PD-L1状态）的患者按照2：1的比例被随机分配接受度伐利尤单抗（10 mg/kg静脉注射；每2周给药1次，共12个月）或安慰剂治疗。 研究结果显示，713例随机分配的患者中有709例接受了度伐利尤单抗或安慰剂治疗。截至2021年1月11日[中位随访，34.2个月（所有患者）；61.6个月（审查患者）]，更新的OS（中位OS：47.5个月vs 29.1个月；分层HR＝0.72；95%CI：0.59-0.89）和PFS（中位PFS：16.9个月vs 5.6个月；分层HR＝0.55；95%CI：0.45-0.68）与主要分析保持一致。度伐利尤单抗和安慰剂的5年OS率估计分别为42.9%与33.4%，PFS率分别为33.1%和19%。 此次数据更新表明，放化疗后度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和持久的PFS获益。据估计，随机分配到度伐利尤单抗的患者中有42.9%的患者在5年内仍然存活，而随机分配到度伐利尤单抗的患者中，有33.1%的患者仍然存活并且没有疾病进展，为这种情况下的护理建立了新的基准。 03 新药：欧盟批准辉瑞劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC 1月28日，辉瑞宣布欧盟委员会批准劳拉替尼新适应证上市申请，单药一线治疗ALK阳性NSCLC。 在关键III期CROWN研究中，针对之前未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者，劳拉替尼（n=149）与克唑替（n=147）相比可使疾病进展或死亡风险降低72%（HR＝0.28，P≤0.0001)。在关键次要终点客观缓解率（ORR）方面，劳拉替尼组经确证的ORR为76%，克唑替尼组为58%。 预先指定的探索性分析结果显示，劳拉替尼对脑转移患者的颅内ORR为82%[其中完全缓解（CR）率71%]，克唑替尼组为23%。劳拉替尼组患者颅内持续反应时间（DoR）达1年，患者比例为79%（n=11），而克唑替尼组这一比例为0%（n＝0）。 CROWN研究结果是劳拉替尼在美国和欧盟获批一线治疗ALK阳性NSCLC的依据，基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年加速批准的二线适应证也得到了完全批准。 04 新药：治疗三阴性乳腺癌！ADC新药戈沙妥珠单抗在新加坡获批 2月7日，创新药公司云顶新耀（Everest Medicines）宣布，新加坡卫生科学局（HSA）已批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。戈沙妥珠单抗是一款靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）。 TROP-2是人滋养细胞表面抗原，它在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用，且在乳腺癌等癌症中与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。 此前，该新药已在美国获批治疗三阴性乳腺癌、尿路上皮癌。同时它还在临床研究中，探索治疗包括HR+/HER2-转移性乳腺癌、转移性NSCLC等在内的更多肿瘤类型。 参考文献： [1]Makker Vicky,Colombo Nicoletta,Casado Herráez Antonio et al.Lenvatinib plus Pembrolizumab for […]

ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前，ALK靶向药有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼。7月12日，国家药品监督管理局（NMPA）评审中心（CDE）官网显示，辉瑞劳拉替尼上市申请拟纳入优先审评，拟用于既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。预计获批批准时间在2022年第一季度。这意味着，对于1代ALK抑制剂克唑替尼耐药，2代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等耐药的患者，手里又多了张强硬的底牌。 守住ALK后线， 劳拉替尼一路高歌猛进 劳拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。基于亮眼的研究数据，劳拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后，在2018年先后在美国及日本获批，为ALK耐药患者带来解决方案。 2017年4月 劳拉替尼获得FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定。 2018年9月 日本批准劳拉替尼上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。 2018年11月 FDA批准劳拉替尼上市，用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后；或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。 2019年3月 欧洲药品管理局（EMA）批准劳拉替尼上市，适应症同样是ALK后线治疗。 2020年2月 劳拉替尼在香港正式商业上市。 2021年3月3日 FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 接下来一起看看王牌药的实力。 劳拉替尼之ALK靶点篇： 保底、一线双管齐下 1.超强保底 劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。该研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。 在ALK队列共分析了215例患者，最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR（客观缓解率）达到48%。 2018年ASCO报道的亚组分析显示： （1）对于初治的ALK阳性NSCLC患者，ORR达到90%，DCR（疾病控制率）达到97%；（2）既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%； （3） 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。 总之，无论之前使用过几种TKI靶药或化疗，劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。 2.冲击一线 2021年3月3日，FDA批准了劳拉替尼）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果，显示与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（HR0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。 2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。 III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。 结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001），比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%：38.7%，双倍增长。有效率上，76%：58%。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。 亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。 劳拉替尼之ROS1靶点篇： 全程守护 2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例（30%）初次接受靶向治疗，40例（58％）以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI，8例（12％）先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。 结果显示，总人群的ORR达到41%。 1.治疗未接受过TKI的患者 未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。 2.治疗克唑替尼耐药的患者 40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。 3.治疗多线靶向耐药的患者 在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中，一名患有软脑膜疾病的受试者，达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。 劳拉替尼之强悍控脑篇 […]

脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位之一。约30%-50%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内疾病进展时间（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长[1,2]。 目前已上市和即将上市的新一代ALK-TKI主要有：阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼，不同ALK-TKI对于脑转移的疗效如何？ 01 阿来替尼： ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月[3]。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好[4]。 2018年发表在《柳叶刀肿瘤杂志（the lancet oncology）》上的一项文献指出，在血脑屏障排出的ALK-TKI中，发现有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，但未发现阿来替尼[5]。 图1. 通过血脑屏障的运输机制 此外，对于ALK阳性的脑膜转移的患者，如果既往没有使用过ALK-TKI，该文献也推荐患者可以考虑接受阿来替尼（优选推荐）和塞瑞替尼治疗[5]。 图2. EGFR或ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的诊断和治疗建议 下面继续介绍阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的几项真实世界数据进展。 研究一 2020世界肺癌大会（WCLC）公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究结果[6]，该研究共纳入102例ALK阳性NSCLC患者，涵盖一线、二线及二线以上治疗人群。该研究的中位随访时间为10.6个月，接受阿来替尼一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达89.7%；对于伴基线脑转移的患者，阿来替尼的临床表现更优，阿来替尼一线治疗脑转移患者的颅内ORR高达95.6%。阿来替尼用于≥2线治疗的ORR达75.9%，颅内ORR达82.4%。同时，阿来替尼的安全性良好，最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。 表1. 阿来替尼一线和≥2线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 研究结果显示，阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者疗效显著，并且对于脑转移的患者，阿来替尼无论是用于一线还是≥2线治疗均带来较高的颅内缓解率。 研究二 2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项多中心回顾研究结果[7]，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗中国伴CNS转移ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究将脑转移患者分为3个队列，队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为克唑替尼一线治疗后颅内进展伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅颅内进展的患者（n=13）。 研究结果显示，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，队列2的ic-ORR为76.5%，队列3的ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%。中位随访时间为13.2个月、16.7个月、10.4个月时，三个队列均未达到CNS疾病进展时间。 这项真实世界研究进一步证实阿来替尼的优越颅内疗效，无论是对于初治、克唑替尼耐药后出现颅内进展、还是其他二代ALK-TKI耐药后单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的颅内抗肿瘤活性。 表2. 阿来替尼对脑转移患者的疗效 研究三 2018年发表在《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的一篇回顾性分析[8]，纳入了19例存在＞1cm或者有症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者，使用阿来替尼后观察其疗效。在入组的19例患者中，2例患者之前未接受过其他靶向药治疗，17例患者既往接受过ALK-TKI的治疗。 结果显示：16例患者在基线时有可测量的CNS病灶，其中15例可评估反应，在这15例患者中，CNS ORR为73.3%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，中位CNS反应持续时间（DOR）为19.3个月。在18名具有可测量和不可测量的基线CNS疾病的可评估患者中，CNS ORR为72.2％，CNS DCR为100％，中位CNS DOR为17.1个月。具有可归因于CNS转移症状的所有8例患者在开始使用阿来替尼后均有临床改善。 表3. 阿来替尼的疗效 02 布加替尼： Sanjay Popat教授在2021年ESMO大会中，公布了布加替尼一线注册临床研究ALTA-L1的最终数据分析，本次中位（范围）随访期：布加替尼组为40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组为15.2（0.1-5.7）个月。最终BIRC评估的颅内PFS：布加替尼 vs 克唑替尼为24个月 vs 5.5个月（P＜0.0001）。 图3. 布加替尼vs克唑替尼治疗脑转移患者的疗效 与此同时，我们也看到布加替尼的最终OS分析和安全性概览。最终OS分析结果与ALEX研究——首个阿来替尼和克唑替尼头对头比较研究中所显示出的明显OS临床获益不同，布加替尼和克唑替尼的OS曲线相互交叉，无明显差异（HR 0.81）。 图4. 布加替尼vs克唑替尼的最终OS分析 在安全性方面，布加替尼总体3-4级AE的发生率高于克唑替尼：70% vs 56%。因此，安全性也是我们在临床应用布加替尼过程中需要密切关注的方面。 表4. 布加替尼vs克唑替尼的安全性 03 劳拉替尼： Solomon […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合，EML4可以促进ALK激酶结构域激活，从而促进细胞增殖，最终导致肿瘤的发生与发展。而ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）通过抑制自体磷酸化阻止了信号传导从而产生抗肿瘤作用。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种：布加替尼、劳拉替尼。 克唑替尼，第一代ALK抑制剂，同时也是c-MET、ROS-1的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在我国被批准应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗使用。临床研究数据显示克唑替尼治疗患者中位无疾病进展时间10.9个月，疗效优于标准含铂双药化疗。但克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，进展后可加用局部治疗或更换ALK抑制剂。多数克唑替尼耐药的患者对二代ALK抑制剂的治疗仍有应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者，获益于后线治疗手段的应用，真实世界和部分临床研究中一线应用克唑替尼的患者亦取得了长期生存。应用克唑替尼时常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，以及视力障碍和肝酶升高。 阿来替尼，第二代ALK抑制剂，因其卓越的疗效现已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。ALEX研究显示，阿来替尼对比克唑替尼一线使用，阿来替尼组患者研究者评估的中位无疾病进展时间34.8个月。另外，阿来替尼有极高的脑-血浆比。脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症，尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白­P-糖蛋白（P-gp），克唑替尼为P-gp底物，易被主动外排作用排出血脑屏障，因此其血脑屏障透过率低。而阿来替尼为非P-gp底物，其与转运蛋白的结合性更低，从结构上避免了药物从脑部被排出，阿来替尼安全性良好，最常见的1-2级不良反应为乏力、便秘、水肿和肌痛，最常见的3-4级不良反应为肌酸磷酸激酶及转氨酶的升高。 塞瑞替尼，第二代ALK抑制剂，临床研究显示一线使用塞瑞替尼的中位无疾病进展时间优于克唑替尼，颅内控制率明显优于克唑替尼，已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高。减少剂量及随餐服用可减轻塞瑞替尼的不良反应。塞瑞替尼目前推荐的给药方式与最初临床研究的750mg空腹使用是不同的，主要是因为750mg空腹使用的给药方式下，塞瑞替尼会引起一定程度的腹泻和呕吐，导致患者的依从性较差，从而影响了疗效。ASCEND-8研究显示，450mg随餐的给药剂量下，患者的依从性大幅度提高，没有患者因为胃肠道不良反应停药，这一剂量又能很好地确保塞瑞替尼的疗效，2020ESMO公布的一期的研究ASCEND-8中色瑞替尼获得了不错的疗效。 恩沙替尼，第二代ALK抑制剂，恩沙替尼治疗ALK 阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究结果显示，ORR52%，中位 PFS达9.6个月。2020年NMPA 已批准恩沙替尼国内上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC。目前其对比克唑替尼的临床数据已公布，结果显示一线使用恩沙替尼的ITT人群IRC评估的中位无疾病进展时间为25.8个月。恩沙替尼的常见不良反应与其它ALK抑制剂类似，包括恶心、水肿、乏力、呕吐及皮疹等。 布加替尼，第二代ALK抑制剂，是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂，对ALK的抑制作用优于第一代药物。我国目前将此药作为对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的III级推荐。临床研究显示一线使用布加替尼的中位无疾病进展时间为24个月，颅内客观缓解率为78%。布加替尼的安全性较好，腹泻、恶心等消化道不良反应及肝酶升高最为常见，但一般较轻微。相较于其它ALK抑制剂，早期发生的严重肺炎是布加替尼比较特殊的不良反应。 劳拉替尼，第三代ALK抑制剂，且为ALK与ROS-1双重抑制剂。劳拉替尼亦可较好的透过血脑屏障，从而对脑转移患者具有显著疗效。劳拉替尼作为三代ALK-TKI，临床前研究显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择。我国的指南目前将其作为二代ALK抑制剂或一/二代ALK治疗均失败患者后线治疗的III级推荐。与其它ALK抑制剂引起的消化道不良反应及肝酶升高等不同，劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、外周神经病变及周围水肿等，减量或停药后可恢复。 尽管ALK抑制剂初始治疗的疗效显著，但由于获得性耐药的发生，患者不可避免地在ALK抑制剂治疗中出现疾病进展。耐药是目前临床实践中最棘手的问题，为了延缓靶向药物的耐药时间，进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果，研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索： （1）新一代药物研发和现有ALK TKI排兵布阵的探讨：新一代ALK-TKI研发、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中，第四代ALK TKI已进入研发与临床研究阶段，希望对新的药物的积极研究及探索可以延缓药物耐药以及延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。 （2）ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗：局部治疗手段包括放疗、消融以及手术等。靶向药物的进展模式主要包括全身失控、缓慢进展以及局部进展等。对于缓慢进展、局部进展的患者，在靶向药物的基础上联合局部治疗，可以有效的延缓耐药时间。 （3）ALK抑制剂与其他靶向药物联合：尤其是与抗血管生成治疗的联合，即A+T模式，在EGFR- TKI方面，该模式已应用成熟。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，多项研究正在开展。ALK抑制剂与不同靶点药物的的联合，有望提高ALK阳性NSCLC患者的耐药时间和生存时间。 克唑替尼耐药的患者多数对二代ALK抑制剂的治疗应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者；而二代ALK抑制剂耐药的患者中ALK激酶域二次突变多见，尤其是G1202R耐药突变，另有部分患者表现为非ALK通路依赖的耐药，即肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路，因此对二代ALK抑制剂耐药的患者再次进行活检明确耐药机制十分重要。劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择，劳拉替尼耐药后ALK激酶域复合突变多见，针对劳拉替尼耐药的四代ALK-TKI正在研发中。三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。药物疗效、安全性和经济花费是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。

