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樊嘉院士团队在肝癌研究领域再获新突破!提出老药新用克服肝癌免疫治疗耐药新策略​

|2022年04月25日| 浏览:838
干扰素α在临床已有数十年的使用历史。作为一类由免疫细胞分泌的内源性调节因子,干扰素α重组蛋白药物有着天然的安全性,在病毒防治、免疫调节等领域其应用价值已得到充分肯定,使得大量患者获益。但因其作用广泛、模式多样,单药抗肿瘤疗效欠佳,如何在特定肿瘤免疫治疗中合理使用干扰素α成为极具临床研究价值的重大科学问题。

近日,国际顶级肿瘤学期刊《Cancer Discovery》(IF 39.4)在线发表了复旦大学(附属中山医院)肝癌研究所樊嘉院士团队与复旦大学药学院合作的最新研究成果“干扰素α改善糖代谢和免疫微环境”,该研究发现干扰素α可通过纠正糖代谢失衡的方式重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答,克服免疫检查点抑制剂治疗(ICB)耐药,并提出两者联合治疗肝癌的新策略。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士,复旦大学药学院刘成龙博士为该文共同第一作者。

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在这项最新研究中,樊嘉院士团队首先基于临床证据发现:在部分晚期肝癌患者中,干扰素α联合PD-1抗体可显著缩小肿瘤体积并对患者肺转移同样具有明显的抑制作用。研究团队进一步构建了小鼠自发性肝癌模型与原位移植瘤模型。与临床上发现一致的是,在两种不同类型的小鼠肝癌模型中均显示联合治疗组小鼠肿瘤明显缩小、肺转移减少、生存期显著延长。

研究团队又进一步运用流式质谱技术详细地剖析了不同治疗组肿瘤微环境中浸润的各亚群淋巴细胞,发现CD27+CD8+ T细胞这一具有强大免疫杀伤功能的亚群在联合治疗后的肝癌组织中浸润明显增加,是响应联合治疗从而产生抗肿瘤效应的关键亚群。

此外,基于公共单细胞数据集的分析证据亦支持这一发现:在多种实体肿瘤中,免疫治疗响应的患者中CD27+CD8+ T细胞比例显著升高。

机制层面,课题组通过转录组测序联合功能实验发现:肝癌细胞与浸润CD8+ T细胞之间的葡萄糖代谢竞争是肝癌发生ICB耐药的全新驱动机制,肝癌细胞可通过竞争性消耗微环境内葡萄糖抑制效应T细胞的活化与杀伤作用。

干扰素α正是通过作用于肿瘤细胞一侧,激活胞内IRF1并诱导其入核阻遏FosB基因转录;在FosB表达缺失状态下,糖酵解关键因子HIF1α的转录活性明显下降,导致肝癌细胞对微环境中葡萄糖的摄取与利用能力显著受限,从而有效改善微环境糖代谢失衡状态。由此产生的富葡萄糖微环境可激活CD8+ T细胞中mTOR信号并形成mTOR-FOXM1调控轴,诱导CD27基因表达,从而增强浸润CD27+CD8+ T细胞的比例。

另一方面,CD27+CD8+ T细胞亚群尽管展现出出色的免疫效应功能,却也存在一个“致命弱点”:高表达PD-1这一经典免疫“刹车分子”,使其无法在干扰素α单独使用时获得完整扩增,而PD-1抗体则可有效解决这一问题,使得干扰素α与PD-1抗体两者形成完美默契,产生强大的抗肿瘤效果。

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值得注意的是,本研究是复旦大学附属中山医院肝外科团队继2009年在《新英格兰医学杂志》(NEJM) 发表干扰素治疗可显著提升肝癌患者术后生存率,2022年樊嘉院士领衔编写的原发性肝癌诊疗指南将干扰素α作为肝细胞肝癌的辅助治疗纳入证据等级1后,干扰素在抗肝癌免疫治疗领域研究的又一突破。该研究成果有望从根本上解决ICB的耐药难题,为肝癌的免疫治疗提供新思路。为无法手术、药物治疗匮乏的晚期肝癌患者群体带来新的治疗希望,是老药新用的一次重要临床实践。

 

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