晚期肝癌

REACH-2研究表明，与安慰剂相比，雷莫西尤单抗显著延长了生存期。同样，据相关研究报道，雷莫西尤单抗不会对肝功能产生负面影响。因此，本研究旨在阐明雷莫西尤单抗在现实环境中的疗效和安全性，包括经历过两种或更多次全身治疗或其肝脏储备恶化的患者。 研究共纳入79名晚期肝癌患者，所有患者在接受雷莫西尤单抗之前都接受了至少一次靶向药物治疗。分别有40例（50.6%），13例（16.4%），24例（30.3%）和2例（2.5%）患者中接受雷莫西尤单抗作为二线，三线，四线和五线治疗。在接受雷莫西尤单抗作为二线治疗的40名患者中，34名接受了仑伐替尼作为一线治疗，而4名接受了索拉非尼。总体而言，40例（50.6%）患者被归类为BCLC C期，其中39例（49.4%）有肝外扩散，27例（34.2%）有严重的血管侵犯。雷莫西尤单抗剂量为8mg/kg，每两周静脉注射一次。研究的疗效预测指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 总生存期数据 截止数据截止时，中位总生存期(OS)为7.5个月。 l 在不同治疗线数上，接受二线治疗患者的中位OS与接受三线及后线治疗的患者无显著差异(8.8个月vs 7.3个月，p=0.98）。 l 在肝脏储备方面，Child-Pugh A患者的OS (n = 44)较Child-Pugh B/C患者(n = 35)有更长的生存期(中位OS 10.3个月vs. 6.7个月，p = 0.06)；mALBI 1/2a级患者的OS明显长于mALBI 2b/3级患者(中位OS 13.6个月vs. 6.9个月，p = 0.01) l 为了与REACH-2试验相比较，研究人员还分析了23例基线肝功能Child-Pugh A级并给予雷莫西尤单抗作为二线治疗的患者。该亚组的中位OS为10.3个月，与REACH-2试验的中位OS为8.5个月相当。 l 根据BCLC分期，BCLC B期和C期的OS差异无统计学意义(11.2个月vs 6.9个月，p = 0.17) l 根据AFP水平，基线AFP>1000 ng/mL的OS生存期明显短于基线AFP≤1000 ng/mL(12.8个月vs 7.3个月，p=0.01)。 无进展生存期数据 l 所有患者PFS为3.2个月。二线和三线或后线治疗的PFS之间无显著差异( 3.2 vs 3.2 个月, p=0.38） l mALBI 1/2a和2b/3级患者之间的PFS无显著性差异，二线给予雷莫西尤单抗治疗的Child-Pugh A患者中位PFS为4.4个月。这一结果同样与REACH-2试验的中位PFS(2.8个月)相当。 l BCLC B期和C期、基线AFP≤1000 ng/mL和>1000 ng/mL患者之前的PFS无显著差异。 在纳入的患者中，65例患者接受了至少1次放射学评估，在随访期间，观察到41例患者的放射学进展。根据RECIST 1.1评估的部分缓解（PR）1例，疾病稳定（SD）27例，疾病控制率(DCR)为43.0%。二线治疗与三线或后线治疗的DCR无显著差异。 […]

5 月 12 日，恒瑞医药宣布，旗下2个创新药注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）的国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。这也是第二款国产联合方案在晚期肝癌一线治疗中取得积极结果。 基于这项研究的积极结果，恒瑞计划于近期向美国FDA 递交新药上市申请。而在国内，恒瑞已经在去年12月15日向NMPA递交了该项适应症上市申请，当前正在审批中。 提到卡瑞利珠单抗，相信大家都不会陌生，作为首个获批肝癌适应症的国产PD-1，为中国肝癌患者带来了更适合的治疗选择。而随着研究的不断深入，卡瑞利珠单抗当然也不愿意局限于肝癌的二线治疗，其与阿帕替尼联合用于晚期肝癌一线治疗也开始提上日程。 RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，此前研究结果已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控。更新的研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。 SHR-1210-Ⅲ-310 研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心 Ⅲ 期临床研究，由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球 13 个国家和地区的 95 家中心共同参与。 研究共入组 543 名受试者，按照 1:1 随机入组，分别接受卡瑞利珠单抗（200 mg，每 2 周注射 1 次）联合阿帕替尼（250 mg，每日口服 1 次）或索拉非尼（400 mg，每日口服 2 次）治疗。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 值得注意的是，也是基于这一III期研究的阳性结果，在今年的CSCO指南会上，在2022版CSCO肝癌诊疗指南中，将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌的推荐等级上调至I级推荐（1A类证据）。 此次国内申请上市一旦获批，也意味着这一方案将成为国内第三款用于晚期肝癌一线治疗方案，也是第二款获批肝癌的国产联合方案。尤其值得注意的是，目前，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼单药都已获批肝癌二线治疗，且已纳入医保报销范围。这也意味着，若该方案获批上市，价格上也将会是很大的一个优势！ 自从首款联合方案获批以来，肝癌领域研究的重点就逐渐转移到联合治疗中来。现有的肝癌一线联合方案数不胜数，目前，除了已获批的两款方案外，“双艾”方案以及双免“D+T”方案用于肝癌一线的III期临床研究都已取得阳性结果，静待上市！除此之外，帕博利珠单抗和仑伐替尼的“可乐”组合也处于研究前列，III期研究正在进行中，敬候佳音。 1、对比索拉非尼       D+T双免方案OS获益更多 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，入组患者接受STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 2、“可乐”组合一线中位OS为20.4个月 KEYNOTE 524研究结果表明，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。截至2021年3月31日，中位随访时间为27.6个月。更新数据显示，ORR为43.0% ，中位DOR为17.1个月，中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。 3、帕博利珠单抗+瑞戈非尼尝试肝癌一线 […]