3岁男孩连续三周嗜睡、呕吐、眼睛斜视，因为脑部长了巨大肿瘤。接下来，他出现脑积水，手术时颅内出血，手术并不成功。 在化疗失败、不断脑出血的时候，医生和家长做出决定：如果出现危险，不做心肺复苏，让孩子自然离开。 或许是命中注定，孩子奇迹般地多坚持了一段时间，突然，他的生命迎来了重大转机。 今天，我们一起来看看他重获新生的故事。 01 奇迹，肺癌药物救活3岁脑瘤孩子 美国3岁的男孩达姆（化名），因连续3周出现奇怪症状，包括嗜睡、不间断呕吐、眼睛还出现了斜视，到医院确诊后发现是高级别脑胶质瘤。 左脑肿瘤很大，2周后出现了脑积水 两周后，达姆颅内出现脑积水，必须立刻手术。但由于颅内出血，手术两次被迫暂停，达姆脑袋里的定时炸弹没有被排除，医生想尝试化疗，也失败了。 等到再次出现脑出血，达姆已经无法动弹，命悬一线。 为了在争取一线希望，医生为达姆做了基因测序，发现ALK基因融合突变。随后达姆用了新型ALK靶向药——劳拉替尼。 劳拉替尼 开始用药没多久，达姆的各种症状就开始缓解了，孩子以肉眼可见的速度恢复。 使用靶向药后，杰克左脑肿瘤开始显著缩小 一个多月后，达姆可以自己动了； 两个多月后，他开始走路和说话了； 三个月后，他出院了； 八个月后，达姆回医院接受了复查，他脑袋里的肿瘤已经几乎全部消失殆尽，剩下的只是一点点残余。 手术后再次检查，发现已经看不到任何肿瘤了！ 02 复发，再用劳拉替尼，肿瘤消失 达姆回家6个月后，有一天突然出现面瘫。回到医院检查，大家最担心的事情发生了：脑瘤又复发了。 原来的肿瘤被切除很干净，但在大脑的另外一个地方，又长了个新的肿瘤。这说明手术前，少量的癌细胞就转移了。但癌细胞的数量太少，影像学检查无法看到。 医生决定再用劳拉替尼。 这背后的逻辑是，如果真的是转移的肿瘤，那应该还是携带ALK融合突变，靶向药应该有用。或许只是停药太早了，个别癌细胞没有被彻底干掉，导致了6个月后的反弹。 再次用上劳拉替尼，仅仅一周后，达姆的面瘫就好了。一个月后复查，他脑袋里的肿瘤又再次几乎完全消失了。 经历了前面的复发，医生不敢再贸然停药。医生让达姆一直持续用药，除非出现了不能忍受的副作用。 直到今天，达姆也没有停药，依然很健康，没有出现别的症状，他又回到了学校，是一个活泼可爱的小男孩。   03 劳拉替尼，入脑破敌，效果强悍 为什么在众多ALK靶向药中选择了劳拉替尼呢？ 最重要的原因，是因为劳拉替尼是这些药里面，穿过血脑屏障能力最强的之一。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，劳拉替尼用于ALK融合突变的肺癌III期临床研究CROWN研究首次公布结果显示： 劳拉替尼组总体脑转移客观缓解率ORR为66%，有可测量脑转移病灶患者的颅内ORR为82%； 劳拉替尼组针对脑转移可持续缓解，在有可测量病灶的患者中，劳拉替尼组71%的患者脑转移病灶完全缓解。 脑转移无进展生存 04 精准新药，让生命更长 达姆的新生命，是科学进步和精准医疗带来的奇迹。 看似完全不相关的儿童脑瘤和成人肺癌，居然能使用同样一种药，科学的进步颠覆了很多以往的认知。 肿瘤的治疗已经进入分子分型和精准医疗阶段，尤其是成人的肺癌、乳腺癌、肠癌等，看似相同的患者，最佳治疗方案可以截然不同。而看似不同的患者，却可能适用同样的药物。 达姆只是其中的一个例子。我相信随着时间的推移，精准医疗会让更多患者，无论成人还是儿童，都接受效果更好，副作用更小的疗法。越来越多的癌症会变成慢性病。  

