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三联方案崛起,卡瑞利珠单抗加入战场,携手多款抗血管生成药物,DCR高达100%

|2022年02月23日| 浏览:1703

作为首个获批肝癌二线单药治疗的国产PD-1,卡瑞利珠单抗探索的脚步从未停下。II期RESCUE研究长期随访的OS更新数据提示,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(“双艾”组合)一线治疗队列中位OS为20.1个月,2年OS率为43.3%。目前,一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。

随着联合治疗的盛行,越来越多的研究结果证实,免疫+靶向+局部治疗的三联方案可显著提高治疗的疗效。前期研究表明,TACE联合阿帕替尼可改善大肝癌患者的OS和PFS。在本研究中,研究人员旨在评估TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗在晚期HCC患者中的治疗效果。

这是一项单中心回顾性研究,在2017年3月至2021年5月期间,共纳入108例不可切除的HCC患者。TACE+AC组56例患者行TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗,AC组52例患者行单独阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。研究的主要终点为总生存期(OS),次要终点为客观反应率(ORR),疾病控制率(DCR)和不良反应(AE)。

研究结果显示,TACE+AC组患者的中位OS为24.8个月,而AC组患者的中位OS为13.1个月(HR 0.41,95% CI = 0.22–0.77,P = 0.005)。亚组分析结果显示,TACE+AC在以下亚组中为OS提供了临床益处:年龄小于65岁,ECOG评分为1,Child-Pugh B分型,AFP≥200ng/ml,男性,肝硬化,乙型肝炎感染。

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以mRECIST 1.1标准进行评估,两组患者肿瘤反应差异有统计学意义(P = 0.003)。TACE+AC组患者的ORR高于AC组[24 (42.9%)vs. 9 (17.3%),P=0.004]。TACE+AC组患者的DCR也高于AC组[48(85.7%)比30 (57.7%),P=0.001]。

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在安全性方面,由于TACE+AC组额外进行TACE治疗,TACE相关的典型AEs包括发热(53.6%)、恶心呕吐(21.4%)、疼痛(42.9%)和胃肠道反应(33.9%)。除胃肠道反应外,两组之间与阿帕替尼、卡瑞利珠单抗相关的AEs发生率差异无统计学意义(P > .05)。

除了上述研究外,其他以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案也显示出了优异的疗效。22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者被纳入一项回顾性研究。在22例患者中,主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%),Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中,只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量,1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。

联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中,ORR分别为96%、94%,DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月),中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。

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单变量Cox比例风险回归分析表明,ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外,Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p < 0.005)与较短的OS和PFS相关。肝内转移与较短的OS相关(p= 0.030),但与较短的PFS无关(p= 0.333)。

近年来,不可切除的肝细胞癌的治疗方法迅速发展。治疗方案包括TACE、多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂已被应用于不能切除的肝癌患者。但单药治疗的疗效仍有待提高,联合治疗可为患者提供额外的临床益处。这两项真实世界的回顾性研究结果均显示,在不可切除的HCC患者中,以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案有更好的客观缓解率和总生存结局。

同时,这也提示TACE联合靶向治疗和免疫治疗是一种有前途的治疗方案。一个可能的原因是TACE通过细胞毒性作用诱导肿瘤坏死,使肿瘤组织缺血,从而减轻肿瘤负荷;其次,TACE治疗后肿瘤组织坏死,使肿瘤组织释放肿瘤抗原,PD-1和PD-L1表达增加,提高肿瘤的可识别性;同时,TACE还可诱导免疫原性细胞死亡,刺激外周系统的免疫反应,免疫检查点阻断可进一步放大免疫反应。总的来说,三联方案为中晚期HCC的治疗提供了有力的指导。

 

 

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