自从早期的两款PD-1药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在国内上市后，尤其是两者在肝癌中同样获批了二线适应症，关于两者之间的比较就一直未停止过。但随着纳武利尤单抗Checkmate-459研究的失败，在与美国FDA协商后，百时美施贵宝自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。这也使得，“OK”之争在肝癌单药治疗领域以帕博利珠单抗的胜利而结束！ 近日，Keynote-224研究相继公布了两个队列的完整数据，帕博利珠单抗一线/二线治疗晚期肝癌都取得了不错的疗效。而在最新的CSCO指南会上，也将帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的证据等级进行了上调。 KEYNOTE-224是一项非随机、多中心、开放标签II期研究，共有两个队列，队列1入组的是既往接受过索拉非尼治疗的晚期aHCC患者；队列2入组的是不适合或难以接受局部区域治疗且之前未接受过全身治疗的aHCC患者。所有患者均接受帕博利珠单抗治疗（200mg/q3w）。 队列1： 帕博利珠单抗二线治疗数据更新 持续的临床获益 对104例患者进行了疗效和安全性评估。首次给药至数据截止的中位时间为45.1个月。 盲法独立审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1标准评估的客观反应，即ORR为18.3%，其中完全缓解（CR）为3.8%，部分缓解（PR）为14.4%；DCR为61.5%。BICR根据mRECIST标准评估的ORR为16.3%，根据irRECIST标准评估为18.3%（19/104），研究者根据RECIST v1.1评估的ORR为13.5%（14/104）。 中位DoR为21.0个月，77%的患者DOR≥12个月。在5例患者中观察到持续缓解时间≥24个月，在数据截止时，19例患者中有2例持续缓解(均为PR)，最长缓解时间为39.5个月。 BICR根据RECIST v1.1评估的中位PFS为4.9个月，24个月时，PFS率为11.3%；中位TTP为4.8个月，估计24个月的TTP率为21.8%；BICR根据mRECIST标准评估的mPFS为3.1个月，根据irRECIST标准评估为6.7个月。研究者根据RECISTv1.1评估的中位PFS为3.1个月，24个月的PFS率为10.6%。 中位OS为13.2个月，24个月的OS率为30.8%。在第一次扫描后有反应者与第一次扫描无反应者中，有应答者的中位OS未达到，无应答者的中位OS为10.3个月。 在队列1中额外随访约2.5年后，帕博利珠单抗继续在先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中提供持久的抗肿瘤活性，安全性与初步分析一致。但该结果受到II期，开放标签和单臂设计的限制。最近，KEYNOTE-394 研究达到了其主要终点，显示与安慰剂加 BSC 相比，帕博利珠单抗加 BSC 作为亚洲晚期肝细胞癌患者的二线治疗，OS 有统计学意义和临床意义的改善。在中位随访34个月后，帕博利珠单抗的中位OS为15个月，而安慰剂为13个月（p = 0.0180）。还观察到次要终点PFS和ORR的显著改善（中位PFS：2.6 vs 2.3个月，p= 0.0032；ORR：12.7% vs 1.3%，p<0.0001）。也是基于此，CSCO肝癌诊疗指南将其证据等级上升为1A类证据。 队列2： 一线单药治疗晚期肝癌结果积极 已获NCCN推荐 2018年9月4日至2019年2月20日，纳入51例患者。从第一次给药到数据截止（2021年1月19日）的中位时间为27个月。 51例患者中有8例观察到客观缓解，ORR为16%，8例患者均有部分缓解。另外21例患者病情稳定，DCR为57%。中位DOR为16个月。在8名确认应答的应答者中，50%的人在数据截止日期仍有应答，73%的应答者至少持续反应12个月。 在数据截止时，根据RECIST 1.1的中心成像复查，中位TTP为4个月(95% CI, 3-9)，中位PFS为4个月(95% CI, 2-8)。12个月的估计PFS率为28%。在51例患者中，34例(67%)死亡。中位OS为17个月(95% CI, 8-23)，12个月的OS为58%。 该队列研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗对既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。也是基于这一研究结果，在最新版NCCN指南中，新增了帕博利珠单抗单药治疗（2B类证据）。 作为一种大分子单抗类药物，能够高选择性地结合癌细胞或免疫细胞表面的免疫检查点PD-1，从而释放被PD-1抑制的免疫功能，增强机体抗肿瘤免疫应答，起到强力抗癌的作用。尽管在验证性Kteynote-240研究中，帕博利珠单抗取得了阴性结果，但是其在亚洲患者中进行的KEYNOTE-394研究却取得了阳性结果，这也是FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准的一个原因。而纳武利尤单抗在获得加速审批后，进行的CheckMate-459同样取得了阴性结果，但并未有其他阳性研究结果来佐证纳武利尤单抗单药治疗在晚期肝癌一线/二线中的有效性，这也许是纳武利尤单抗撤回肝癌适应症的一大原因。 尽管迟于纳武利尤单抗上市，但帕博利珠单抗已实现其在肝癌领域的弯道超车。当然两款药物在肝癌领域仍然在开展相关研究，包括联合靶向药物或局部治疗方案，我们也期待听到更多的好消息！

基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“A+T”方案）在国内都已获批上市。鉴于该研究是与索拉非尼进行的头对头的比较，显示出了总生存期的显著延长。作为肝癌一线又一不逊于索拉非尼的靶向药物，暂未有研究评估仑伐替尼与“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。今天，我们就从两项前瞻性和真实世界研究来分析，究竟是“A+T”方案再创辉煌，抑或是仑伐替尼逆风翻盘呢？ 前瞻性多中心研究： “A+T”有更长的PFS 这项前瞻性注册的多中心研究分析了272例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗HCC患者(A+T组；n = 90)或仑伐替尼 (182例)治疗的晚期肝癌患者。经过倾向评分匹配(PSM)，各组均分配到66例患者。 研究结果显示，PSM后，A+T组的中位无进展生存期(PFS)明显长于仑伐替尼组(8.8 vs 5.2个月；p = 0.012)。两组患者中位总生存期(未达到vs. 20.6个月;P = 0.577)、客观缓解率(43.8% vs. 52.4%;P = 0.330)、疾病控制率(76.6% vs. 82.5%;p = 0.404)均无显著差异。 在A+T组中，改良白蛋白-胆红素分级为1级或2a级的患者比例在治疗期间保持不变，但在仑伐替尼组中随着时间的推移而下降。A+T组因不良事件(AEs)而停药的发生率低于仑伐替尼组(12.1% vs. 28.8%；p=0.018)。 可以看出，与使用仑伐替尼作为原发性肝癌全身治疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS延长，肝脏储备维持，严重AE发生率较低，但两者在总生存方面没有显著性差异。 真实世界研究： PFS和OS未观察到显著差异 这项真实世界研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与仑伐替尼单药作为治疗不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性，共有232名连续接受仑伐替尼或A+T治疗的不可切除性肝癌的一线全身治疗的患者入选。 研究结果显示，根据RECIST v1.1标准，分别在仑伐替尼组的两名（1.4%）患者和A+T组的三名（3.5%）患者中观察到完全缓解（CR）。仑伐替尼组和A+T组之间的ORR相似（31.5%对32.6%;p = 0.868）；DCR也相似（76.7%对75.6%;p = 0.760）。根据mRECIST标准评估，两个治疗组之间的CR，ORR和DCR患者的比例没有统计学差异（所有p>0.05）。 根据肝细胞癌的病因评估治疗反应。在A+T组，在病毒性病因患者和非病毒病因的患者中，采用RECIST 1.1版评估的ORRs分别为35.4%和23.8%（p=0.325），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC患者的ORR仅为10.0%。相反，在仑伐替尼组中，通过RECIST 1.1版评估的病毒性病因和非病毒病因的患者的ORR分别为31.5%和33.3%（p = 0.836），NAFLD相关HCC患者的ORR为36.0%。 仑伐替尼组和A+T组之间的中位OS没有显著差异（12.8 个月与未达到;p = 0.357）；中位PFS差异同样没有统计学意义（6.0 vs 5.7个月;p = 0.738）。 亚组分析表明，两组患者之间的PFS在大多数亚组中也具有可比性，但血清AFP（≥200 ng/mL）较高的患者，接受A+T治疗的PFS中位数高于仑伐替尼，HR为0.565（95%CI 0.322–0.992，p=0.047）。 在安全性方面，A+T组和仑伐替尼组分别有42.8%和21.9%的患者出现≥3级不良反应（AE，p = 0.141）。所有AE在支持性治疗下都是可控的，并且在两个治疗组中都没有直接导致死亡的5级AE。 […]