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”，顾名思义，是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来，我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变，再挑选出最有针对性的那款药物，才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理，靶向治疗药物的分类非常复杂而细致，衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始，NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药，一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中，有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高，但靶向药物疗效非常出色，经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年，选对了药物，长期生存竟然如此轻而易举！ 案例一：21+15+24个月 72岁男性，早年有吸烟史（＜5 包年*），诊断局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累），荧光原位杂交（FISH）检查发现ROS1重排（37.5%）。 患者的一线方案选择了同步放化疗，疾病控制21个月，并随后复发，并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月，后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移，幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗，效果良好，患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年：即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积，是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二：44+13个月 这位男性患者非常年轻，32岁，只有非常轻微的吸烟史（＜1 包年），诊断为晚期肺腺癌，双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排（67.5%）。 患者一线便接受了克唑替尼治疗，持续缓解整整44个月！后续在右下肺发现了新的病灶，并重新接受了基因检测（二代测序），并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗，至当前随访13个月，疗效仍在持续。 案例三：90岁，12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性，从未吸烟，诊断为左肺腺癌，确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗，但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重，患者接受了胸腔穿刺术，以及胸腔内滴注顺铂治疗，但很快胸腔积液再次增加，且伴随严重的副作用，呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性，因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月，患者的症状出现了明显的改善；治疗仅2个月，患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示，患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗，直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡，生存期共14个月。 上述三例患者，在治疗的过程中都选择了克唑替尼，除了基础体力较差的第三位患者以外，两位患者的缓解期都非常长；而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者，仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年，只要选对了药物，患者的生存期非常有希望取得明显的延长！ 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂，但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂，而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者，且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂，目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示，存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗，整体缓解率为72%，疾病控制率为90%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存期17.6个月（后持续提升至19.2个月以上）。 后续于2019年更新的长期随访（62.6个月）结果显示，患者整体缓解率72%，中位缓解持续时间24.7个月，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢？ 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 […]

