DS8201

近期在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一系列关于肿瘤诊疗的重要研究，为患者和家属带来了新的希望和机遇。我们从入选口头报道的200个左右的研究筛选出来几个备受关注的进展，以及相关的研究数据和展望： 一、DS-8201在HER2表达实体瘤患者中的新进展 德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是一种针对HER2的靶向药物，已被批准用于HER2表达的乳腺癌和胃癌。HER2的表达在其他实体瘤中也很常见。目前对这些患者的治疗效果仍有限，包括针对HER2的治疗的研究揭示了迫切的医疗需求。一项1期研究发现，在表达HER2的肿瘤中，DS-8201也具有临床意义的活性。DP-02则是一项开放标签的2期研究，针对表达HER2的局部晚期或转移性患者给予DS-8201治疗（剂量为5.4 mg/kg，每3周一次），这些患者在至少一次全身治疗后进展或无治疗选择。这项研究纳入了胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢、胰腺或其他肿瘤（不包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）的队列。 DS-8201在不同实体瘤的治疗应答率 截至2022年11月16日的中位随访时间为9.7个月，共有267名患者接受了治疗（中位先前治疗次数为2次，范围为0-13次）。在所有267例患者中，治疗的应答率ORR为37.1%，中位反应持续时间为11.8个月；在免疫组化显示HER2高表达（3个加号）的患者中，治疗应答率ORR高达61.3%，中位反应持续时间为22.1个月。有58.4%的患者发生了3级以上的不良事件，有11.6%的患者因不良事件停药。18例患者发生了与药物相关的间质性肺病/肺炎（6.7%）。这些中期结果表明，对于HER2表达的实体瘤患者，DS-8201确实是一种潜在的新治疗选择。也希望大家多给予相关关注。 二、PD-1加化疗作为术后辅助治疗的3期研究结果 我们国家是胃癌大国，如果胃癌手术之后大家会考虑辅助治疗以降低术后复发风险。PD-1抑制剂纳武单抗加化疗已显示对晚期或复发性胃癌患者的生存获益。然而，对于临床III期的胃癌患者，标准辅助化疗效果有限。ATTRACTION-5研究是首个评估免疫检查点抑制剂联合辅助化疗治疗III期胃癌的研究。该研究招募了接受过胃切除手术的III期胃癌患者，随机分配至纳武单抗加化疗组或安慰剂加化疗组。主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括研究者评估的RFS和总生存期。 共有755名患者参与研究，目前的数据看没有达到主要终点RFS的统计显著性。纳武单抗加化疗组的3年无复发概率为68.4%，安慰剂加化疗组3年无复发概率为65.3%。两组的安全性相当，但纳武单抗加化疗组的不良事件发生率略高。也就是说III期胃癌患者中，纳武单抗加化疗作为术后辅助治疗未达到预期效果。这个也为大家治疗提供了参考依据。也就是不需要在胃癌术后辅助治疗里添加PD-1了，这可能增加经济负担但是受益不好，最好还是在手术之前使用PD-1进行新辅助治疗。 三、英飞凡联合化疗和靶向药物改善晚期卵巢癌患者的预后 卵巢癌里PARP抑制剂应用的很广泛了，奥拉帕尼和贝伐珠单抗已显示对卵巢癌患者的预后改善。那么能不能强强联合，把PD-L1抑制剂也用到卵巢癌患者里呢，尤其是没有BRCA基因突变的卵巢癌患者。所以就有了这么一个设想。通过免疫检查点抑制剂、抗血管生成剂和PARP抑制剂来进一步提高治疗效果。ASCO报道的III期DUO-O试验评估了在非BRCA基因突变的新诊断卵巢癌患者中，Durvalumab与化疗和靶向药物的联合应用。注意新诊断的卵巢癌患者就是还没做任何治疗。 四药组合治疗改善患者的无进展生存期 患者随机分为三组，分别接受不同的治疗方案。主要终点为无进展生存期（PFS）。1130名患者参与了研究，观察到PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗和靶向药物的组与仅化疗和靶向药物的组相比，无进展生存期PFS有显著改善（四药组合的中位无进展生存期达到了37.3个月）。安全性方面与已知概况一致。大家可以留意这个方面的临床试验，以及更新的指南，这个办法对BRCA突变阴性的卵巢癌患者尤其是有帮助。不过这四个药的治疗费用估计是不低的。 四、AZD3759一线治疗可改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的预后 EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者常伴有中枢神经系统转移，治疗选择有限，预后不佳。AZD3759是一种有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有高血脑屏障穿透性，并显示出希望的颅内和全身抗肿瘤活性，且安全性良好。今年的ASCO报道了一项研究，招募的患者是具有中枢神经系统转移的病人。入组的患者以1:1的比例随机分配接受AZD3759（每天200毫克，两次）或第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（对照组，吉非替尼每天250毫克或厄洛替尼每天150毫克）。 AZD3759一线治疗脑转移肺癌数据良好 共有439名患者参与了研究，其中220名分配至AZD3759组，219名分配至对照组。截至2022年7月12日，两组的中位随访时间均为20.4个月。AZD3759组的中位PFS显著优于对照组（9.6个月对6.9个月）。AZD3759组的客观缓解率为68.6%，而对照组治疗应答率仅为58.4%。AZD3759组的中位缓解持续时间有延长的趋势（8.2个月对6.8个月）。也就是不管是从哪个标准评估，AZD3759组在颅内无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间方面均优于对照组。两组的治疗相关不良事件发生率相似，且预期可控。严重不良事件发生率在AZD3759组为65.9%，对照组为18.3%。主要的不良事件包括皮肤和皮下组织反应、胃肠道系统事件和肝功能异常。未观察到新的安全问题。如果存在脑转移的患者，其实能使用AZD3759，也不要着急使用第三代靶向药，这也许是一个更加明智的选择。 五、钱的问题，经历财务困境的癌症患者面临较高的死亡风险 癌症患者比非癌症患者更容易面临财务困境，而且这种困境与存活率下降有关。2023年ASCO一个研究旨在确定严重财务困境是否增加癌症患者的死亡风险。通过分析确诊有实体肿瘤的患者的记录，并将其与信用报告相关联，研究调查了经历严重财务困境的癌症患者与未经历此类事件的患者之间的比较。研究使用Cox比例风险模型来检查财务困境与总生存期之间的关系，并针对不同癌症类型进行单独分析。 共有64637名患者被纳入研究，经历过严重财务困境的患者与未经历的患者相比，调整后的死亡风险比为1.22。年龄超过65岁、亚洲/太平洋岛民种族、更高的区域剥夺指数和更严重的癌症分期与增加的死亡风险有关。在不同的癌症类型中，前列腺癌患者经历过财务困境的风险最高，这个让我们很意外，要知道前列腺癌的恶性程度并不是很高。但总体上这个研究告知我们大家癌症对一个家庭的压力，提议大家关注相应的保险，另外是癌症患者被称之为唐僧肉，所以大家很多时候花费了没有必要的钱，可以多加入患者社区学习相关知识，避免走弯路和没有必要的经济开支。

