脑膜转移

医生除了要尊重指南，也要学会即使指南的方案都已经失败了，也尽可能为患者寻找救治的办法。当然，寻找救治的办法也需要有理有据，要找出最可能有效且相对安全的治疗方式，并详细的告知患者和家属，取得充分的知情同意，再进行。 今天说的是脑膜转移的基础知识和新型治疗方式。 01 脑膜转移的基础知识 首先，要注意，脑膜转移不是脑转移，就像骨髓转移和骨转移并不相同。 脑转移是指脑实质内的多发转移。 脑膜分为三层，硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，软脑膜覆盖于整个大脑表面。目前其实认为硬脑膜转移不属于脑膜转移，脑膜转移其实是蛛网膜和软脑膜转移，统称为柔脑膜转移，真正的定义是软脑膜和蛛网膜下腔脑脊液中被肿瘤细胞转移受累，肿瘤细胞侵入脑脊液中增殖，并随着脑脊液播散，造成整个中枢神经系统受累。 用一张图片表示，如下图所示，黄线的是包绕大脑的脑膜，里面的大脑，蓝色的是脑脊液。 诊断主要靠脑脊液细胞学检查，简单地说就是腰穿取脑脊液送病理科找肿瘤细胞，找到即可确诊，或者增强核磁发现脑膜增厚或软脑膜线形或条索样强化，也可确诊。 常见的容易出现脑膜转移的三种肿瘤类型包括：肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。  02 脑膜转移的治疗方式 脑膜转移的特点是非常危险，预后通常远比肝转移、肺转移、脑转移要更差，存活时间整体要短的多，不治疗仅仅就4-6周左右的生存期，即使治疗，也经常只有3-6月。 我写过，所有的肿瘤治疗都是全身加局部治疗。脑膜转移也不例外，分为全身系统性药物治疗（比如肺癌脑膜转移和乳腺癌脑膜转移，使用不同的全身药物）和局部治疗。 局部治疗分为两种，鞘注药物和外放疗。其中，鞘注药物就是让化疗等药物直接进入脑脊液中，杀伤肿瘤细胞，通常有三种方式：腰椎穿刺术给药、脑室内给药、腰椎椎管留置装置给药。 目前最先进的是脑室内给药，通常采用脑室内留置Ommaya囊，由神经外科进行脑室穿刺及Ommaya囊留置手术。这是欧美目前采用的主要鞘内化疗给药方式。该方式的优点在于，经过一次手术，后续给药简单方便，不需要医师操作；方便脑脊液标本的采集。现在也逐渐在国内各大医院开展进行。 这张图就是脑膜转移的治疗方式，最上面头皮下的就是Ommaya囊留置，药物可以通过该囊注入脑室中，以杀伤脑膜转移的肿瘤。 03 脑膜转移的新型治疗方式 一篇2023年3月31日ASCO公布的报导，采用PD-1抑制剂纳武单抗鞘注进入脑脊液来治疗部分黑色素瘤脑膜转移的患者，发现安全有效，并能延长患者生存期。 如附图所示，这是一项I/Ib期的临床试验，25位经过反复治疗的合并脑膜转移的黑色素瘤患者，采用纳武单抗鞘注同时联合静脉纳武单抗，中位总生存期是4.9月，有26%的患者活过52周，这就是将近1年时间，副反应最多是1-2级，常见的是恶性、头晕和呕吐，但总体耐受性良好。   这个试验虽然人数不多，但其实已经有一定的参考价值。如果黑色素瘤脑膜转移常规治疗失败，在没有指南的情况下，可以考虑向患者交代应用，因为总体是安全的，并有可能延长生存期。这就属于合理超指南治疗。