干扰素α在临床已有数十年的使用历史。作为一类由免疫细胞分泌的内源性调节因子，干扰素α重组蛋白药物有着天然的安全性，在病毒防治、免疫调节等领域其应用价值已得到充分肯定，使得大量患者获益。但因其作用广泛、模式多样，单药抗肿瘤疗效欠佳，如何在特定肿瘤免疫治疗中合理使用干扰素α成为极具临床研究价值的重大科学问题。 近日，国际顶级肿瘤学期刊《Cancer Discovery》（IF 39.4）在线发表了复旦大学（附属中山医院）肝癌研究所樊嘉院士团队与复旦大学药学院合作的最新研究成果“干扰素α改善糖代谢和免疫微环境”，该研究发现干扰素α可通过纠正糖代谢失衡的方式重塑肿瘤免疫微环境激活免疫应答，克服免疫检查点抑制剂治疗（ICB）耐药，并提出两者联合治疗肝癌的新策略。 复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学朱棣研究员、复旦大学附属中山医院徐泱副教授为该文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院胡博主治医师、喻敏成博士、马晓路技师、孙嘉磊博士，复旦大学药学院刘成龙博士为该文共同第一作者。 在这项最新研究中，樊嘉院士团队首先基于临床证据发现：在部分晚期肝癌患者中，干扰素α联合PD-1抗体可显著缩小肿瘤体积并对患者肺转移同样具有明显的抑制作用。研究团队进一步构建了小鼠自发性肝癌模型与原位移植瘤模型。与临床上发现一致的是，在两种不同类型的小鼠肝癌模型中均显示联合治疗组小鼠肿瘤明显缩小、肺转移减少、生存期显著延长。 研究团队又进一步运用流式质谱技术详细地剖析了不同治疗组肿瘤微环境中浸润的各亚群淋巴细胞，发现CD27+CD8+ T细胞这一具有强大免疫杀伤功能的亚群在联合治疗后的肝癌组织中浸润明显增加，是响应联合治疗从而产生抗肿瘤效应的关键亚群。 此外，基于公共单细胞数据集的分析证据亦支持这一发现：在多种实体肿瘤中，免疫治疗响应的患者中CD27+CD8+ T细胞比例显著升高。 机制层面，课题组通过转录组测序联合功能实验发现：肝癌细胞与浸润CD8+ T细胞之间的葡萄糖代谢竞争是肝癌发生ICB耐药的全新驱动机制，肝癌细胞可通过竞争性消耗微环境内葡萄糖抑制效应T细胞的活化与杀伤作用。 干扰素α正是通过作用于肿瘤细胞一侧，激活胞内IRF1并诱导其入核阻遏FosB基因转录；在FosB表达缺失状态下，糖酵解关键因子HIF1α的转录活性明显下降，导致肝癌细胞对微环境中葡萄糖的摄取与利用能力显著受限，从而有效改善微环境糖代谢失衡状态。由此产生的富葡萄糖微环境可激活CD8+ T细胞中mTOR信号并形成mTOR-FOXM1调控轴，诱导CD27基因表达，从而增强浸润CD27+CD8+ T细胞的比例。 另一方面，CD27+CD8+ T细胞亚群尽管展现出出色的免疫效应功能，却也存在一个“致命弱点”：高表达PD-1这一经典免疫“刹车分子”，使其无法在干扰素α单独使用时获得完整扩增，而PD-1抗体则可有效解决这一问题，使得干扰素α与PD-1抗体两者形成完美默契，产生强大的抗肿瘤效果。 值得注意的是，本研究是复旦大学附属中山医院肝外科团队继2009年在《新英格兰医学杂志》(NEJM) 发表干扰素治疗可显著提升肝癌患者术后生存率，2022年樊嘉院士领衔编写的原发性肝癌诊疗指南将干扰素α作为肝细胞肝癌的辅助治疗纳入证据等级1后，干扰素在抗肝癌免疫治疗领域研究的又一突破。该研究成果有望从根本上解决ICB的耐药难题，为肝癌的免疫治疗提供新思路。为无法手术、药物治疗匮乏的晚期肝癌患者群体带来新的治疗希望，是老药新用的一次重要临床实践。  

最近，基于IMbrave150III期随机临床试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，客观缓解率仅为27.3%，这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间，关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷，疗效也在多项研究中得到证实，这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。 患者入院经过和整体情况 患者男性，43岁，因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒，每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块，最初诊断为脓肿，因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善，遂肝脏活检提示肝细胞癌。 因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT)，属于晚期，遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时，乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL；因此，患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化，同时进行免疫治疗。一个周期结束后，患者转院。 转院后，实验室基线筛查结果为：白细胞5160/L；血红蛋白13.3 g/dL；血小板计数417000/L；总胆红素0.6 mg/dL；白蛋白4.1 g/dL；凝血酶原时间/国际标准化比值1.14；天冬氨酸转氨酶50 IU/L；丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性，病毒DNA载量为30,300 IU/mL。 在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前，血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时，第一个周期免疫治疗后，血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。 影像学检查：在第一个免疫治疗周期前，最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm)，并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显，在肝总动脉有一个明显的淋巴结（不排除转移）。无其他肝外转移。 诊断： 根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期)，该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗，仅完成一个周期就转院。 抗肿瘤治疗经过 计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周，肝功能稳定，未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力，选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。 在第三个免疫治疗周期后，正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小，其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应（PR）。 肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果；血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL，从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好，无不良反应发生，肝功能无改变。 但免疫治疗第6周期后，肝总动脉处明显淋巴结肿大，由1.9 cm增加到3.3 cm；怀疑有新的肝内病变，mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小（至6.8cm），肿瘤标志物仍显著升高（AFP，1335.2ng/mL；PIVKA-II，12573mAU/mL）。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。 本例患者为晚期HCC伴PVTT，最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身（阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展，但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外，其他病变均保持相对稳定。 在理论基础上，使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂，TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME)，促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导)，从而帮助TME内的免疫细胞招募，增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集，从而限制PD-L1阻断的效果。 综上所述，理论与上述患者的经验提示，TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。  