  1998年，曲妥珠单抗（赫赛汀）的上市推动了肿瘤治疗的变革， 靶向HER2的药物在二十余年的开发中表现出了优异的临床疗效，成就了肿瘤领域中一个又一个的里程碑。自1998年曲妥珠单抗（赫赛汀）作为首个HER2靶向单抗上市，不仅改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局，也是推动了临床变革。目前，打不分抗HER2药物都是针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）的患者，但对于HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）患者，仍然存在未被满足的临床需求。 打破壁垒 ADC开启HER2低表达治疗模式 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。 短短3年，DS-8201以摧枯拉朽之势获FDA批准3大癌种5大适应症，“顺便”夺下多项第一： 2019年12月，HER2阳性乳腺癌晚期后线； 2021年1月， HER2阳性胃癌晚期二线及以后，成为第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC； 2022年5月，HER2阳性乳腺癌晚期二线； 2022年8月5日，HER2低表达乳腺癌晚期后线，第一次改写乳腺癌的HER2二分类标准； 2022年8月12日，既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为第一个获FDA批准的用于肺癌的HER2靶向疗法。 DS8201在HER2低表达肿瘤的优异疗效开启HER2治疗的新变革。 HER2低表达乳腺癌 基于DESTINY-Breast04的结果，FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。 DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4 mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。 主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/−）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95% CI：17.9-19.1）。 在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。 在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。 对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。 DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。 DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式！ HER2低表达胃癌 近日，JCO发表一篇 DS8201治疗HER2低表达低胃或胃食管结合部癌的II 期试验的探索性队列结果。 局部晚期或转移性 HER2低表达胃或胃食管结合部癌（队列 1，免疫组织化学 2+/原位杂交阴性；队列 2，免疫组织化学 1+），患者接受过至少两种既往治疗方案，包括氟嘧啶和铂类，但未接受抗 HER2 治疗，所有每 3 周静脉注射一次DS8201 6.4 mg/kg。主要终点是客观反应率。 结果显示，队列 和队列2分别有19 名和 21 名入组。队列 1 […]

2021年ASCO发布了针对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌患者的化疗和靶向治疗指南，此后，于2022年8月4日再度对该指南进行更新。现对新版指南快速更新内容解读如下： 指南发表截图   DS8201 可用于HER2低表达/阳性转移性乳腺癌 指南更新建议：既往至少接受过一线转移性疾病化疗的HER2 IHC 1+/IHC 2+且ISH阴性的转移性乳腺癌患者，和激素受体阳性且对内分泌治疗无效者，则应使用DS8201（基于循证证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强推荐）。 指南更新推荐部分 在没有HER2扩增、过度表达或上述两种情况兼有的乳腺癌中，约60%的患者表现为HER2的低水平表达（定义为IHC 1+/IHC 2+且ISH阴性）[1]。现有的HER2靶向疗法并不能有效改善HER2低表达乳腺癌患者的临床结局[2]，本次指南的更新标志着HER2低表达转移性乳腺癌患者取得了新的希望。 研究解读 指南中关于DS8201的推荐证据基于DESTINY-Breast04，该研究是一项III期、两组、开放标签、随机多中心的临床试验： 研究发表截图 ▌ 试验方案 •研究纳入既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者，以2：1的比例随机分配至接受DS8201组或医生选择的化疗组（TPC，仅限于卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇）。 •主要结局指标为激素受体阳性队列的无进展生存期（PFS），关键次要结局指标为所有患者的PFS，其他结局指标包括激素受体阳性队列和所有患者的总生存期（OS），客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。 ▌ 结果 最终纳入激素受体阳性患者494例，激素受体阴性转移性乳腺癌患者63例，在为期18.4个月的中位随访期中，DS8201组的中位治疗持续时间为8.2个月，而TPC组为3.5个月。 •研究结果显示，在激素受体阳性的队列中： DS8201组的中位PFS为10.1个月（95%CI 9.5-11.5），而TPC组为5.4个月（95%CI 4.4-7.1）（HR 0.51；95%CI 0.40-0.64；P<0.001），见图1A。 图1A DS8201组的中位OS为23.9个月（95%CI 20.8-24.8），TPC组为17.5个月（95%CI 15.2-22.4）（HR 0.64；95%CI 0.48-0.86；P=0.003），见图1C。 图1C •在包括激素受体阳性和受体阴性的所有患者中： DS8201组的中位PFS为9.9个月（95%CI 9.0-11.3），TPC组为5.1个月（95%CI 4.2-6.8）（HR 0.5；95%CI 0.40-0.63；P＜0.001），见图1B。 图1B DS8201组的中位OS为23.4个月（95%CI 20.0-24.8）,TPC组为16.8个月（95%CI 14.5-20.0）（HR 0.64；95%CI 0.49-0.84；P=0.001），见图1D。 图1D •在激素受体阴性的队列中： DS8201组的中位PFS为8.5个月（95%CI 4.3-11.7），TPC组为2.9个月（95%CI 1.4-5.1）(HR 0.46；95%CI 0.24-0.89），见图2-1。 图2-1 DS8201组的中位OS为18.2个月（95%CI […]