晚期肺癌跨越六年，创造生命奇迹

“PD-1抗体治疗晚期脑膜、脊髓膜转移的患者，有希望” 对癌症患者来说，有一个堪称“噩梦”的诊断名词——脑膜转移，也就是肿瘤细胞长在了脑软膜上。跟一般的淋巴结、肝、肺、骨和脑转移不同，脑膜或脊髓膜转移极为凶险难治： ● 生存期极短。一项纳入178名晚期合并有脑膜、脊髓膜转移的恶性黑色瘤患者的长期随访数据显示：中位总生存期只有14周（3.5个月不到），5年生存率低于10%。 ● 起病隐袭，却又伴有严重的临床反应。在所有癌症的转移中，脑膜转移是最不容易及时发现的。但当转移肿瘤进展到一定程度后，脑膜转移伴随的副作用却会严重降低患者的生存质量：头痛、恶心、呕吐、行走困难、复视、视力减退，甚至患者精神状态出现异常。 ● 治疗手段有限。由于存在血脑屏障，常规静脉/口服药物很难进入脑部和脊髓（入脑能力差），所以一些癌友会出现其它部位肿瘤缩小而脑部进展的情况。 匮乏的治疗手段与糟糕的预后导致了脑膜转移的恶性循环，治疗手段匮乏，临床反应严重，预后极差，成为了脑膜转移的标签。 目前，脑膜转移常用治疗手段包括全身化疗、放疗（极少使用）、靶向治疗（仅限基因突变患者，比如厄洛替尼、奥希替尼、3759等）和鞘内化疗。近几年，随着PD-1/PD-L1抗体药物的发展，临床专家进行了免疫药物治疗脑膜转移患者的探索。 1 PD-1鞘内注射治脑(膜)转移 安全、疗效持久 近期的研究发现：合并脑膜转移、脊髓膜转移的晚期实体瘤患者，脑脊液中也可以找到免疫细胞，这些细胞也表达PD-1、PD-L1等免疫调节分子。 因此，医学家推荐鞘内注射PD-1抗体或许可以更好地激活脑内和脊髓内部的抗癌免疫反应，从而起到更好的疗效。 来自全美排名第一的癌症中心——安德森癌症中心的Glitza教授发起了一项富有冒险精神的临床试验：鞘内注射PD-1抗体，配合静脉注射PD-1抗体，治疗晚期难治性脑膜、脊髓膜转移的实体瘤。 截至目前，他们一共治疗了18个病人，都是相当难治的脑膜、脊髓膜转移的患者，几乎属于“被放弃”的癌症患者：14人常规免疫治疗已经失败、12位有BRAF突变的患者靶向治疗失败，16人接受过脑部放疗、4人尝试过鞘内注射白介素2治疗。 治疗方式：这些患者分别接受了5mgPD-1抗体鞘内注射（2人）、10mgPD-1抗体鞘内注射（3人）、20mgPD-1抗体鞘内注射（15人），同时配合常规静脉注射。 副作用：直接和鞘内注射PD-1抗体相关的副作用均为1级不良反应，安全性良好。 治疗效果：1名患者脑脊髓膜病灶明显缓解、疗效持久，4名患者病灶稳定，中位总生存时间达到了19.4周（历史数据是14周，且这一组患者是其它治疗均失败的难治性患者）。 下面是这位疗效最好的幸运儿的治疗经历和影像学片子变化： 这位患者2009年确诊背部恶性黑色素瘤。2014年出现脑转移，接受过全脑放疗、CTLA-4抗体免疫治疗、替莫唑胺化疗，病灶稳定。2017年疾病再次反弹，出现新的脑转移、肺转移。2017年12月，出现脊髓膜转移，接受过立体定向放疗、PD-1抗体O药、替莫唑胺化疗等治疗。 2018年5-6月间，脊髓膜转移再次增大、增多，入组了这项临床试验，接受了鞘内注射O药联合静脉注射O药治疗，结果脊髓膜转移病灶基本消失，截止目前病人已经接受了50次鞘内PD-1抗体治疗，疗效一直维持。 2 PD-1直接静脉注射 安全可靠 近期，在权威医学杂志《自然-医学》发表了一个针对脑膜转移患者的单臂、开放标签的临床试验数据。 临床设计：20名脑膜转移患者（17名乳腺癌、2名肺癌和1名卵巢癌）接受PD-1抗体K药治疗，每3周静脉注射200mg。 临床结果：12位患者的生存期超过了3个月，中位总生存期3.6月，达到了临床设计的主要研究终点。同时检测了颅内或颅外组织中PD-L1的表达情况，PD-L1阳性患者的中位OS为3.5个月，而PD-L1阴性患者为3.1个月。从PD-L1表达来看，其所带来的疗效预后相差不大。 副作用：最常见的是高血糖（n=6）、恶心（n=7）和呕吐（n=7）。发生一次（或多次）3级或以上至少可能与治疗有关的不良事件的患者比例为40%。 所以，以上数据初步说明，PD-1/PD-L1这类药物可能对脑膜转移有效，当然还需更大规模的临床数据验证，咚咚还会持续关注。 参考文献： [1]. Brastianos P K , Lee E Q , Cohen J V , et al. Single-arm, open-labelphase 2 trial of pembrolizumab in patients […]

