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非小细胞肺癌脑膜转移

作者:小D|2016年08月22日| 浏览:1012

来源:希望树

 

脑膜转移(leptomeningealmetastasis, LM)是非小细胞肺癌(NSCLC)的一个灾难性事件,患者临床症状重,预后极差,如不进行治疗,生存期仅4周-6周,治疗后的生存期也仅为4-6个月。NSCLC患者在治疗过程中约40%~55%的患者会出现脑转移,脑转移患者中约10%为脑膜转移。首次诊断为晚期NSCLC至发生脑膜转移的中位间期为13.6个月,EGFR突变患者更易发生脑膜转移,脑膜转移发生率约为9%。

 

颅骨与脑实质间有三层膜,由外向内为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。蛛网膜与软脑(脊)膜之间为蛛网膜下腔。脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)由第三脑室、第四脑室及侧脑室的脉络膜产生,在脑室系统、蛛网膜下隙和脊髓中央管内循环。

 

支持治疗

 

对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗,可选药物包括:糖皮质激素、甘露醇、甘油果糖和呋塞米,可减轻脑水肿,但不改善预后。对于有癫痫发作的患者,需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。

 

 

全身治疗

 

放疗、手术治疗和鞘内注射化疗疗效不佳,不能改善生存期,特别是全脑全骨髓放疗,副作用非常大。而鞘内注射阿瓦斯汀仍处于小样本研究状态,效果未知。

 

NSCLC化疗药物难以穿透血脑屏障(blood-brain barrier,BBB),脑脊液中不能达到有效的药物浓度。即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏,病变内的化疗药物浓度依然很低。司莫斯汀和替莫唑胺脂溶性好,可以一定程度透过血脑屏障,对脑胶质瘤有效,但对 NSCLC 疗效欠佳。

 

小分子口服靶向药能一定比例透过血脑屏障,可取得良好疗效。

 

对于脑水肿(包括放射性脑水肿乃至放射性脑坏死)患者,贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)联合化疗或口服靶向药治疗安全有效,未增加脑出血发生率,可显著改善相关症状。

 

 

EGFR-TKIs治疗

 

江本元等回顾了广东省肺癌研究所2011年1月至2015年6月共160例EGFR状态明确脑膜转移NSCLC患者的治疗情况。研究结果显示:160例患者脑膜转移后的总生存期是8.7月,其中EGFR敏感突变患者脑膜转移后服用了EGFR-TKI有生存获益(10.0月 vs. 3.3 月),全脑放疗在脑膜转移的作用不甚理想,共42例患者接受了全脑放疗并无延长总生存期(9.3 月 vs. 8.1 月,统计学检验无显著性差异);且33例患者脑膜转移后同时接受了全脑放疗联合EGFR-TKI并无比单纯EGFR-TKI者有更多的获益(9.7月 vs. 10.1 月,统计学检验无显著性差异);总共14例脑膜转移后接受了全身化疗的患者获得更长总生存期(21.0月vs. 8.7 月)。

 

 

1:Osimertinib (AZD9291)

 

BLOOM一期临床试验:入组患者为曾接受过 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变型 NSCLC,并且脑脊液(CSF)证实出现 LM。每日口服 Osimertinib 160 mg 治疗,疗效评估主要通过 CSF 细胞学检测、颅内影像及神经学检查评估、CSF 中 EGFR 突变检测。入组患者共计 21 例,脑部病灶有效率33.3%(7人),15名患者仍在临床组中,其中7人服用AZD9291已超过9月。最常见的副作用为皮疹(1 级 11 例,2 级 4 例)和腹泻(1 级 5 例,2 级 3 例),1 例患者出现 3 级粒细胞减少症(停药 3 天后恢复至 2 级)。

 

 

2:特罗凯

 

靶向药在体内的药物浓度与剂量直接相关,因此可以采用加量或者脉冲的方法克服入脑浓度不足的问题。特罗凯脉冲方法不适合脑脊液中出现T790M突变或MET扩增的患者。

 

 

3:AZD3759

 

2016 ASCO年会上报告了 AZD3759 的 I 期试验结果,入组患者至少曾接受过一线EGFR TKI和一线化疗后进展,剂量从50mg BID 到 500mg BID 共 5个剂量组。截止2016年2月19日,共29位患者入组,21位具有可测量脑转移,5位脑膜转移。17个患者进行过脑放疗。治疗最长持续时间为48周。在21位脑转移患者中,11位脑肿瘤缩小,其中3位有确认的PR,3位未确认的PR,有效率为28.6%。5位脑膜转移患者治疗1周,3/4个患者CSF中肿瘤细胞获得pEGFR抑制,4/5个患者 CSF肿瘤细胞数量降低>50%。1位300 mg BID的LM患者CSF中肿瘤细胞消失,脑MRI显示脑转移病灶改善。3度以上不良反应包括皮疹(7%),腹泻(3%),瘙痒(7%)和痤疮(3%)。二期临床剂量定为200mg BID。由于AZD3759对T790M突变无抑制能力,且血药浓度低,应用范围有限。

 

 

ALK-TKIs治疗

 

脑转疗效:PF-06463622> AP26113> Alectinib >LDK378> X-396>克唑替尼

 

篇幅有限,关于ALK阳性脑转移的治疗另开文章讲述。

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