抗体偶联药物（ADC）是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作，其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。 如果追溯历史，ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初，诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希，就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。 以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件，ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功，距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念，已经过去了近一百年，但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功，使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。 2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗，以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。 2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请，被NMPA授予优先审批资格，意味着这款全球ADC领域的明星药物，距离在中国上市只是时间问题。 短短两年多的时间，中国ADC药物市场，以异乎寻常的速度，从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。 可以预见，在未来几年，中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏，那么，目前已上市的各家药物有怎样的优劣势？各家厂商又会基于自身的特点，推出怎样的商业策略与竞争对手博弈？ 01 罗氏T-DM1: 英雄迟暮，难续辉煌 如果要选最近10年最有代表性的ADC药物，那无疑是罗氏的T-DM1，其无论是上市时间，还是商业化的成功程度，都遥遥领先于绝大多数同类竞品。 T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发，是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine（DM1）偶联之后组成的抗体偶联药物。 T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，当时获批适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1，主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级，巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。 上市以来，T-DM1取得了巨大的商业成功，其2018年的全球销售额就已突破10亿美元，2021年的全球销售额突破20亿美元，是现代药物史上的重磅炸弹级别的产品。 2020年1月，罗氏这款重磅药物在中国获批上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2021年6月，T-DM1在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。 虽然率先上市，但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。 作为上市接近10年的药物，T-DM1的结构设计已经明显落后，甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。 T-DM1的细胞毒有效载荷DM1，是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道，DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍，比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。 为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性，T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子，避免DM1的过早释放。 但是这种不可裂解的连接子设计，其缺点也显而易见，ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放，因此毒素的释放效率较低。同时，由于释放出的DM1具有极性，无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞，使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”，无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞，这在很大程度上影响了治疗效果，尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。 鉴于以上原因，T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长，但是增速已经大幅放缓，业界预测，近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。 此外，药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。 T-DM1在中国上市两个规格，上市初定价分别为19282元/100mg，27633元/160mg，以一个普通成人患者(60kg)为例，该药品年治疗费用达到65万元，即使在援助赠药后，年治疗费用依然高达32.8万元。 过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广，相关数据显示，T-DM1自2020年在中国上市后，在样本医院的销售金额只有数千万人民币。 2022年，罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格，降幅在50%左右，但是离进入医保仍然有不小的差距。 总体来说，T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势，这或许是维护全球价格体系的需要，但是疗效更好的竞品距离在中国上市不远了，留给T-DM1的时间已经不多。 除非在竞争策略上做出更灵活的调整，否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。 02 DS8201：全球ADC明星药物，入华在即 近年来，全球ADC药物研发和投资热度不断升级，除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外，DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据，也是最大的推动力之一。 DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物，其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗，但是连接子采用了可裂解设计，其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞，因此具有“旁观者效应”。 阿斯利康于2019年斥资69亿美元，从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议， 2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据，优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天，成为当年的明星分子之一。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究，评估了DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解，54.9%患者达到部分缓解。 基于DESTINY-Breast01的研究数据，FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2021年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。 DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究，是一场面对面的打擂台，攻擂方是DS8201，守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1，二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。 研究结果显示，DS8201组与T-DM1组相比，研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月，ORR分别为79.7% vs 34.2%，后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。 基于该结果，FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症，直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。 2022年6月，在2022年ASCO年会上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据，在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中，DS8201与化疗相比，将疾病进展或死亡的风险降低了50%。 这项研究，打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢，甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。 至此，DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力，也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。 如果仅以疗效作为衡量标准，DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内，确实在前期研究数据上拥有不小的优势，但是其在中国市场的最终表现，也受到其他不确定性因素的影响。 首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。 在DS8201的大部分临床研究中，观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高，这是其他Her2-ADC药物中不多见的。 比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中，3级以上不良反应发生率高达85.6%，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。 间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。 对于这种现象，业界有分析认为，肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B，这种酶对DS8201的连接子有裂解作用，可能导致小分子毒素提前释放，进而导致肺毒性。 其次，还是药物可及性问题，也就是DS8201的定价策略。 […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%，针对晚期EGFR突变NSCLC患者，一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案（联合或不联合贝伐珠单抗）是一线标准治疗，但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此，如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。 新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有EGFR，HER-2，Nectin-4，TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。 乐普生物ADC靶向EGFR荣登国际期刊JAMA 5月5日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示：MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。 MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中，NSCLC队列入组的3例患者（包括EGFR突变和驱动基因突变阴性），既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余，疾病进展（PD），后续接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和均缩小50%以上，达部分缓解（PR），显示出令人鼓舞的治疗活性。 本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究，试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。 截止至2021年3月29日，共22名患者参加了1a期试验，39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示：在1a期研究中，1名患者实现了部分缓解，5名患者实现了疾病稳定；在1b期研究中，8名患者实现了确认的部分缓解，12名患者实现了疾病稳定，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）分别为40%、44%和0%，疾病控制率（DCR）分别为100%、89%和25%。 安全性方面，研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。19名患者（31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。 ADC市场风起云涌，王者还得看DS8201 Trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = […]