合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

  今天分享两个病例，均为在危急情况下，合理使用靶向药，起到良好效果的正能量故事。   第一个病例，由香港东区尤德夫人那打素医院的Oscar Siu-Hong Chan教授提供，讲的是一个AZD9291成功控制肺癌脑膜转移的案例。 一个44岁的不吸烟的男性，因慢性咳嗽和痰中带血就诊，被确诊为晚期肺癌，合并左侧肾上腺和脑转移。基因突变检测提示：EGFR L858R突变，一个非常常见的突变。因此，患者接受了的也是常规的治疗：脑转移的立体定向放疗，同时口服易瑞沙治疗。一段时间以后，患者出现了脑部、左侧肾上腺以及右肺病灶的进展，主管医生又安排了全脑放疗和再次的立体定向放疗。服用易瑞沙23个月后，患者CEA升高、左侧肾上腺肿瘤进展，同时出现了脑膜转移。 脑膜转移，是非常凶险的转移方式，预期生存期很短。因此主管医生立刻停止了易瑞沙，换成了化疗：卡铂+培美‍曲塞，疗效不佳；患者开始出现记忆减退、语言能力下降、吞咽困难、间断谵妄等不良事件，病情危急。 再次基因检测，提示T790M突变，因此立刻启动了AZD9291的治疗。AZD9291具有不错的入脑能力，患者的症状逐步缓解，用药4个月、7个月分别复查脑部MRI，提示脑膜转移基本消失。同时，患者左侧肾上腺病灶也得到了控制，目前患者已经保持接近无瘤状态超过10个月。生活可自理，语言、记忆和吞咽能力都大幅提高。 下图是患者接受AZD9291治疗前后的脑部MRI图像，上面的两幅图是治疗前的，箭头所指的地方就是脑膜转移；下面两幅图是治疗后的，相应部位的病灶已经基本完全消退： 第二个案例，是一个71岁的女性，因为呼吸衰竭入院。入院影像学检查发现，左肺肿块，同时合并双肺多发结节、纵膈淋巴结肿大。肺穿刺活检提示：肺腺癌。基因检测提示：EGFR 19外显子缺失突变。 尽管患者当‍时呼吸衰竭，按照常规原则，不应该给予抗癌治疗，但是患者及其家属求生欲望强烈。因此，就一边呼吸支持，一边口服易瑞沙治疗。结果，服药几天后，患者症状改善；服药2个月后，复查CT提示肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解。 以上两个案例，均为EGFR突变的晚期肺腺癌，一个合并脑膜转移，一个合并呼吸衰竭，均为病情危急时刻。主管医生临危不惧，给予合适的靶向治疗。由于靶向药起效快、有效率高、毒副作用相对较小，因此对于有明确靶点的患者，是非常适合的，这两个案例中，病人均取得了不错的疗效。分享给大家，祝福每一位病友都能获得好运。   参考文献： [1]Sustained response to standard dose osimertinib in a patient with plasma T790M-positive leptomeningeal metastases from primary lung adenocarcinoma. DOI: 10.1111/ajco.12673 [2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29169529

脑膜转移（leptomeningealmetastasis, LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个灾难性事件，患者临床症状重，预后极差，如不进行治疗，生存期仅4周-6周，治疗后的生存期也仅为4-6个月。