阿帕替尼是一种新型分子靶向抗血管生成药物，可选择性地抑制VEGFR 2以抑制肿瘤血管生长并产生抗肿瘤功能，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人(证据等级 2，A级推荐)。与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位OS显著改善。随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，系统+局部治疗的联合方案可显著提高治疗的疗效。以阿帕替尼为基础的联合方案在晚期肝癌的治疗主又能发挥怎样的功效呢？ 联合TACE 显著改善肝癌患者的ORR和OS 这是一项荟萃分析，在纳入的14项随机对照试验中，共有936例肝细胞癌患者，其中463例患者接受阿帕替尼和TACE治疗，473例患者接受TACE治疗。在随机对照试验中，阿帕替尼的剂量范围为250mg/天~850mg/天。 13项随机对照试验报告了客观缓解率（ORR）。纳入的13项随机对照试验无异质性（P = 0.92，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的ORR显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.93，95% CI 2.17–3.95，P <0.001）。亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg /天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于提高客观缓解率（所有p<0.001）。 7项随机对照试验报告了1年生存率。纳入的7项RCT中没有异质性（P = 0.97，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+TACE组的1年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.47，95% CI 1.65–3.68，P <0.001）。1年生存期的亚组分析表明，当阿帕替尼剂量≥600或<600mg /天时，阿帕替尼+TACE治疗均有利于改善1年生存率（所有p<0.001）。 3项随机对照试验报告了2年生存期。纳入的3项随机对照试验无异质性（P = 0.86，I2= 0%）。结果显示，阿帕替尼+ TACE组的2年生存率显著高于TACE组，差异有统计学意义（OR = 2.67，95% CI 1.41–5.04，P = 0.002）。 在安全性方面，阿帕替尼+TACE组和TACE组高血压发生率（P = 60.17）和骨髓抑制发生率无显著差异（P = 0.96）；阿帕替尼+TACE组蛋白尿发生率（P <0.001）和手足综合征的发生率显著高于TACE组，差异有统计学意义（P < 0.001）。 综上所述，阿帕替尼和TACE的组合可以提高肝细胞癌患者的客观缓解率和1年和2年生存率。在安全性方面，使用阿帕替尼可能具有更高的手足综合征和蛋白尿风险。在临床应用中应考虑此类不良反应的发生。 联合放疗： TACE反应不足者DCR高达89.5% 放疗联合阿帕替尼具有协同抗肿瘤作用，一方面，部分患者接受阿帕替尼治疗后，肿瘤虽然会缩小，但到一定程度后就处于稳定状态，此时加上放疗治疗能够进一步延长无进展生存期。另一方面，阿帕替尼能够改善肿瘤微环境，为放疗等其他治疗措施提高治疗疗效。 而同时结合增强强度调制放疗（SIB-IMRT）联合阿帕替尼在HCC患者中的应用较少。因此，本研究旨在探索SIB-IMRT联合阿帕替尼在不可切除的HCC（uHCC）患者的治疗反应，生存率和安全性。 研究共招募了19例对经动脉化疗栓塞（TACE）反应不足的uHCC患者，均接受SIB-IMRT联合阿帕替尼治疗。在放疗期间和之后，阿帕替尼口服给药，初始剂量为每天500mg。 研究结果显示，完全缓解、部分缓解、稳定疾病和疾病进展的发生率分别为31.6%、36.8%、21.1%和10.5%。因此，客观缓解率和疾病控制率分别为68.4%和89.5%。中位随访时间为9.0个月，中位无进展生存期(PFS)为6.0个月(95%可信区间(CI): 4.9-7.1)， 1年PFS率为42.1%；中位总生存期(OS)未达到，1年OS率为54.6%。 安全性可接受，最常见的不良事件包括骨髓抑制(42.1%)、皮肤反应(36.8%)和蛋白尿(26.3%)。可以看出，SIB-IMRT联合阿帕替尼疗效良好，安全性可耐受，可作为TACE反应不良的uHCC患者的一种潜在治疗选择。 […]

随着新的靶向药物、新的联合方案的相继出现，以及系统治疗所取得的长生存期、高缓解率，肝癌治疗领域的重心已经逐渐转向以靶向、免疫治疗为主的系统治疗。那么这是否意味着此前肝癌治疗的“主力军”如放疗、介入等局部治疗的地位逐渐降低？其实不然，随着研究的不断深入，越来越多的证据显示，局部治疗在晚期肝癌治疗中的疗效并不弱于系统治疗！ 1、III期临床研究证实， HAIC优于索拉非尼治疗 在这项开放标签的III期试验中，以前未接受过全身治疗的晚期HCC患者以1：1的比例随机分配接受HAIC-FO或索拉非尼。研究共纳入262名患者；大血管浸润率为65.6%，>50%肿瘤体积累及肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的患者百分比为49.2%。主要终点是意向治疗人群的总生存期（OS）。 数据截止时间（2020年10月31日），HAIC-FO的中位OS为13.9个月，索拉非尼的中位OS为8.2个月（HR=0.408; 95%CI，0.301~0.552; P< .001）。与此同时，16例接受HAIC-FO的患者（占130例患者的12.3%）肿瘤成功降期，其中15例接受治愈性手术或消融，最终达到20.8个月的中位OS，1年OS率为93.8%。在高风险亚组中，HAIC-FO的OS明显长于索拉非尼（10.8个月vs 5.7个月;HR 0.343;95%CI，0.219~0.538;P < .001）。一种新开发的15个突变基因预测模型识别出83%的患者对HAIC-FO有反应。HAIC-FO应答者的OS时间长于HAIC-FO无应答者(19.3个月vs 10.6个月;HR=0.323;95% CI, 0.186~0.560;P = .002)。 2、对比索拉非尼， TACE治疗总生存期略优 为了评估肝动脉栓塞化疗(TACE)和索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗中的疗效，研究人员开展了一项回顾性研究。纳入了确诊为晚期肝细胞癌(ECOG评分1-2、Child A/B级和/或有大血管侵犯或肝外转移)的89例患者。其中30例既往接受了TACE治疗，59例患者接受了索拉非尼治疗。研究的终点为TACE治疗与索拉非尼治疗肿瘤出现恶化的时间和总生存时间。 研究结果显示，接受TACE治疗的患者随访时长的中位数为7.3个月(95%CI:4.0~10.6)，病人接受TACE治疗的中位数为(3±2)次；接受索拉非尼治疗时长的中位数为4.3个月(95%CI:2.9~5.8)。肿瘤出现恶化时间的中位数在TACE组与索拉非尼组间差异无显著性(P=0.128)。总生存时间的中位数在索拉非尼组中为7.38个月(95%CI:5.2~9.56)，TACE组中为8.59个月(95%CI:5.5~11.58,P=0.0164)，提示TACE组优于索拉非尼组。可以看出，在晚期肝癌患者(BCLC C期)中，TACE呈现出了积极的疗效，且略优于索拉非尼。 3、肝癌黑科技！ Y-90放疗栓塞国内上市 2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 在所有纳入单臂，多中心，回顾性LEGACY研究的162例患者中，ORR为72.2%；76.1%的患者DoR≥6个月。中位随访时间为29.9个月；3年OS率为86.6%。 45位患者接受Y90玻璃微球（TheraSphere）作为新辅助治疗，结果显示，ORR为80.0％，有35位获得了完全缓解（CR），1位获得了部分缓解（PR）。30.6％的患者DoR≥6个月，3年OS为92.8％。剩余9例患者接受肝切除术，组织病理学显示，7/9（77.8％）实现了完全病理性坏死，1/9（11.1％）具有广泛的病理性坏死，1（11.1％）具有部分病理性坏死。 根据最新发布的《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》，对于晚期肝癌患者的治疗推荐除了系统抗肿瘤治疗外，TACE和放疗等局部治疗也被纳入治疗选择。而上述的研究结果也证实了局部治疗的疗效和安全性。同时，相比于系统治疗药物索拉非尼，局部治疗毫不逊色。  