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势。对胃癌的早诊断、早治疗较困难，即使行根治性切除术，5年生存率也只有30%左右，绝大多数死于复发和转移。对于晚期的胃癌患者来说，到底选择什么样的治疗方案对于患者来说才是最正确的选择。 HER2阳性胃癌患者有哪些药物靶向药可以选择？今天我们来说道说道。 1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体，通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。具体来具体细说一下ToGA研究的来龙去脉。 ToGA研究是一项国际多中心随机对照的III期临床研究，入组了3807例晚期胃癌患者中筛选入组了594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者，包括胃食管连接部和胃腺癌患者，随机分为联合治疗组（曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨）和单纯化疗组，共进行6周期治疗，曲妥珠单抗维持应用至疾病进展。中位随访时间达到17.1个月，结果显示，中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长（13.5个月VS11.1个月，P=0.0048）,客观有效率分别为47.3%和34.5%，无症状的射血分数下降分别为4.6%VS1.1%。其他安全性相似，症状性充血性心力衰竭两组没有差异。这个结果奠定了胃癌HER2阳性亚群患者的治疗选择。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案，50.7%的患者接受了其它方案化疗（如5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%，不含铂方案48%），全部患者中位PFS仍达到了7.73个月，与ToGA研究的6.7个月相似。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效，全部患者的中位总生存期（mOS）、PFS、疾病进展时间分别为16.0、7.8、5.7个月，显示了赫赛汀+SP方案在HER2（+）转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：CGOG1001研究中，曲妥珠单抗+XELOX方案化疗，有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月，19.5个月。赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，OS达到16.0～20个月。 不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗：JFMC45-1102研究（多中心Ⅱ期临床试验），评价5-Fu治疗失败的HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗，结果中位PFS5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的HER2（+）患者的治疗选择。 曲妥珠单抗跨线治疗：Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组，结果显示联合组的PFS较单纯化疗组显著延长（3.1个月vs.2.0个月，P=0.008）。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。 ▎曲妥珠单抗转化及新辅助化疗： ① HER-FLOT（Ⅱ期临床试验）研究是评价赫赛汀+FLOT在围手术期治疗HER2（+）局部进展胃食管腺癌治疗疗效。 结果：4个周期赫赛汀+FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点（pCR），pCR率为23%（2014ASCO）； ② NEOHX（II期临床）试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗HER2（+）可切除GC/EGJ腺癌的疗效。 结果：围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分别为39%和8%。（2015ASCO） 理论上，免疫治疗与抗HER2治疗（曲妥珠单抗）具有协同效应。那么具体疗效如何？ PANTHERAⅡ期研究显示，无论PD-L1状态如何，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小，ORR为76.7%（16.3%CR，60.5%PR）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月。（2020年ASCO） KEYNOTE-811研究结果显示：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。 同步这个临床也在国内展开，获得阳性结果。CSCO指南已经获批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。 2 DS8201 DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。 DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究，共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-82016.4mg/kg组（n=125）和医师选择化疗组（n=62，其中55例接受伊立替康治疗，7例接受紫杉醇治疗）。 DS-8201组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组：两组的客观缓解率分别为51%和14%（P<0.001），中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外，DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎（9例1~2级，3例3~4级），1例药物相关死亡（由于肺炎）。基于该研究，2020年5月12日，DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，2021年1月16日，该适应证正式获得FDA批准。 2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）报道了一项开放标签、单臂2期研究（DESTINY-Gastric02）的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者，评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。本研究共入组79例患者，截至2021年4月9日，客观缓解率为38%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为5.5个月，中位治疗持续时间为4.3个月（0.7~15.9个月）。最常见的导致停药的不良事件为肺炎（3.8%）和间质性肺病（2.5%），最常见的导致药物减量不良事件为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据。 3 维迪西妥单抗（RC48） C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心Ⅱ期研究，受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者，且这些患者HER2的IHC检测为3或2（不论ISH检测结果如何）。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%，其中IHC2+患者ORR23%，IHC3+患者ORR26.6%，取得了一致的疗效。疾病控制率（DCR）接近42%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。 RC48的适应症为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者，HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2或3。 4 抗HER2治疗，困难重重 1）、GATSBY研究（III期临床试验）探讨了TDM-1联合紫杉醇对比紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗有效性和安全性，未能获得阳性结果。（2016年ASCO报道） 2）、PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（GEA），曲妥珠单抗（8/6mg/kg，1次/3周）＋帕妥珠单抗（840mg，1次/3周）＋FLOT（多西他赛50mg/m2；奥沙利铂85mg/m2；亚叶酸钙200mg/m2；5-氟尿嘧啶2600mg/m2，1次/2周）组的病理完全缓解（pCR）率明显高于单用FLOT组（35%∶12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。（2020ESMO年会） “双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存（DFS）时间未达到，FLOT组患者的中位DFS时间为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但是未能转化为患者的生存获益。 3）、Mitsui等探讨DCS（多西他赛+顺铂+替吉奥）联合赫赛汀在Her-2（+）胃癌转化治疗中的有效性，患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的mOS为18.6个月，转化手术的mOS未达到。    

2022年4月20日，FDA优先审查 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA)，用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。 值得一提的是，此前在 2020 年 5 月，这项适应症曾获 FDA 突破性疗法认定。这是DS8201在非小细胞肺癌领域的首个上市申请，标志着DS8201在乳腺癌及胃癌领域大展身手之后，又向 NSCLC 发起了冲刺。其申报是基于一项2期临床试验 DESTINY-Lung01 的积极结果。 肺癌HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验，旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。 该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者（n = 90），队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201，而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。   该研究的主要终点是客观缓解率，关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。   结果显示：HER2 突变队列（队列2）患者在接受 DS8201（6.4mg/kg）治疗后，由 ICR 评估的客观缓解率（ORR）为 54.9%（95% CI: 44.2-65.4），其中包括 1 例完全缓解（CR，1.1%）和 […]

3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。 关于T-DXd（DS8201） T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。 基于DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 基于DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。 在该封信函中，两个厂家也对推荐剂量和调整方案给出了明确指引： 【推荐剂量】 5.4 mg/kg，每 3 周（21 天周期）静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 【推荐剂量调整方案】 精准打击乳癌细胞，保底入脑多效合一 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。   DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。   2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。  DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 […]

2022年3月21日，第一三共和阿斯利康共同递交Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS8201）的临床上市申请。 DS8201是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXd ADC技术设计。由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)。兼顾靶向治疗的精准与化疗的高效，在各大癌种中均取得很好的疗效，今天我们就来回顾一下DS8201如何横扫各大癌种的。 乳癌篇 DESTINY-Breast01：保底及入脑能力强悍 乳癌新晋神药 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 DESTINY-Breast03 ：DS8201正面BATTLE TDM1，降低复发风险72%！ 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 […]