肺癌是每年导致患者死亡最多的癌症类型，而非小细胞肺癌是肺癌最常见的亚型，占到大约85%。 而非小细胞肺癌的“危险”很大程度上体现于它非常容易转移。不论是转移到周围淋巴结，还是肝、脑、骨等等部位，都会让治疗的难度直线上升。 全身转移的非小细胞肺癌被归为Ⅳ期，根据统计[1]，Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位生存期仅约10个月，5年生存率仅6%。患者面对的，是无法忽略的治疗困境。 但靶向治疗药物的发展，为晚期和转移的患者们带来了全新的希望。在各类手段的“接力”之下，有报道的转移性非小细胞肺癌患者的最长生存期，已经超越了10年！ 让我们一起来看看下面这个振奋人心的案例。 案例一[2] 确诊时，这位女士60岁，作为癌症患者仍然有一点偏年轻。她认为自己的疾病跟53岁开始5年的吸烟史有密不可分的关系，那时候她每天吸5~6支小雪茄，却没想到这些都成为了后来压垮她健康的“稻草”。 2005年1月，60岁的她去医院看自己的慢性咳嗽，却诊断了心包积液，以及Ⅳ期肺腺癌（cT4N1pM1a）。从此，她开始了长达10年的抗癌史。 让我们来简单分析一下这十年的抗癌历程。 一线治疗，她接受了铂类双药化疗。疗效维持到了2006年11月，随后肿瘤又开始迅速地增大。 新的活检结果显示，她存在EGFR外显子19 E746 A750缺失突变，因此接受了来那替尼（Neratinib）的治疗。这是一款泛HER抑制剂，对于HER1（也就是我们常说的EGFR）/HER2/HER4都有一定的抑制效果。 可惜对于这位患者来说，来那替尼并没有发挥出理想的效果。仅仅治疗了3个月，她就因为严重的副作用而不得不更换下一线治疗。 患者接受了3个周期的培美曲塞治疗，疾病再次进展。 其后，她参与了BMS-690514的临床试验。这是一款百时美施贵宝研发的多靶点药物，属于泛HER/VEGFR抑制剂，能够抑制EGFR、HER2、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。期间经历了一些副作用，两次降低用药剂量，但疗效持续了很长的时间。 在BMS-690514治疗15个月后，医生认为患者具备了接受减瘤手术的机会——于是，患者在保持临床缓解的状态下接受了手术治疗。由于她的疾病已经有了比较严重的转移，手术切除不彻底，因此术后仍维持了5个月的BMS-690514辅助治疗。 患者无癌生存了1年的时间。1年后复查时，医生在她的肺实质当中发现了肿瘤病灶。 此时，几款重要的第一代EGFR抑制剂已经得到了普及，患者终于可以在复发时的一线治疗当中尝试新方案。她尝试了1个月的吉非替尼治疗，不过效果并不理想；后改用厄洛替尼治疗，效果非常明显，保持了整整3年的临床缓解！ 当然，耐药也是不可避免的。但在2013年10月，患者再次参加了奥希替尼的临床试验。治疗1年后，至2015年复诊时，患者缓解情况仍然良好，日常活动正常。 抗癌10年，她终于从癌症的“魔爪”之下“死里逃生”了。 当然，医生也在报告中自豪地指出，这是目前有报道的、患者生存期最长的案例之一。 大数据统计的患者中位生存期不到1年，为何唯独这位患者能够成功抗癌10年？显然，在她的整个治疗过程中，有3个要点是值得重视的。 第一，靶向治疗的优势有目共睹。 患者刚确诊的时候是2005年，发现EGFR突变时才2006年。FDA批准首款EGFR抑制剂吉非替尼是2003年，到EGFR抑制剂真正普及，就更晚了。 患者最初确诊时的一线化疗疗效维持了超过1年的时间，但后续也经历了多线疗效并不理想的治疗。直到参与靶向治疗药物的临床试验，不仅获得了很长时间的临床缓解，还争取到了接受减瘤手术的机会。 复发后同理，第一代与第三代EGFR抑制剂的序贯治疗，真正为患者带来了长期的无癌生存。 第二，抓住了宝贵的减瘤手术机会。 减瘤手术是降低患者癌症负荷最直接、最有效的手段之一。在这个病例当中，患者接受减瘤手术后最重要的一点是，她检测不到EGFR突变了！ 以现在的治疗条件来说，当我们考虑治疗方案的时候，EGFR突变的存在意味着患者能够使用EGFR抑制剂治疗，进而取得的生存期可能会超越一部分其它突变（比如KRAS）的患者。但单从癌症的角度来说，EGFR突变的存在，意味着患者的疾病侵袭性更强、更容易转移、恶性程度更高。 且当时的治疗条件，并不能让EGFR突变的患者得到和现在一样先进的治疗。减瘤手术的成功，确实有效地改善了患者的预后。 第三，临床试验带来真正希望。 不论是BMS-690514，还是奥希替尼（当时还处于Ⅰ期临床试验阶段，以代号AZD-9291称呼），都是患者获得无癌生存、在与癌症的“对抗”中占得优势的决定性因素。 在患者接受治疗时，这两款药物都没有获批上市，是临床试验为她提供了接触并使用到这些关键性药物的机会。合理地参与临床试验，能够为许多晚期、耐药、难治的患者觅得生机。 显然，只有在多方因素的共同支持之下，患者才能取得抗癌10年这样难得的成果。   序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 就像长途奔跑之后会疲惫、力竭一样，在应用单一种方案一段时间以后，癌症患者也通常需要面对“耐药”的难题。这种时候，调整或改变方案，就成为了继续延长生存期的唯一手段。 如果将漫长的抗癌之路比作一场赛跑，那么每一款新药都是这场赛跑中的“接力手”。这些“接力手”们需要超越的“对手”，正是不断分裂、扩增着的癌细胞。治疗一类癌症，能用的新药越多，超越癌症发展速度、让患者获得无癌生存的希望自然也就越大。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像上面的案例当中这样，一线又一线治疗“接力”、针对同一靶点的多代药物有序更替的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的1+3：总生存58.0个月 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 除此以外，第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。 针对这一突变型的第四代EGFR-TKI也在7研发中，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。 02 赛道2：ALK的1+2：半数患者生存7年！ 克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）是一款MET、ALK、ROS1多靶点药物，其治疗ALK和ROS1突变型患者的疗效非常出众，得到了广泛的认可，为最主要的一线治疗选择。 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例患者的治疗结果。535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的1+3：无进展生存33.6个月 根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）治疗。劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。 采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 J Hepatol：EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 JTO：乳腺癌患者又发生肺癌？吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 JTO：从不吸烟却罹患肺癌？这3种人风险最高 JTO：ITMIG胸腺瘤复发分类，能有效预测生存预后吗？ Cell Discovery：仁济医院发现肿瘤相关成纤维细胞全新亚群，有望为胰腺癌免疫治疗提供新的策略及思路 新药：FDA批准抗体偶联药物扩展适应证，治疗膀胱癌 新药：三代ALK抑制剂劳拉替尼在中国拟纳入优先审评 新药：FGFR抑制剂pemigatinib在中国拟纳入优先审评 01 J Hepatol：EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 近日，欧洲肝脏研究协会（EASL）在Journal Of Hepatology杂志上发布了关于肝细胞癌（HCC）全身治疗的立场文件。 官网截图 文件指出，自2018年制定HCC管理的EASL临床实践指南以来，新的数据涌现。目前在一些国家获得许可的药物包括4种口服多酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）、1种抗血管生成抗体（雷莫芦单抗）和4种免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗）。在大多数敏感性肿瘤和肝功能保留良好（使其适合连续治疗）的患者中，预期生存期延长超过2年。由于在任何给定的情况下都有不同的选择可用，疗效证据的可靠性和给定药物的安全性特征与患者特征和偏好的正确匹配是做出合理治疗决策的关键。 本文件中的建议修订了之前的EASL临床实践指南，旨在帮助为当前的患者提供最佳治疗。鉴于多项正在进行和有前景的试验，预计在不久的将来HCC全身治疗将取得进一步进展，这些建议将定期更新。 02 JTO：乳腺癌患者又发生肺癌？吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 四川大学华西医院胸外科车国卫教授等基于400万病例的2项Meta分析发现，与一般人群相比，乳腺癌患者更易发生原发性肺癌，且该风险受吸烟、放疗、化疗、雌激素受体（ER）状态和孕激素受体（PR）状态的影响。该研究结果发表在Journal of Thoracic Oncology。 网站截图 研究人员检索了PubMed、EMBASE和Web of Science数据库，检索时间均为从建库日期至2020年10月11日。共进行了2项独立的Meta分析：一项聚焦于报告乳腺癌患者后续发生肺癌的风险的研究，一项聚焦于探索乳腺癌患者后续发生肺癌的危险因素的研究。 其中，第一项Meta分析共纳入有15项研究，涉及1161979例患者。汇总结果表明，女性乳腺癌患者后续发生肺癌的风险显著增高（SIR=1.25，P＜0.001）。 第二项Meta分析共纳入22篇文献，涉及3090620例患者。汇总结果表明，吸烟（OR=9.73，P＜0.001）和放疗（RR=1.40，P＜0.001）是乳腺癌患者发生肺癌的危险因素，化疗（RR=0.69，P=0.002）、ER阳性状态（RR=0.93，P=0.014）和PR阳性状态（RR=0.86，P＜0.001）是保护因素。 同时，研究人员还基于乳腺癌和肺癌相对位置（同侧vs对侧）进行了亚组分析，发现放疗仅增加了乳腺癌患者同侧肺癌的发生风险（RR=1.27，P=0.001）。 03 JTO：从不吸烟却罹患肺癌？这3种人风险最高 近日，Journal of Thoracic Oncology杂志发表的一项研究显示，与既往吸烟的肺癌患者相比，从不吸烟者罹患肺癌与女性、亚洲人和空气污染暴露有很强的相关性。该研究结果提示，在评估肺癌风险时，应考虑将环境空气污染物的累积暴露量与传统危险因素结合起来。 网站截图 空气污染可能在从不吸烟人群，尤其是东亚女性肺癌的发生中起重要作用。本研究的目的是比较既往吸烟和从不吸烟肺癌患者的累积环境空气污染暴露量。 研究人员对一系列从不吸烟和既往吸烟的新诊断肺癌患者的性别、种族、室外和室内空气污染暴露情况进行比较。利用个人居住历史，使用高空间分辨率全球暴露模型对20年期间室外颗粒物（PM2.5）的累积暴露量进行了量化。 结果显示，在1005例肺癌患者中，女性占56%，从不吸烟者占33%。与曾经吸烟的肺癌患者相比，从不吸烟的肺癌患者年龄更小，亚洲人更多，患慢性阻塞性肺疾病或肺癌家族史的可能性更低，室外PM2.5暴露更多，但二手烟暴露更少。多变量逻辑回归分析显示，从不吸烟的肺癌与女性（OR 4.01，95%CI 2.76-5.82，p＜0.001）、亚洲人（亚洲人vs非亚洲人OR 6.48，95%CI 4.42-9.50，p＜0.001）和更多的空气污染暴露（OR 1.79，95%CI 1.10-7.2.90，p=0.019）显著相关。 04 JTO：ITMIG胸腺瘤复发分类，能有效预测生存预后吗？ 国际胸腺肿瘤协作组（ITMIG）根据形态学部位对胸腺瘤复发进行分类，但其在预后预测中的有效性尚未得到很好的研究。近日，Journal of […]