瑞戈非尼 (Rego)改善了肝细胞癌(HCC)患者的生存(RESORCE试验)，而纳武利尤单抗 (Nivo)在肝癌二线治疗中，在放射反应方面(15-20%的客观反应)也是安全有效的。随着针对联合治疗的不断研究，纳武利尤单抗与瑞戈非尼的联合也被纳入。在临床前研究中，与单药治疗相比，瑞戈非尼联合PD1单抗具有更好的抗肿瘤生长的作用。 在此前的REGONIVO研究中，纳武利尤单抗与瑞戈非尼联合在晚期胃肠道肿瘤患者中取得了巨大的成功：针对微卫星稳定（MSS）型晚期胃癌和结直肠癌，客观缓解率达40%，中位无进展生存（PFS）达6.3个月。基于这一研究结果，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的治疗方案也开始在肝癌领域进行探索，在2022 ASCO GI会议上，就公布了该组合的最新研究数据。 一线联合治疗晚期肝癌： ORR达35.7% 瑞戈非尼的免疫调节作用可能增强纳武利尤单抗在uHCC患者中的抗肿瘤活性。这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗作为uHCC患者一线治疗的疗效和安全性。入组的均为ECOG PS 0或1、BCLC B期或C期、且既往无全身治疗的患者。患者接受静脉注射纳武利尤单抗480mg，每4周一次；口服瑞戈非尼80mg，每日一次，用3周停1周。 本研究共纳入42名患者。中位年龄61岁，男性31例(73.8%)。大多数患者为BCLC-C期(38例，90.5%)和乙型肝炎病毒感染(30例，71.4%)。36例(85.7%)患者出现肝外转移，17例(40.5%)患者血清AFP水平>400ng /mL。研究主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观反应率(ORR)。次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、根据mRECIST评估的ORR。 中位随访时间9.2个月(95% CI, 8.5-9.9个月)，21例患者在本研究中继续进行。研究结果显示，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为31.0% (1例CR[2.4%]，12例PR[28.6%])；根据mRECIST标准评估的ORR为35.7% (4例CR[9.5%]，11例PR[26.2%])。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI, 1.8-9.1个月)，中位OS未达到。6个月PFS和OS分别为49.9%和90.4%。安全性方面，最常见的不良反应为手足皮肤反应(14例，33.3%)、皮疹(12例，28.5%)和脱发(10例，23.8%)。 “T+A”/索拉非尼耐药？ 瑞戈非尼+纳武利尤单抗 二线治疗安全有效 目前，肝癌一线治疗的标准方案已经转为“T+A”方案，但是，联合治疗耐药后的标准治疗方案暂无定论。目前的指南推荐是将现有一线药物作为联合治疗耐药后的二线治疗方案。基于“O+Y”方案的获批，联合治疗在晚期肝癌二线治疗中也开始崭露头角。 GOING试验(NCT04170556)是一项研究者发起的I/IIa期研究，评估瑞戈非尼+纳武利尤单抗在索拉非尼(队列A)治疗后进展和耐受或停止阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(队列B)治疗的HCC患者中的安全性。 A队列患者在前2个周期中接受瑞戈非尼单药治疗(起始剂量160mg /天，用3周/停1周，药物剂量根据不良事件[AEs]进行调整)，并在第3个周期的第1天添加纳武利尤单抗(前10例患者的剂量为3mg /kg，由于他们没有出现严重的不良反应 (SAE)，最终剂量是240mg，每两周一次)。 目前，该研究已有51名患者被纳入A队列。前30例患者(BCLC-C 73%)可进行安全性分析。结果显示，所有患者发生至少1例AE，29例(96.7%)有任何分级的Tr-AEs，10例(33.3%)患者出现3级不良反应，无4级或5级不良反应被报道。 10例(33.3%)患者出现与瑞戈非尼相关的AE，4例(13.3%)为纳武利尤单抗相关，4例(13.3%)TrAE分级为3级。只有4例(13.3%)患者发生治疗相关严重不良反应（Tr-SAE），2例因病情进展，2例因AEs(1例与研究治疗相关)而停止研究。1例患者在停止治疗后进行手术切除，病理观察到完全坏死。 综上所述，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在晚期肝癌系统治疗中的疗效和安全性都已经得到了验证，无论是用于一线治疗或是耐药后的二线治疗。总的来说，两项研究目前都处于初期，还需要进行更大规模的临床来证实其疗效。