要点提示 1. Blood：Zanubrutinib长期治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤安全且有效 2. ANN ONCOL：口服塞利尼索维持治疗使一线化疗后晚期或复发子宫内膜癌PFS延长 3. 新药：里程碑！首款LAG-3疗法获FDA批准上市 4. 新药：RET抑制剂用于治疗RET融合NSCLC新药上市申请在中国香港地区获受理 5.新药：DS8201中国申报上市 01 Blood：Zanubrutinib长期治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤安全且有效 Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的一种成熟治疗方法。Zanubrutinib是一种高选择性BTK抑制剂，已被批准用于至少接受过一次治疗的MCL患者。近日，Blood发表了Zanubrutinib治疗R/R MCL的多中心、开放标签、Ⅱ期注册试验的长期安全性和有效性结果。 研究发表截图 入组该研究的患者（n=86）口服Zanubrutinib 160mg，每日两次。主要终点是根据Lugano 2014评估的客观缓解率（ORR）。 研究结果显示，中位随访35.3个月后，ORR为83.7%，其中77.9%达到完全缓解（CR）；未达到中位反应持续时间。中位无进展生存期（PFS）为33.0个月（95% CI：19.4-NE）。36个月的PFS率和总生存（OS）率分别为47.6%（95%CI：36.2%-58.1%）和74.8%（95%CI：63.7%-83.0%）。 随着随访时间的延长，安全性基本保持不变。最常见的（≥20%）全等级不良事件（AE）是中性粒细胞计数下降（46.5%）、上呼吸道感染（38.4%）、皮疹（36.0%）、白细胞计数降低（33.7%）和血小板计数降低（32.6%）；大多数是1/2级AE。最常见的（≥10%）3级及以上AE是中性粒细胞计数下降（18.6%）和肺炎（12.8%）。感染、中性粒细胞减少和出血的发生率在治疗的前6个月最高，随后下降。无心房颤动/扑动、3级及以上心脏AE、第二原发性恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征病例报告。 该研究表明，Zanubrutinib在R/R MCL中表现出持久的反应和良好的安全性。 02 ANN ONCOL：口服塞利尼索维持治疗使一线化疗后晚期或复发子宫内膜癌PFS延长 对转移性或复发性子宫内膜癌（EC）患者通常采用一线紫杉醇联合卡铂治疗，但大多数患者病情控制较短且预后较差。塞利尼索（SEL）抑制XPO1导致细胞核内的p53积累，且已在接受过治疗的晚期EC患者中显示出临床活性。 近日，一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂（PLB）对照的 III 期研究ENGOT-EN5/GOG-3055/ SIENDO的结果发表于Annals of Oncology，该研究旨在评估塞利尼索（80mg，每周一次）与PLB治疗接受紫杉醇-铂类联合治疗后部分（PR）或CR的晚期或复发性EC患者中的效果比较。 研究发表截图 共纳入263例患者，以2：1比例被随机分至塞利尼索组（n=174）或PLB组（n=89）。基线特征平衡良好。主要终点为使用双侧分层秩检验比较的两组的PFS。 研究结果显示，中位随访时间10.2个月，分层校正分析的PFS的HR为0.705（95%CI：0.499-0.996），p = 0.048（中位PFS：塞利尼索组5.7个月vs PLB组3.8个月），未分层校正的HR为0.76（95%CI：0.543-1.076；单侧p= 0.063）。 EC患者亚组分析显示TP53wt患者表现出更优的中位PFS：塞利尼索组13.7个月vs PLB组3.7个月（HR：0.375，95% CI：0.210-0.670，p = 0.0006）。微卫星稳定/错配修复功能正常（MSS/pMMR）患者的PFS也相对更优：塞利尼索组6.9个月vs PLB组5.4个月（HR= 0.593，95% CI：0.388-0.905，p=0.014）。最常见的AE（塞利尼索组/PLB组）是恶心（83.6%/ 34.1%）、呕吐（51.5%/ 17.0%）和便秘（37.4%/ 37.5%）。大多数AE是低级别和可逆的。塞利尼索组和PLB组由于AE导致的中断治疗率分别为10.5%和1.1%。 研究表明，与PLB相比，每周口服一次塞利尼索具有可管理和可耐受的安全性，并且使晚期或复发性EC患者的PFS延长。预设的亚组分析确定TP53wt和pMMR是塞利尼索疗效的重要预测因子。 03 […]

2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，由双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201（trastuzumab deruxtecan），在关键III期DESTINY-Breast04临床试验获得高水平积极结果：与医生选择的化疗方案相比，DS-8201在HER2低表达、不可切除和/或转移性的乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善，且无论患者激素受体（HR）状态如何。这是首个针对HER2低表达乳腺癌患者获得阳性结果的三期临床研究，有望进一步改变乳腺癌的全身治疗格局。 HER2低表达晚期乳腺癌全新突破！ DS-8201带来PFS与OS双改善！   DESTINY-Breast04 是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相比，在HR阳性(n=480)或HR阴性(n=60)，既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 试验中患者按2:1随机分配接受DS-8201或化疗，主要终点是基于盲态独立中心审评（BICR）的的无进展生存，次要终点包括BICR评定的无进展生存、总生存、经确认的客观缓解率、缓解持续时间。并根据IHC评分1+与2+、既往一线与二线治疗、既往CDK4/6抑制剂治疗与否、激素受体阳性与阴性，对随机入组患者进行亚组分析。 结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的先祖改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。 在安全性方面，与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。总体间质性肺病 (ILD) 发生率与DS-8201的HER2阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的5级ILD发生率更低。 具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！ DS8201 指引治愈乳腺癌的DESTINY？   除了传来喜讯的DESTINY-Breast04，还有多项DESTINY-Breast试验正在对DS-8201进行全面的临床开发。 基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS-8201（5.4mg/kg）在40多个国家被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 在2021 ESMO大会上更新了最新研究结果：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。 而基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果，FDA已于今年1月17日优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 […]

2022年1月17日，FDA已优先审查fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。值得一提的是，该适应症已于2021年10月被FDA纳入突破性疗法认定。 1 DS8201正面BATTLE TDM1， 降低复发风险72%！ 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他们根据激素受体状态、既往用帕妥珠单抗 (Perjeta) 治疗和内脏疾病史进行分层。该试验的主要终点是每个 BICR 的 PFS，一个关键的次要终点是总生存期 (OS)。其他次要终点包括每个 BICR 和研究者的客观缓解率 (ORR)、BICR 评估的缓解持续时间、研究者评估的 PFS 和安全性。 DS8201的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为 54.3 岁，99.6% 是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的 HER2 […]