文章来源：国际细胞临床与研究   2021年转眼过半，这半年，国内和国际上的抗癌新药井喷上市，FDA批准了共22款抗癌新疗法，包括靶向，免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫疗法等等，覆盖了几乎全部的癌症种类，值得一提的是KRAS和EGFR20ins两大难治性靶点打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。 全球肿瘤医生网医学部每年年中和年终都会参照美国FDA官网及美国国家癌症研究院的药品获批信息，为大家整理更新所有癌症获批的靶向药物，给大家带来战胜癌症的信心。 非小细胞肺癌 01 2021年5月29日，全球首款KRAS靶向药AMG510震撼上市！ 2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 药物名称：Sotorasib（索拖拉西布 Lumakras AMG510） 生产厂家：安进 FDA批准时间：2021年5月29日 适应症：患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者   02 2021年5月21日，非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市！ 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 药物名称：Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372） 生产厂家：杨森（Janssen） FDA批准时间：2021年5月21日 适应症：EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者 03 2021年3月3日，FDA批准第三代ALK抑制剂用于一线治疗 2021年3月3日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 劳拉替尼（Lorlatinib，LORBRENA）自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此次获批让劳拉替尼这个曾经的保底药物一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，相信将给患者带来更好的治疗效果和更大的生存获益。 药物名称：Lorlatinib（LORBRENA） 生产厂家：辉瑞 FDA批准时间：2021年3月3日 适应症：ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗 04 2021年2月22日，非小细胞肺癌第五款免疫疗法Libtayo获批一线治疗 2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达＞50％的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代！ 药物名称：LIBTAYO（cemiplimab） 生产厂家：赛诺菲&再生元 FDA批准时间：2021年2月22日 适应症：PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗 05 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼上市 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。 药物名称：特普替尼（Tepotinib，Tepmetko） 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年2月3日 适应症：MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者 胃，食管癌 06 2021年5月6日，FDA批准派姆单抗一线治疗胃癌 2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。 药物名称：派姆单抗 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年5月6日 […]