中国70%-80%的肝癌患者确诊时已是中晚期，失去根治性手术的机会，5年生存率只有12%左右。对于无法手术切除的肝癌患者，目前常用的治疗方案集中在TACE和系统治疗。单药的靶向或者免疫治疗，疗效有限，所以联合治疗应运而生。目前肝癌领域获批的联合治疗均为免疫联合抗血管生成药物。而随着研究的不断进展，局部治疗在晚期肝癌治疗中的重要作用不断体现，联合系统治疗也取得了不错的疗效。今天，来自首都医科大学附属北京友谊医院介入科的魏建医师就为我们分享了一例肝癌患者，在接受多纳非尼联合TACE治疗后，肝内病灶及肺部病灶均缩小。 专家简介 患者基本情况 基本情况及既往史 患者男性，78岁，既往有窦性心动过缓5年，无明显不适主诉，未进行治疗。查体无明显阳性体征。 辅助检查 实验室检查 （2021.8.23）：AFP 321.14ng/ml；CEA 5.76ng/ml; γ-GT 191U/L；PIVKA-II 1235.93mAU/ml 影像学检查： 腹部+盆腔CT平扫+增强：肝内多发肿块影，边界欠清，大者位于S6，大小约4.9 X 3.6cm。食管下段、胃底及胃周可见迂回曲、扩张的静脉影。（2021.8.12） 胸部CT：双肺多发小结节，较大者约0.9cm X 0.4cm，双肺小叶小叶间隔增厚，双侧胸膜轻度增厚（2021.8.24） 病理学检查（2021.8.25）： 送检穿刺肝组织1条：内见恶性肿瘤，部分肿瘤细胞免疫表型呈肝细胞分化，考虑至少部分为肝细胞癌，不除外混合性肝细胞-胆管细胞癌。 免疫组化结果：AFP（部分+）；GPC-3（灶性+)；CD34(-); CD31(-)；CK19(部分+）；CD10（灶性+）；TTF-1（肝)(灶性+）; Hep（灶性+）；CK8（+）；Ki67（约10%+）；P53（提示为野生型），HBsAg（-） 入院诊断 恶性肿瘤伴肺部转移灶；酒精性肝硬化；门静脉高压症；食管胃底静脉曲张；胃反流性食管炎；窦性心动过缓。 抗肿瘤治疗经过 本例患者病理虽然不除外混合性肝癌，但患者存在酒精性肝硬化基础，伴有甲胎蛋白升高，影像上考虑肝细胞癌，同时美国肝病学会(AASLD)上明确腹部增强MRI后可以确诊肝癌，因此对于本例患者首先考虑肝细胞癌。根据国家卫计委颁布的原发性肝癌诊疗规范（2019版），TACE治疗是Ib期至IIIb期肝癌患者的治疗推荐。该患者为IIIb期，拟行TACE联合口服多纳非尼片。 2021年8月27日，患者在局麻下行TACE。术中造影见血管变异，左肝动脉起自腹腔干，右肝动脉起自肠系膜上动脉，实质期可见多个块状肿瘤染色，加用微导管超选择肿瘤导管，经微导管灌注化疗药物：吡柔比星60mg；拓喜26mg；氟尿嘧啶500mg；同奥400mg；奥沙利铂50mg，并给予1/3阿霉素洗脱微球颗粒栓塞肿瘤动脉血供，再次造影可见结节状碘油沉积。患者术后于2021年9月10日开始服用多纳非尼，0.2g Bid。 术后影像学检查，2021年9月19日腹部+盆腔CT平扫显示，肝实质密度不均匀，可见多发斑点状高密度影，另可见多发斑片状或类圆形略低密度灶，边緣模糊，较大者位于肝S6，大小约 2cm × 1.4cm；肝门旁腹主动脉前方可见淋巴结影，直径约0.9cm。 2021年10月15日，患者再次入院行胸部CT平扫：双肺见多发小结节，较大者位于右肺下叶前基底段胸膜下，大小约0.7cm × 0.4cm，双肺下叶小叶间隔增厚。较前无显著变化。10月19日，实验室检查显示 AFP 25.18ng/ml；CEA 4.56ng/ml; γ-GT 183U/L；PIVKA-II 1305.33mAU/ml。 2021年10月20日，患者第二次TACE术前行上腹部CT平扫+增强：肝S4、6、7、8多发不规则及结节状导常信号，最大位于S6，大小约4.1cm×3. 4cm。S7见类圆形异常信号，长径约1.5cm。腹主动脉旁见肿大淋巴结，直径约1.1cm。同日，患者在局麻下行TACE+肝静脉压力梯度测定；术中造影后于肿瘤供血动脉灌注化疗药物。患者持续服用多纳非尼，0.2g Bid。 术后行PET-CT检查：肝内多发稍低密度灶，部分融合成团，大者位于S6、S7交界处，大小约为3.3cm×5.2cm× 3.5cm；肝S5、6交界处见结节状FGD摄取增高影，边界欠清，PET层面大小约3.5cm×2.4cm。腹膜后区、肝门区可见多发小淋巴结，大者位于腹主动脉前方，大小约为0.8cm×1.3cm。两肺显影清晰，双肺多发微小结节灶，大者位于右肺中叶外侧段，大小约为0.4cm x0.4cm，未见异常FDG摄取增高。纵隔（4R、5、7、9L）及双侧肺门区多发小淋巴结，大者位于左侧肺门区，大小约为0.6cm×1.2cm。 在介入治疗后，患者口服多纳非尼出现腹部隐痛不适，对症处理后好转，安全性可控。患者目前仍然接受TACE联合多纳非尼治疗。 病例讨论 针对这一晚期肝癌患者，我们邀请到了首都医科大学附属北京友谊医院放射介入科主任金龙教授进行了详细的解读： 专家简介 手术切除是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者，而肺是晚期HCC最常见的肝外转移部位。肝癌出现肺转移常会造成咳嗽、咳血、气急、胸闷、发热等症状。而发生肺转移时还可能出现肿瘤压迫的症状。肝癌转移到肺部后，患者身体更差，且病情较重，已经失去手术的治疗最佳时机。本例患者即为IIIb期肝癌伴肺部转移，参照2019版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》推荐治疗的方案有系统治疗、TACE。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。因此，建议TACE与其他治疗方法联合应用。 […]

近年来，肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗。尤其以免疫为基础的联合治疗也成为晚期肝癌的首选治疗方案。特瑞普利单抗作为国产PD-1，已在多个实体瘤患者中显示出不凡的疗效。目前，特瑞普利单抗与多种局部治疗手段的联合已在晚期肝癌中显示出不俗的数据。今天，我们就带大家一起了解一下。 特瑞普利单抗+HAIC 显著优于仑伐替尼， 一线治疗mOS近18个月 这是一项回顾性研究，53例接受特瑞普利单抗+HAIC (TorHAIC组)的患者和65例接受仑伐替尼的患者符合纳入本研究的标准。118例患者中，感染乙型肝炎病毒104例(88.1%)。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期（OS），疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）。 研究结果显示，由于分期下降，TorHAIC组有8例(15.1%)患者进行了根治性手术切除，而仑伐替尼组没有进行根治性手术切除(p = .001)。此外，与TorHAIC组相比，l仑伐替尼组更多的患者随后接受了PD-1抗体(p = .04)。 在初始队列中，TorHAIC组的中位PFS高于仑伐替尼组(9.3个月 vs 4.8个月; p = .006)；TorHAIC组的中位OS也高于仑伐替尼组(17.13个月 vs 10.1个月; p = .005）。 此外，根据RECIST 1.1标准，TorHAIC组患者的DCR (86.8% vs 69.2%，p = .002)和ORR (47.2% vs 9.2%，p < .001)均高于仑伐替尼组患者。 在倾向性评分匹配的队列中，TorHAIC组的中位PFS为9.3个月，仑伐替尼组为4.7个月(95% CI, 3.49-5.91) (HR = 0.52;p = 04；中位OS分别为17.13个月和9.77个月(HR = 0.41;p =0.001）。 多变量分析显示，治疗类型是PFS(HR = 0.51; p = .003)和OS的独立危险因素(HR = 0.41; p=0.001)。此外，与仑伐替尼组相比，根据RECIST 1.1, TorHAIC组观察到更高的DCR (87.2% vs […]