年末将至，回顾过往，2021带给了你什么？你又将怀揣着怎么样的目标去迎接2022？让我们在2021年剩下的时间里整理过去，在肿瘤药物突破性发展领域，和小编一起选出你心中的TOP 10吧！ 截至目前，中国药品监督管理局（NMPA）已经公示的突破性疗法已有77条，批准了 72 款创新药，这其中包括了里程碑式动态：首款 CAR-T 疗法阿基伦塞注射液、首款国产 ADC维迪西妥单抗等等。你心中TOP10又是哪些呢（排名不分先后哦）？欢迎评论区交流哦~ 中国首款CAR-T ——阿基伦塞注射液 今年6月22日，阿基伦赛注射液正式在中国获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。此前就已获得突破性疗法。 这是一款复星凯特研发的嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）细胞治疗产品，阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备。本次获批其成为了中国首款CAR-T细胞治疗产品，但令人遗憾的是，此药并没有被纳入《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。 目前肿瘤的免疫治疗分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)，肿瘤疫苗（provenge，cimavax），过继性免疫细胞治疗以及非特异性免疫调节剂。其中，过继细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，经过数十年的发展，已经发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T等基因工程修饰的细胞疗法，各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。 首款靶向KRAS靶点 —— AMG-510 在今年5月28日，FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510（LUMAKRAS），用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌，使此药成为首个KRAS靶点的靶向药物，并被NCCN指南推荐！ 2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区达成合作和许可协议。其独特的结构有持久的靶点抑制能力，并具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，穿过血脑屏障！在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上，一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究，将Adagrasib以其可达45%的ORR高调展现疗效优越性，为患者朋友带来新选择！ 国产新药媲美DS8201， DCR高达100% 5 月 18 日，CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。  在今年的ESMO大会上，公布了一项名为DESTINY-Breast03的研究，此研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。 截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。 选择性地抑制 CDK4/6激酶活性 ——SHR6390 恒瑞医药创新药SHR6390片被国家药品监督管理局药品审评中心纳入拟突破性治疗品种公示名单，拟定适应症为SHR6390片联合氟维司群治疗经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌。 SHR6390是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。此前，SHR6390片联合氟维司群治疗HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后疾病进展的局部晚期或晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究达到方案预设的优效标准。研究结果表明，对于既往使用过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可显著延长患者的无进展生存期。 甲磺酸伏美替尼一线治疗NSCLC 甲磺酸伏美替尼在2021年11月30日获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，其用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19Del）或外显子21（L858R）置换突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案获国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）突破性疗法认定。 首款民族原研ADC ——维迪西妥单抗 2021年6月9日NMPA批准，其用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。 维迪西妥单抗是一款荣昌生物开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。在国内已经获批的适应症中，关于尿路上皮癌的适应症2020年获得NMPA和FDA突破性疗法认定;在FDA授予胃癌的孤儿药资格后；在2021年的6月底获NMPA突破性疗法认定，用于治疗HER2阳性肝转移的晚期乳腺癌。 填补医保治疗疾病空白 ——特瑞普利单抗 基于一项名为JUPITER-02的研究，美国食品药品管理局（FDA）授予特瑞普利单抗突破性疗法认定，用于联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者。特瑞普利单抗两项新增适应症纳入医保，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物。近日，被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 PD-L1抑制剂 […]

1.DS8201已成为HER2+二线治疗新标准， 脑转移可控！ 2021 年 10 月 4 日，FDA 已授予DS-8201（Enhertu）突破性疗法认定，用于治疗既往接受过 1 种或多种基于抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。这是DS-8201获得的第四个突破性疗法认定。 此次认定是基于 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 。在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。 该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 […]

一年一度的乳腺癌大会，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）2021已经正式落幕，其中最夺人眼球的无非是DS8201的亚组（脑转移患者）分析结果。除此之外，还有来自第一三共的另一款新型ADC靶向TROP2，仅一期结果就展现了其非凡实力，在TNBC中未来可期。 1 DS8201已成为HER2+二线治疗新标准， 脑转移可控！ 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。 在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。临床稳定、接受治疗的脑转移患者有资格入组。值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，DS8201 组为 57.1%，T-DM1 组为 60.8%。 该研究的主要结果在 2021 年 ESMO 大会期间已公布：DS8201未达到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS为 6.8 个月（95% CI，5.6-8.2）。这次更新的结果显示：在中位随访 15.9 个月时，DS8201 的中位 PFS […]

近年来ADC药物兴起，尤其是在乳腺癌领域发展迅猛，众多国内外药企纷纷布局。小编盘点了目前进度比较领先的14款ADC产品，供各位读者参考~ “抗癌神药”ADC 前面说了这么多，可能还有患者不太理解什么是ADC药物。ADC，即抗体药物偶联物，就是将靶向特定抗原的抗体（mAb），通过连接子（linker）与药物载荷-细胞毒小分子（payload）连接在一起。ADC药物依靠抗体的特定靶向性到达肿瘤细胞，再通过内吞作用进入到细胞，在低pH值或溶酶体蛋白的作用下linker断裂，释放出细胞毒小分子，从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。 1 首个ADC药物——T-DM1 2013年，FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，罗氏制药宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。 让T-DM1一炮而红的著名的KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗，少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1:1随机入组，分别接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是iDFS。全球ITT人群中，两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%，绝对差异为11.3%，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%（HR 0.50；95%CI 0.39 ~ 0.64；P ＜ 0.001 ）。 但是二代ADC药物的出现——DS8201给TDM1带来了不小的冲击。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。DS8201的中位随访时间为 16.2 个月，T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中，参与者的中位年龄为 54.3 岁，99.6% 是女性，大多数来自亚洲，并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外，研究组 59.0% 和对照组 66.5% […]