文章来源：基因药物汇   脑转移是肺癌发展至中晚期甚至终末期的重要表现与标志之一。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，根据病理类型的不同，约20%~65%的肺癌会在疾病的进展过程中发生脑转移。更有相当一部分患者，如小细胞肺癌患者，在确诊时已经伴有脑转移。 与其它部位的转移相比，脑转移病灶的治疗更加困难。如果不进行干预，发展至脑转移的肺癌患者自然生存期约为1~3个月左右，因而被很多患者视为一道“催命符”，避之不及。 但现在各类新药投入临床，有效的方案选择越来越多，肺癌脑转移的患者终于迎来了延长生存期的机会。甚至在一些新药的治疗下，无进展生存期超过2年也成为了可能！   ALK：脑转移患者缓解率82%！ 能够用于治疗肺癌脑转移患者的药物很多，其中靶向药物ALK抑制剂劳拉替尼的疗效在众多药物中都称得上是夺目。 劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）是首款获得FDA批准上市的第三代ALK抑制剂，与前代的方案相比，劳拉替尼在疗效上可谓是取得了全面的提升。 根据2020年ESMO大会上公开的研究结果，基线存在脑转移的患者，接受劳拉替尼治疗的整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%；而在对照组中接受克唑替尼治疗的脑转移患者，整体缓解率仅有23%。 对于所有接受了劳拉替尼治疗的患者，至治疗33个月时，仍有超过60%的患者疾病控制良好，保持着无进展生存的状态；而接受了克唑替尼治疗的患者，无进展生存率仅有约20%。   克唑替尼是一款最经典的第一代ALK抑制剂，广泛应用于ALK及ROS1突变的肺癌患者。但这款药物的入脑性并不强，对于脑部病灶的控制效果及治疗效果并不理想。而ALK突变的肺癌患者发生脑转移的风险很高，长期以来，这部分患者的生存情况非常不理想。   而劳拉替尼的问世，凭借着其出色的入脑能力逆转了患者的生存困境。2020年末，劳拉替尼已经获得了FDA授予的优先审查资格，相信会在今年为患者们带来更大的惊喜。   ROS1/NTRK：脑转移患者缓解率75%！ 作为NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂“广谱抗癌药”的恩曲替尼（Entrectinib，Etreso），同样是一款在脑转移患者的治疗中发挥出色的靶向治疗药物。   根据2020年ESMO大会上公开的亚洲患者治疗数据，恩曲替尼治疗NTRK突变阳性的脑转移患者，整体缓解率75%；治疗ROS1突变阳性的脑转移患者，整体缓解率同样达到了75%，颅内病灶缓解率也达到了41.2%。   作为第二款获批了实体瘤适应症的“广谱抗癌”靶向治疗药物，恩曲替尼在许多患者心目中的地位非常高。在拉罗替尼和恩曲替尼两款NTRK抑制剂问世之前，NTRK突变患者的靶向治疗还属于一个空白的区域，因此这两款药物为患者带来的益处是开创性的。   亚洲中心的研究结果同样证实了恩曲替尼对于我国患者的强大治疗潜力。目前，恩曲替尼及其它众多NTRK抑制剂新药在我国中心的临床试验均在招募患者，大家可以咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解招募的详细标准，或申请入组参与临床试验。   MET：脑转移患者缓解率52.4%！ MET突变最大的特点之一在于它既是一种原癌基因，也可能发生在对于前线治疗方案耐药的EGFR等突变的患者当中。这样的特点，使MET突变患者对于药物的入脑性有了更高的要求。   MET抑制剂特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）入脑性比较强，治疗MET ex14跳跃突变的脑转移非小细胞肺癌患者，整体缓解率52.4%，疾病控制率更是达到了76.2%。   MET是近年来受到广泛重视的新兴治疗性靶标之一，还曾经被我国国家卫计委（现卫健委）列入重大专项，相关药物的研究非常丰富。   目前，预计或已经在中国开展了临床试验项目的MET抑制剂有数十种，广泛覆盖包括初治到EGFR抑制剂耐药在内的各类患者。想尝试新药的患者可以联系医学部（400-666-7998）在专业医学顾问的指导下进行选择与申请。   ROS1：脑转移患者缓解率62.5%！ 由于ALK和ROS1的结构相似，因此这两类突变的患者治疗方案也比较相似，包括克唑替尼在内的大部分靶向治疗药物可以同时应用于两类患者。同样的，ROS1突变的患者发生脑转移后的治疗方案也是一大难题。   与现有药物相比，各类创新药物在这一方面投注了更多的努力，疗效也更好。其中，来自我国的Ⅰ类创新药物尤克替尼（TQ-B3101）疗效非常出色。   根据2020年ASCO大会上公开的研究结果，使用尤克替尼治疗发生了脑转移的ROS1/ALK/MET突变患者，整体缓解率达到了62.5%。且尤克替尼能够有效避免患者的癌细胞转移至脑部，在22例基线无脑转移的患者中，仅有1例患者在治疗后发生了脑转移。   包括尤克替尼在内，许多ROS1新药的临床试验项目都在招募患者，其中包括了相当一部分正在招募克唑替尼耐药患者的项目。大家可以联系医学部（400-666-7998）了解详情，或进行申请。   小汇有话说 不论是哪一种肿瘤，及时发现、尽早治疗都是挽回患者生命最重要的“法宝”。患者应当遵照医生的指导，重视复查、定期复查，将脑转移或者复发扼杀在摇篮里。   但即使做到了定期复查，也不能保证百分百发现转移病灶。如果确诊时转移病灶已经体积较大，或已经发生了多处转移，那么选择一种合适的治疗方案，就成了延长患者生存期的“法门”。   我们都说“头”等大事不容含糊，一旦癌细胞迁移到了患者的脑部、形成了脑转移病灶，显然也需要严谨和专业地选择一种更有效的手段来进行治疗。   到那时，患者一定要相信医生、配合医生，抓住生存的机会，让治疗手段发挥它最大的效果。    

ALK靶向药物的选择：用的靶向药物越多，治疗效果越好

随着新药猛进，肺癌靶向治疗又迎来了新一波的巅峰

展望最前沿，一览新药风采

期待劳拉替尼尽快上市，造福广大患者

肺癌一天尚未被治愈，新药研发就会永不止步

合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

导读Intro 地球人都知道肺癌的靶向药多，EGFR/ALK/BRAF，今天来看看，ROS1！ 肺癌治疗最重要的一个部分，靶向药对于各位咚友而言并不陌生。 “特罗凯、易瑞沙、AZD9291（泰瑞沙）……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此，在靶向药的帮助下，肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点： 有EGFR突变，吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291，大家都知道：有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ 有ALK融合，吃克唑替尼/色瑞替尼等，轻轻松松度过八年：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 有BRAF V600E突变，吃达拉非尼+曲美替尼，有效率超60%：双靶向有效率64%：成指南推荐首选治疗 有NRG1融合，试试2992，看起来效果不错：肺癌又有新靶点！NRG1融合吃对靶向药，病情缓解近一年！ …… EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药，均能大大提高患者的生存期。 现在，随着基因测序技术的发展，又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长，成了可以造福广大肺癌患者，大大提高生存期的一个靶点。 1：什么是ROS1融合？ ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型： ‍2：ROS1融合出现的比例？ 据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。 3：ROS1融合可以用什么药？ 前不久，ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1]，一起学习一下，下图就是Alice T. Shaw，美女医生！ 有意思的是，ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂，效果很不错，比如克唑替尼和色瑞替尼，有效率都超过了60%。另外，初步的临床数据显示，多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效，尤其是克唑替尼耐药的患者。   克唑替尼：有效率72%   2014年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2]，有效率高达72%。基于这个临床结果，美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。 临床设计：招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，使用克唑替尼治疗，每次250mg，一天两次。 临床结果：36位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达72%，包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是，中位无进展生存期高达19.2个月，意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。 下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图，肿瘤缩小48%。   色瑞替尼：有效率62%   今年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3]，有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。 临床设计：招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，每次750mg，一天一次。包括8位有脑转移的患者。 临床结果：32位患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达62%，包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是：这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者，使用色瑞替尼都没有效果。 对于8位脑转移的患者，2位患者的脑部肿瘤明显缩小，3位患者的肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率63%。 副作用：色瑞替尼副作用不小，常见的1-2级副作用包括腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%）。   劳拉替尼：有效率36%   除了克唑替尼和色瑞替尼，其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，有效率大概50%-86%。 在今年10月份召开的世界肺癌大会上，劳拉替尼（Lorlatinib）公布了针对ROS1患者的二期临床数据，招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者，使用劳拉替尼进行后续治疗，有效率36%，具体数据如下：   卡博替尼：克唑替尼耐药也有效   卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药，堪称肿瘤界的“混世魔王”，据说可以同时抑制9个靶点，其中就包括ROS1融合：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 更神奇的是，卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。 临床研究发现，ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼，也会发生耐药，其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效，不过，有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。 2016年5月份，《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者，先使用克唑替尼，耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。 这位肺癌患者50岁，肺腺癌，胸膜转移，先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗；后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合，使用克唑替尼进行治疗，每天250mg，一天两次，效果非常好，肿瘤缩小了64%。 不幸的是，18个月之后，出现脑转移，克唑替尼部分耐药，医生对他进行了脑部放疗，同时继续使用克唑替尼治疗。 […]