安罗替尼是一种新型的多靶向TKI，对血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α/β、FGF受体1-4和c-KIT具有显著的抑制活性。体外实验表明，安罗替尼能明显抑制肝癌细胞的增殖，促进细胞凋亡。随后的动物实验也表明安罗替尼减少了肝癌的进展。此前，安罗替尼单药在晚期肝癌一线/二线治疗中都显示出了不错的疗效。在联合治疗盛行的如今，安罗替尼也不甘示弱，晚期肝癌、胆道肿瘤通通拿下。 ● 安罗替尼联合派安普利单抗 一线治疗晚期肝癌DCR超80% ● 这项AK105-203  Ib/II 期研究纳入了31名既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌患者。以3周为一个周期，在每周期第1天静脉注射200 mg Penpulimab（AK105)；每周期第 1 至 14 天口服8 mg安罗替尼。主要终点是客观缓解率 (ORR)；次要终点是安全性、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）、反应持续时间（DoR）和总生存期（OS）。 截至2020年12月30日，中位随访时间为14.7个月。根据 RECIST 1.1 版标准评估，客观缓解率ORR为31.0%；在响应者中，有6名患者在3个月内达到了部分缓解 PR，缓解持续时间DoR范围从 2.8+到 15.9+个月。就最佳总反应BOR而言，9名患者(31.0%) 有部分缓解PR，15名 (51.7%) 病情稳定SD，5名(17.2%) 有肿瘤进展PD，疾病控制率DCR为82.8%。超过三分之二的患者接受治疗后肿瘤体积缩小。 研究者评估的中位无进展生存期PFS为8.8个月， 12 个月时33.7%的患者无疾病进展或死亡。31名患者的中位至疾病进展时间 TTP为8.8个月，12个月时预计37.2%的患者无疾病进展。中位总生存期OS 尚未达到，预计6个月和12个月总生存期OS率为93.2%和 69.0%。 ● 安罗替尼联合信迪利单抗一线ORR近43% ● 这是一项单臂Ⅱ期研究，入组晚期HCC患者，接受信迪利单抗200mg iv，Q3W D1；安罗替尼12mg，口服，d1~14；Q3W。患者持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为安全性和采用RECIST 1.1标准评价的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、疗效持续时间（DOR）和总生存期（OS）。 研究结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），DCR率为92.9%（13/14）。中位PFS和中位OS尚未达到，6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%）。未观察到4~5级的TRAE。7例患者需要进行安罗替尼减量（4例患者减量至10mg；3例患者减量至8mg）。没有患者因为TRAE导致治疗终止。 这一联合方案也显示出不错的转化治疗疗效。一例肝癌患者，在接受安罗替尼联合信迪利单抗治疗后成功降期并接受手术切除，已长期生存近2年。   详情可点击下方超链接： 降期转化还有免疫联合一席之地！联合治疗7个周期成功手术，已长期生存近2年 ● 安罗替尼+PD-L1单抗二线治疗BTC： 1年OS%高达73% ● 安罗替尼+TQB2450（一种抗PD-L1单抗）在临床前研究中显示了抗肿瘤活性，此次，研究人员评估了不同剂量的联合方案作为晚期胆道癌二线治疗的有效性和安全性。一线治疗后进展的晚期胆道腺癌患者接受安罗替尼【10mg(起始剂量)或12mg，每日1次，用2周停1周】+ TQB2450 (1200mg，每3周一次)，在确定最大耐受剂量后进行剂量扩展研究。共入组34例患者(胆囊癌[GBC] 8例，肝内胆管癌[ICC] 22例，肝外胆管癌[ECC] 4例)，10mg剂量组22例，12mg剂量组12例。在对不同剂量的安罗替尼进行初步安全性观察后，10mg和12mg的安罗替尼均可耐受。 […]

一些常规治疗方法用于晚期HCC，如经动脉化疗栓塞、化疗和分子靶向治疗，同时免疫检查点抑制剂与其他模式的联合已被证明增加2倍的ORR。鉴于治疗方式的多样性，多学科治疗方法推荐用于晚期HCC以延长患者的生存期。基于近年来HCC治疗的研究进展，研究人员开展了射频消融(RFA)联合重组人腺病毒5型(rhAd5)和抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体治疗HCC的临床试验。 在这里，我们报告了两例通过RFA结合rhAd5和抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)的病例。此外，一篇文献综述描述了这一领域的类似进展，并探讨了晚期HCC可行的治疗方法。 案例一： 三联方案治疗成功降期， 接受手术治疗18个月无复发 患者男性，49岁，体重60kg，常规体检诊断为HCC。既往有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(超过40年)，没有接受抗病毒治疗。 实验室检测血小板计数178*10^9 /L，丙氨酸转氨酶浓度106.6 IU/L，总胆红素浓度14.45 mmol/L，白蛋白浓度38.05 g/L，HBV DNA水平2.724 105 IU/mL。血清甲胎蛋白(AFP)水平为11.060 ng/mL，缺乏维生素K或拮抗剂PIVKA-II诱导的蛋白水平约为3258.00 mAU/mL。患者未出现异常症状、脑病或腹水。肝功能补偿良好，Child Pugh评分为A级，ECOG评分为1。 对免疫检查点抑制剂治疗的淋巴细胞亚群分析和基因检测进行了额外评估。血液淋巴细胞亚型检测显示，淋巴细胞总数为939/mL(正常值范围:1530 3700)，CD8+ T细胞数量为244/mL(正常值范围:220 1129)，CD4+ T细胞数量为388/mL(正常值范围:404 1612)。基因检测结果显示，肿瘤突变负荷为3.98个突变/Mb(平均值为5.28个突变/Mb)，编码错配修复蛋白、MDM2原癌基因、p53的MDM4调控因子、DNA甲基转移酶3α的基因均未见异常。 CT扫描和磁共振成像(MRI)显示在右侧前叶、左侧和尾状叶弥漫性动脉高血管/门静脉洗脱团块，侵犯主干、右侧前叶、左侧门静脉、左肝静脉和下腔静脉。肝硬化，门脉高压，脾肿大，腹膜后淋巴结也被观察到。 基于HBV相关肝硬化患者的典型CT和MRI影像学特征，以及肿瘤标志物的显著升高，无需进行肝脏活检，患者确诊为肝癌。 患者接受肝细胞癌RFA和瘤内注射rhAd5(1.0*10^12病毒颗粒，1次)，此外，术后每3周静脉给予帕博利珠单抗(每次200 mg) 1次。恩替卡韦常规用于抑制HBV复制。治疗6周后复查肿瘤标志物，AFP和PIVKA-II分别降至10.090 ng/mL和25.00 mAU/mL。治疗5个月后复查增强CT，肿瘤及肿瘤血栓较治疗前明显缩小。再次MRI增强检查发现肝左叶及尾状叶斑片状异常信号影明显变小，肿瘤血栓消失或缩小。 在检查了病人的情况后，一个多学科小组决定进行左半肝切除术以根治性切除肿瘤。结合术中彩色多普勒超声及肝活检结果，经患者及家属同意，行肝左外侧叶切除术。门静脉左支开放，未见肿瘤血栓形成。术中冰冻切片检查及术后病理标本未见肿瘤；门脉区仅观察到结节性肝硬化和慢性炎症。术后18个月随访，影像学及肿瘤标志物检测均未见复发。 案例二： 联合治疗达CR， 已长期生存2年以上 患者男性，65岁(体重61公斤)，诊断为晚期HCC。CT和MRI显示原发性肝脏肿瘤伴多发肝转移及门静脉浸润。血清AFP和PIVKA-II水平显著升高，高度提示晚期HCC。 他接受相同的治疗方案，并在6个月后根据PET-CT扫描达到CR。然而，该患者并没有进行手术来确认肿瘤细胞是否消失。目前，该患者已存活24个月以上，无任何症状。监测了两例患者的不良反应，没有证据表明联合治疗的副作用增加。 ☆ 案例讨论 ☆ 肝癌细胞侵入门静脉系统，形成门静脉肿瘤血栓(PVTT)。肝癌合并PVTT的发生率为44.0%~62.2%。PVTT与肿瘤细胞肝内播散和肝外转移有关。合并PVTT的HCC患者中位生存时间仅为7.2个月，明显低于未合并PVTT的患者中位生存时间35.2个月。研究人员采用RFA联合rhAd5和抗PD-1抗体治疗晚期肝癌，取得了良好的治疗效果。 RFA不仅能杀死肝癌细胞，还能诱导和增强机体的抗肿瘤免疫反应。临床研究表明，RFA通过多种机制诱导特异性免疫。在开始免疫检查点抑制剂治疗之前，用RFA预处理肝癌以诱导炎症或热凝创造了有利于肿瘤新抗原生成的条件。 rhAd5是通过基因工程技术删除部分人5型腺病毒E1B-55 kDa蛋白和E3区获得的一种溶瘤腺病毒，可杀伤肿瘤细胞，诱导特异性抗肿瘤免疫。这种腺病毒在特定的肿瘤细胞中大量复制并最终导致细胞裂解。肿瘤细胞裂解后释放的病毒子代继续感染周围的肿瘤细胞，进而破坏肿瘤，抑制血管内皮生长因子的产生和肿瘤新生血管，导致肿瘤血供不足和坏死。此外，rhAd5本身具有抗原性，诱导机体产生针对腺病毒的免疫应答，从而杀死腺病毒感染的肿瘤细胞，建立持续的抗肿瘤免疫。 在最近的晚期HCC患者的临床试验中，抗PD-1单药治疗ORR仅为10%~30%，但抗PD-1治疗与其他治疗的联合治疗提高了这种疗效。在一项Ib期临床试验中，接受K药联合溶瘤病毒T -vec治疗的患者的ORR为62%，治疗后CD8+ T细胞、干扰素-γ基因表达和PD-L1蛋白表达均增加，而这也许可以解释溶瘤病毒联合PD- 1抗体提高治疗效果的原因，但还需要更多的临床试验来证实。 综上所述，RFA联合rhAd5和抗PD-1抗体治疗是激活机体抗肿瘤免疫治疗晚期HCC的有效方法。  