万众期待的2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）已于当地时间9月16日～21日举行。目前，已经更新了一部分内容，下面就请各位读者随“汝爱一生”一起来享受这饕餮盛宴吧~ #1 1+1+1＜3？ PRAP抑制剂维利帕尼未能改善TNBC患者生存结局 根据 4 年的随访结果，在新辅助紫杉醇中加入卡铂，再用多柔比星和环磷酰胺，可以显著提高初治三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的病理完全缓解 (pCR) 率和无事件生存率 (EFS)。今年ESMO大会上提交了BirghTNess研究的扩展数据，PARP抑制剂维利帕尼（Veliparib）的加入未带来额外的生存获益。 在双盲、安慰剂对照、3 期 BrightTNess 试验中，634 名初治 II/III 期 TNBC 患者以 2:1:1 的比例随机接受每周80 mg/m^2 的紫杉醇治疗，共 12 剂，最多 16周加卡铂曲线下面积 (AUC) 6 mg/mL 每 3 周一次，共 4 个周期加维利帕尼 50 mg 每天两次口服（A 组；n = 316）；卡铂加紫杉醇加安慰剂（B 组；n = 160）；或紫杉醇加安慰剂（C 组；n = 158）。然后每 2 或 3 周给予阿霉素 60-mg/m 2剂量和 600 […]

近年来，ADC药物发展迅猛，作为最早获批应用ADC药物的实体瘤——乳腺癌，在其治疗上更是迅猛发展并迅速占据了乳癌治疗的半壁江山。 2013年 FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛上市。这是中国上市的第一个也是唯一的HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 2019年12月21日 基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2020年 4月 靶向TROP2的ADC——IMMU132获得FDA正式批准,用于治疗三阴乳癌。这是首个也是唯一一个FDA上市的Trop-2靶向药物。 2021年 1月4日 FDA授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，并在同年5月获得CDE官网突破性疗法认定。 今天我们就来盘点下到底都有哪些用于乳癌治疗的ADC吧~ 生物导弹ADC 化疗，可能是大多数患者抗肿瘤治疗过程中很难绕开的路，化疗药物的作用往往是广泛的，杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也具有一定的影响，从而造成了巨大的毒副反应。近年来，随着精准治疗理念的深入人心，靶向治疗迅速崛起，肿瘤靶向药在精准“击杀”肿瘤细胞的同时，还能有效避免正常细胞的损伤。 将靶向特定抗原的抗体，通过连接子（linker）与药物载荷（payload）连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的“生物导弹”——抗体药物偶联物（ADC）。 HER2强悍保底 低表达有效 人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的 20%～25%，在过去的20年中，HER2+乳腺癌的治疗发生了巨大变化,HER2单抗、小分子抑制剂等大大改善了HER2阳性乳癌患者的治疗现状，但HER2阳性的乳腺癌的临床实践尚有巨大的治疗需求未得到满足，患者面临着复发和耐药等多重问题。近年来，ADC类药物迅速崛起并在临床上广泛应用。 1.T-DM1 2013年，FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1，赫赛莱)上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，罗氏制药宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。 让T-DM1一炮而红的著名的KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗，少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1:1随机入组，分别接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是iDFS。全球ITT人群中，两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%，绝对差异为11.3%，T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%（HR 0.50；95%CI 0.39 ~ 0.64；P ＜ 0.001 ）。 2.DS8201 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。 DESTINY-Breast01是一项关键性、单臂、开放标签、全球性、多中心、两部分试验，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。该研究共入组了全球100多个临床地点的184例患者，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。研究主要终点是总缓解率（ORR）。 截止2019年8月1日，中位治疗时间为10个月（0.7-20.5），中位随访时间为11.1个月（0.7-19.9）。有42.9%的患者仍在接受治疗。结果显示，DS8201治疗的ORR为60.3%，其中完全缓解率（CR）为4.3%（n=8）、部分缓解率（PR）为56.0%。疾病控制率（DCR）为97.3%、中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI:13.8-16.9）、中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95%CI:12.7-不可估计）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计的一年生存率为86%。各亚组患者的结果一致。 DESTINY-Breast01研究也显示，DS8201导致的不良事件以恶心、疲劳、轻微脱发等为主，3级以上严重不良反应仅为2.7%，耐受性良好。 而且更为意义的是，DS8201在HER2低表达人群依然可以获益。 一直以来，HER2表达水平达不到HER2阳性程度（3+，2+FISH阳性）时，被成为HER2阴性患者，而不能接受HER2靶向治疗。DS-8201药物的出现，打破了这一历史规定，为HER2低表达人群也带来了HER2靶向治疗的机会。今年，JCO上发表了DS-8201治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果，几乎颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。 研究显示，对于经治HER2低表达人群（HER2表达1+2+患者），DS8201可以产生37%的有效率。 3. ARX788 今年年初（1月4日），FDA已授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建设，于今年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。 ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，ARX788的定点偶联工艺采用美国Ambrx公司的专有技术，首创利用非天然氨基酸插入蛋白质，p-acetyl phenylalanine（pAF），通过肟键偶联毒素AS269，实现毒素在单抗分子上的精确偶联。与TDM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。T-DM1有多个偶联位点，偶联率覆盖0-8，平均DAR为3.5。ARX788为定点偶联，DAR为2。更重要的是，pAF-AS269的肟键极其稳定，体内代谢产物仅有pAF-AS269，而无游离毒素AS-269。 在SABCS 2020年会上公布了的一项研究结果。在一项单中心、开放、计量递增的1a期临床研究中，共入组59例HER2阳性晚期乳腺癌患者，94.9%的患者为HER2阳性，5.1%的患者为HER2低表达，所有患者均经历过曲妥珠单抗治疗，54.2%患者经历过拉帕替尼治疗，22.0%患者经历过拉帕替尼治疗。   接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR达到了74% ，DCR更是高达100%，疗效媲美DS-8201。无DLT发生，既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。 ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。 4.RC48 […]