导读Intro 新一代ALK抑制剂Lorlatinib公布重磅二期临床数据：一线使用，有效率高达90%；对于2-3种ALK抑制剂+化疗都耐药的多线治疗失败的患者，有效率依然有39%，大赞！ 得了癌症，都是不幸的：患者经常去医院，吃药打针很遭罪；家属忙前忙后，担惊受怕也很累…… 相比较而言，有靶向药吃的患者，是“幸运”的。不少靶向药的效果很好，副作用小，患者每天吃几粒药丸就好，跟正常人一样，还可以天天跳舞遛弯，家属也省心。 比如，对于全世界死亡率最高的肺癌患者来说：如果EGFR基因发生突变，可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞（2992）、泰瑞沙（9291）等药物，效果非常好。  另外，还有一小撮肺癌患者（占‍肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药： 有效率高：第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率达到了75%，新一代ALK抑制剂艾乐替尼的有效率高达82%，一不注意肿瘤就给“消失了”。详情参考： 绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 有效率82%，肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 有效时间长：有的患者可以持续八年，几乎治愈了，详情参考： 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 可用的药物多：目前，FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和Brigatinib用于ALK患者，还有一批临床阶段的新药，比如X-396、TPX-0005和今天要介绍的Lorlatinib，效果也都很好。一代接一代，源源不断。 鉴于此，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变，比中彩票都幸运。 更幸运的，在最近召开的世界肺癌大会上，一款全新的针对ALK患者的抗癌药——Lorlatinib公布重磅二期临床数据：针对不同类型的ALK患者，有效率最高达90%；更重要的是，对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果；同时，Lorlatinib针对ROS1阳性的患者有效率也不错。 临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。   再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！ 参考文献： [1]WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77.

  ALK突变常见于肺癌、间变大B淋巴瘤、胶质瘤等众多实体瘤中，但总体的发生率并不高。ALK融合突变阳性的肺癌，仅占非小细胞肺癌的2%-3%，可谓是一个小众的突变。 但是这个突变，又被称为“钻石突变”，三层意思：首先，用以形容ALK融合突变是少见的突变；其次，拥有这个突变的患者，又是幸运的，因为目前已经上市的第二代靶向药，一个药就已经能把晚期ALK突变阳性患者的无疾病进展生存期推高到近20个月，把总生存时间推高到三四年，直逼5年大关（而没有基因突变的晚期非小细胞肺癌，即使用了PD-1抑制剂等免疫治疗，无疾病进展生存时间也就徘徊在1年左右，总生存时间徘徊在2年左右），真是羡煞旁人；最后，钻石是非常昂贵的，ALK突变的靶向药也非常昂贵，正版的第二代靶向药，动辄每月十几万……但是，有药总比没药好，国产的仿制药渐渐起来以后，价格总会下来的，实在不行，大家懂的…… 目前上市的ALK靶向药，主要分为两代：最先上市的克唑替尼，是第一代靶向药，平均十来个月就耐药了，耐药的原因最常见的是由于ALK基因产生了新的耐药突变——耐药突变的种类非常多，非常杂，因此针对这些零零散散的耐药突变，开发了诸多的第二代靶向药：色瑞替尼、艾乐替尼（也有的人翻译成阿雷替尼）、brigatinib（也就是大名鼎鼎的AP26113）……这些第二代靶向药，均能部分克服对克唑替尼的耐药，但是没有一个是对所有的耐药突变通吃型的，因此选择之前，最好做一下基因检测，从而指导最佳的第二代靶向药。 此外，目前也有不少临床试验在探索将第二代靶向药直接用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌：第二代靶向药，比第一代好，干嘛一定要等第一代药用过以后耐药了再用，好东西要先用——4个轮子的轿车发明出来了，为何还要选择2个轮子的自行车——当然，这个仁者见仁智者见智了。 但是，艾乐替尼对比克唑替尼，用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌，生存期延长了2倍，生存曲线高低悬殊，还是让我们看到了第二代靶向药全面吊打第一代靶向药的史无前例的数据（将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib）。 那么，假如对第二代靶向药也耐药了，可怎么办呢？甚至有的病友已经把市面上能找到的所有ALK靶向药全部尝试了一遍，均已经失败（这种病友其实生存期已经得到了极大的延长，一般都是家里比较有钱，生存超过三五年的“钻石病人”），下一步怎么办？——或许，可以试一试“号称第三代靶向药”：劳拉替尼（lorlatinib），一张图说明问题： 对艾乐替尼耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为27%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为50%；对色瑞替尼耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为31%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为48%；对AP26113耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为17%；对entrectinib或ensartinib耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为40%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为50%——这系列数据说明三点： 劳拉替尼对脑转移的疗效是比较好的，有效率在50%左右； 劳拉替尼对色瑞替尼、艾乐替尼以及entrectinib 或ensartinib的交叉耐药，相对较少，有效率在30%左右； Brigatinib已经是一个很强大的二代靶向药，对brigatinib无效的病友，再尝试劳拉替尼有效率总体偏低，只有17%。