2021版原发性肝癌诊疗规范新鲜出炉！多款新药新方案入选

规范的发布使得国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。此次规范的更新也是旨在推动落实并达成中国政府《“健康中国 2030”规划纲要》中提高肝癌5年生存率15%的目标。

此次规范的更新在分期以及治疗方案的大方向上较2019版并未显示出明显差异，而是对于晚期肝癌的系统抗肿瘤治疗进行了补充，新增了多种新药或新的治疗方案。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人（证据等级2，A级推荐）。经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月，索拉非尼的中位OS为13.4个月 (HR, 0.66；p<0.001)。中位PFS分别为6.9和4.3个月(HR, 0.65; p<0.001)。根据此前公布的数据，在中国队列（n = 194）中，联合用药组的中位OS为24.0个月，索拉非尼组为11.4个月。

信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同）已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级 2，A级推荐）。ORIENT-32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（达攸同）组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001），降低了43%的死亡风险，与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。

多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌病人（证据等级 2，A级推荐）。ZGDH3试验结果显示，在总生存期(OS)方面，多纳非尼组显著优于索拉非尼组，mOS 为12.1 vs 10.3个月（p=0.0245），具有统计学差异。多纳非尼也是自索拉非尼上市近15年以来，在全球范围内，唯一一个在单药与索拉非尼头对头比较的III期临床研究中取得OS优效结果的药物。

至此，更新的规范中，针对晚期肝癌患者的一线系统治疗药物/方案已扩展至包括阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（达攸同）；多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4在内的6种方案，肝癌患者的治疗选择进一步扩大。而随着新版医保的正式实施，患者的经济负担也得到了进一步下降，肝癌长生存不再遥不可及！

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级 2，A级推荐)。中位随访时间为7.6个月的数据显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善（8.7个月 vs 6.8个月; p = 0·048）。中位PFS为4.5个月，也明显高于对照组的1.9个月，疾病进展或死亡风险降低了52.9%。此外，阿帕替尼组的ORR达到11%，显著高于对照组的2%。

卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌病人的治疗（证据等级 4，A级推荐）。接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。也是给予这一研究数据，卡瑞利珠单抗也成为中国首个获批肝癌适应症的 PD-1 抑制剂。

替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌病人的治疗（证据等级 4，A级推荐）。RATIONALE 208研究结果显示，IRC评估的ORR为13.3%，包括3例CR；DCR为53.0%；在获得CR或PR的患者中，分别有 90.4%和79.2%患者持续缓解6个月和12个月。中位OS为 13.2个月，中位 PFS 为 2.7 个月。该研究中63.9%的患者有病毒性肝炎病史，其中乙肝占大部分（51.4%），其次为丙肝（14.5%），符合中国肝癌患者特征。

至此，肝癌系统治疗的二线治疗选择即包括瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗。上述药物均在国内上市并被纳入最新版医保。除此之外，暂未在国内获批肝癌适应症的进口PD-1帕博利珠单抗（证据等级 3，B级推荐）和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（证据等级 4，B级推荐）；进口靶向药物卡博替尼（证据等级 2，B级推荐）和雷莫芦单抗（证据等级 2，B级推荐）也被纳入规范推荐。

此次，规范中也指出了多学科诊疗团队（Multidisciplinary team，MDT）的重要性。肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，针对不同分期的肝癌病人选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持。目前，有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳，但是基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。因此，肝癌诊疗须重视MDT诊疗模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，进而促进学科交流、提高整体疗效。