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肝癌精准治疗:c-MET靶点能否打响第一枪?

作者:半夏|2021年11月04日| 浏览:1080

肝癌的异质性很强,不同的位置取样,检测到的基因突变是不一样的。针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明,肝细胞癌可能存在一些复杂的机制,导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。所以目前获批的肝癌靶向药物,从索拉非尼到仑伐替尼,以及最新上市的多纳非尼都是抗血管生成的多靶点抑制剂,通过阻断血管来抗癌,不是说打击某个肝癌的细胞基因突变。

虽然针对特定基因的靶向治疗暂未有相关药物获批,但也有不少靶点的众多研究正在进行中。c-MET (MET)是一种已知的单一配体,即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭,参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关。

两款药物一胜一败,

晚期肝癌c-MET靶点杀出重围?

1、c-MET抑制剂Tepotinib疗效惊艳,肝癌一二线均有突破!

Tepotinib是全球首个获批上市的口服MET抑制剂,用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。除了在肺癌领域的成就,其在肝癌领域无论是一线或二线都显示出了不错的疗效。

在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中,相比索拉非尼,Tepotinib显著延长了主要终点TTP(至疾病进展时间,2.9 vs 1.4个月,P=0.0043)和患者的无进展生存(2.8 vs 1.4个月,P=0.0229);同时也改善了总生存(9.3 vs 8.6个月,P=0.3039),尽管没有统计学意义。可以看出,在MET+的亚洲晚期肝癌患者中,tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS,并且安全性可以接受。

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在一项Tepotinib二线治疗索拉非尼无效MET+晚期肝癌的多中心单臂II期试验中,63.3%的患者(31/49例)12周时仍处于无进展生存,中位PFS为3.4个月(95%,2.8-4.2)。疗效方面,1例患者出现完全缓解,3例患者出现部分缓解,有效率ORR为8.2%(4/49)。中位总生存为5.6个月。研究提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性,且耐受性尚可。

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2、Tivantinib二线治疗MET高表达HCC失利

Tivantinib是一种公认的MET抑制剂,Tivantinib,原名ARQ 197,是一种口服的高选择性c-MET的非ATP竞争性抑制剂。它可能通过微管抑制抑制癌细胞的活力,而不考虑MET的激活。

在之前的一项Ⅱ期试验中,对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者,接受Tivantinib二线治疗(360 mg每天两次,然后240mg每天两次)与安慰剂相比,MET高表达亚组患者的中位数进展时间得到延长(2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03)。基于这项研究结果,开展了III期临床研究,所有患者口服Tivantinib (120 mg,每日2次)或安慰剂治疗。但是,遗憾的是,研究取得了阴性结果,与安慰剂相比,Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月,HR=0.97;P = 0.81)。

METIV-HCC研究是首个在筛选过程中使用生物标志物进行的III期试验,因此只有MET高表达的HCC患者才能入选。试验纳入前要求活检结果,这意味入组人员为全身状况较好的可以接受活检的患者。部分MET高表达晚期HCC患者疾病进展迅速,可能已被排除在METIV-HCC研究之外。两者安慰剂组生存期差异也侧面验证了这一可能性。

单药疗效受限,

联合治疗带来希望?

在一项I期研究中,评估了Tivantinib和吉西他滨联合用药的安全性、耐受性和推荐II期剂量(RP2D)。所有患者接受逐步增加剂量的Tivantinib (120-360 mg胶囊)联合吉西他滨(1000 mg/m(2),每周3 – 4周)治疗。

29例患者接受吉西他滨和逐步增加剂量的Tivantinib治疗:120 mg b.i.d (n = 4), 240 mg b.i.d (n = 6)和360 mg b.i.d (n = 19)。在剂量扩增过程中未观察到剂量限制毒性。RP2D为每天360 mg b.i.d.,扩展队列中加入了另外45例患者。

安全性方面,有54例(73%)患者出现≥3级治疗相关毒性,最常见的是中性粒细胞减少症(43%)、贫血症(30%)、血小板减少症(28%)和疲劳症(15%)。有一例因中性粒细胞减少而导致的治疗相关死亡。

56例患者可评估客观反应。11例(20%)患者获得部分缓解,26例(46%)患者病情稳定(SD),其中15例(27%)病情稳定超过4个月。在37例临床获益的患者中,有10例既往曾接受过吉西他滨治疗。

可以看出,单药剂量的Tivantinib和标准剂量的吉西他滨联合用药是安全且可耐受的。抗肿瘤活性的早期迹象可能使该联合药物在非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和胆管癌中的进一步发展成为可能,可能为晚期不可切除的HCC患者提供潜在可行的治疗策略。

参考文献:

A phase I dose escalation study of oral c-MET inhibitor tivantinib (ARQ 197) in combination with gemcitabine in patients with solid tumors

 

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