文章来源：汝爱一生 昨日（5 月 18 日）CDE 官网显示：浙江医药 1 类新药注射用重组人源化抗 HER2 单抗-AS269 偶联物（ARX788）拟纳入突破性疗法，用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。  早在今年年初（1月4日），FDA已授予ARX788快速通道，用于二线治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建设，于今年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。预计在2021年底之前发布ACE-Gastric-01研究的1期数据，并在2021年下半年启动ACE-Gastric-02（一项针对HER2阳性胃癌的全球3期试验）。并且将在2021年下半年启动全球性3期临床试验，检验ARX788作为二线疗法，治疗HER2阳性胃癌的效果。  生物导弹ADC引领乳癌浪潮 ADC（antibody-drug conjugates），即抗体药物偶联物，由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）、细胞毒小分子（cytotoxin/payload）组成，其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。  本次CDE授予突破性疗法的ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。通过一系列的对细胞毒素AS269的数量，位置和化学键的设计筛选，ARX788的活性得以最大的优化。与TDM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。  曲妥珠耐药有救了！DCR高达100%！ 该突破性疗法的认定是CDE综合评估了ARX788的临床试验数据后授予的。在SABCS 2020年会上公布的最新结果显示：接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR达到了74% ，DCR更是高达100%，疗效媲美DS-8201。无DLT发生，既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。 ARX788对曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗失败的患者都表现出很高的响应率，DCR更是达到了100%，安全性较好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治疗HER2阳性乳腺癌的II/III期研究正在进行中，静候佳音。 （图源自 Insight 数据库） 新码生物董事长兼总经理梁学军表示：“ARX788是全球基于非天然氨基酸技术设计的首款ADC药物，国内的开发进度快于欧美。CDE拟纳入突破性治疗品种是对ARX788的高度肯定，我们将加倍努力争取让国人更早用上好药。”  DS-8201制霸HER2乳腺癌 让我们再来回顾下DS8201在乳腺癌上创下的辉煌成就。 DESTINY-Breast01纳入了经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者。入组患者中有38%为亚裔。患者既往中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗，属于超级后线难治型。 结果显示共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201：

文章来源：找药宝典 近25%的结直肠癌患者确诊时为转移性疾病，其中大约2%~3%的患者会出现HER2扩增，与乳腺癌和胃癌不同，目前尚无已获批的HER2靶向治疗。近期，DS-8201凭借后线治疗HER2扩增的晚期CRC患者的优秀数据再次荣登顶级期刊《柳叶刀•肿瘤》。除此之外，DS-8201在肺癌，胃癌以及乳腺癌领域也是表现亮眼，值得关注。 DESTINY-CRC01 ORR为45.3%  结直肠癌HER2过表达有效 DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201后线治疗HER2表达，接受过≥2线治疗并进展（可包括曲妥珠单抗之外的HER2靶向治疗）的结直肠癌患者的II期，开放标签的多中心研究。入组后随机分为3个队列，A（n=53例）: HER2 IHC 3+（ or IHC 2+/ISH+;  B（n=7例）: IHC 2+/ISH2;  C（n=18例）: IHC 1+。患者每3周静脉注射一次trastuzumab deruxtecan 6.4 mg/kg，直至疾病进展或出现不可接受不的良事件或撤销同意或死亡。主要终点是ORR和安全性， 截至2019年7月3日，确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%，未接受过抗HER2治疗者，ORR为45.9%；队列B或C未观察到反应。 A组的患者中位PFS为6.9个月； 中位OS未达到。 DESTINY-Lung01 HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（1-6线）。 2020WCLC公布的更新的结果显示：HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。 HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。 DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。 DESTINY-Gastric01 死亡风险降低41% 胃癌适应症正式获批 获批是基于开放、随机、II期DESTINY-Gastric01研究，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。 结果显示 DS-8201 组和化疗组ORR分别为51% vs 14%，CR为9% vs 0%，PR为42% vs 14%。确定的ORR为43% vs12%，确定的CR为8% vs 0%； mOS：12.5 vs 8.4个月[HR：0.59,95%CI，0.39~0.88，P=0.01]，降低了41%的死亡风险； mPFS：5.6 vs 3.5个月[HR：0.47,95%CI，0.31~0.71]，降低了53%的进展风险； 安全性：最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% […]

6月1号到5号，美国芝加哥，一年一度的美国临床肿瘤学会议（简称ASCO）开始了。这是全球最重要的肿瘤学会议，各大制药公司和临床医生在这里“华山论剑”，畅谈肿瘤治疗的新进展。 可以认为，ASCO公布的临床数据，基本代表了这一年肿瘤治疗的最新进展。 今天，我们先来介绍两个重磅抗癌药——LOXO292和DS8201。它俩都还还没有正式的名字，只有代号，却已在全世界刷屏。   LOXO292：RET基因终结者，有效率77%   对癌症患者来说，理想的抗癌药具备两个特点：有效率高，副作用小，LOXO292全部符合。 先来看看有效率，高达77%，疾病控制率100%。 下面这张图中：每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。 下面是LXOX292有效率的统计结果：在78位RET基因融合的患者中，有效率是77%；在22位RET基因突变的患者中，有效率也高达45%。 再来看看副作用。 下面是82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。 最后，来看一位患者的治疗实例。 52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小，看红色箭头标注的位置。 LOXO292堪称今年肿瘤治疗最大的黑马，是由著名的LOXO Onco公司开发，看到如此惊艳的临床数据，LOXO292上市指日可待。顺便说一下，LOXO还有一款靶向-LOXO101，针对NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%，已经提交了上市申请，应该很快获批。 权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！   DS8201：86.3%的患者肿瘤都有缩小   DS8201是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物，简称ADC。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞；第二部分是剧毒的化疗药。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准的给肿瘤细胞下毒，毒死它们。 2017年9月，美国FDA授予DS8201突破性药物地位，针对的是多种HER2靶向药都耐药的乳腺癌患者。 在今年的ASCO年会上，DS8201更新了临床数据：针对HER2高表达/低表达的乳腺癌、HER2阳性的胃癌、非小细胞肺癌和肠癌，86.3%患者的肿瘤细胞都有缩小。具体数据如下：   咚咚提醒   1：LOXO29目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到。据了解，在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。所以，做过多基因检测的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。详情参考：在生命的重要关口，你会做何选择？ 2：DS-8201也没有上市，同样也得去国外才能参加临床试验。   参考资料： [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html [2] ASCO PPT