随着精准治疗的盛行，靶向和免疫药物逐渐占领晚期肝癌市场，而HAIC和TACE治疗仍局限在中晚期肝癌患者的治疗中。反复经动脉化疗栓塞(TACE)与肝功能下降和治疗反应差有关。对113例中期HCC患者进行了倾向评分匹配研究，表明仑伐替尼和TACE交替使用可以延长总生存期并改善预后。前期研究表明，TACE联合阿帕替尼可改善大肝癌患者的OS和PFS。在本研究中，研究人员旨在评估TACE联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗在晚期HCC患者中的治疗效果。   卡瑞利珠单抗联合治疗， 创迄今最高DCR 22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者被纳入这项回顾性研究。在22例患者中，主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%)，Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中，只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量，1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗1周（D7）后，AST、ALT水平显著升高(54.27±16.55vs.47.55±17.46,p<0.001;52.36±15.57vs.44.68±13.74,p<0.001）;与治疗前(D0)相比，白蛋白水平降低(32.18±4.07 vs. 33.77±4.98,p=0.011)。然而，TBIL在D7组与D0组(p= 0.154)和D30组与0组(p= 0.921)之间没有差异。所有这些水平在第一个联合治疗周期(D30)后1 个月回到基线水平。因此，D30与DO之间的AST、ALT、ALB、TBIL水平无显著差异(p<0.05)。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中，ORR分别为96%、94%，DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月)，中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明，ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外，Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p < 0.005)与较短的OS和PFS相关。肝内转移与较短的OS相关(p= 0.030)，但与较短的PFS无关(p= 0.333)。多变量Cox回归显示PVTT (p = 0.024)和肝外转移(p = 0.039)是晚期HCC患者更差OS的独立预测因素，而肝外转移(p =0.022)独立预测了晚期HCC患者更短的PFS。 安全性方面，在所有纳入的患者中，治疗相关不良反应（TRAE）均为轻到中度，未出现不良反应相关死亡。4例患者(18.2%)发生3/4级TRAE: 2例高血压，1例手足综合征，被迫减少仑伐替尼剂量，1例4级发声困难，最终导致卡瑞利珠单抗治疗6个月后中断。 国产/进口PD-1三联方案火热开展中， 谁能拿下首胜？ 1、K药三联方案为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% […]

昨日，默沙东(Merck)宣布PD-1单抗帕博利珠单抗治疗亚洲晚期肝癌(HCC)患者的III期KEYNOTE-394试验达到了总生存期(OS)的主要终点。研究发现，与安慰剂加最佳支持治疗相比，K药加最佳支持治疗（BSC）在OS方面有显著改善。该研究也达到了其无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)的关键次要终点，与安慰剂相比，K药的改善具有统计学意义，且没有发现新的安全信号。 显著延长亚洲肝癌患者生命 帕博利珠单抗二线治疗 达到III期临床主要终点 基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善，死亡风险降低了22%。 此前，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行公开会议，以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。而这一决定可能是基于KEYNOTE-394验证性研究的潜在数据。 KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验，评估K药加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DOR和DCR。在该研究中，对索拉非尼进展或不耐受的患者随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+ BSC组(n=278)和安慰剂+ BSC组(n=135)。 结果显示，K药+BSC组的中位无进展生存期为3.0个月，安慰剂+BSC组为2.8个月(HR, 0.775;95%CI,0.609-0.987;P= .0186)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.781;95%CI,0.611-0.998;P= .0238)。在长期随访中，免疫治疗组的中位无进展生存期为3.3个月，对照组为2.8个月(HR, 0.70;95%CI,0.56-0.89;P= .0011)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.77;95%CI,0.62 -0.96;P= .0112)。 帕博利珠单抗+BSC治疗的ORR为18.3% (95% CI, 14.0%-23.4%)，相比于BSC单独治疗的ORR为4.4% (95% CI, 1.6%-9.4%)。据默克公司称，该试验的完整数据预计将在即将召开的医学会议上公布。 一线单药mOS达17个月 安全可耐受 除了二线治疗，K药在肝癌一线单药治疗也显示出了不俗的疗效。KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。 以帕博利珠单抗为基础的 联合治疗肝癌领域也有一席之地 01 Keynote-524研究， “可乐”组合书写肝癌一线神话 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 02 帕博利珠单抗联合瑞戈非尼 一线治疗DCR达91% 该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。在今年的ASCO会议上，也公布了该研究的最新数据。 研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。 35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。 在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88% 。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。从数据可以看出，在晚期HCC中，瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。 可以看出，帕博利珠单抗在肝癌治疗中的布局实现了从一线到二线，单药到联合的全面覆盖，也期待在未来的医学会议上看到KEYNOTE-394研究完整数据！  

政策简报 湖北、河北等19地中成药集采启动 25日，湖北省医药价格和招标采购管理服务网发布《中成药省际联盟集中带量采购公告（第1号）》。《公告》指出，本次采购联盟由湖北、河北、山西等19省及地区组成，参加中成药带量采购的范围包括联盟地区所有公立医疗机构，鼓励医保定点社会办医疗机构和定点药店按照所在联盟地区相关规定参加。（湖北省医药价格和招标采购管理服务网）   湖南省药监局：77名执业药师注册证作废 24日，湖南省药监局发布了“关于注销罗某某等77名人员《执业药师注册证》的公告”。公告指出，根据《国家药监局执业药师中心关于核实并处理执业药师注册相关信息的函》，该局在中国人事考试网上未查询到罗某某等77名人员执业药师职业资格信息。（湖南省药监局） 12省开展省际联盟冠脉药物涂层球囊带量采购 近日，江苏省医保局发布《关于开展省际联盟冠脉药物涂层球囊带量采购的公告》。文件指出，根据国家医保局工作安排，江苏省、山西省、福建省、湖北省、湖南省、海南省、重庆市、贵州省、云南省、甘肃省、新疆维吾尔自治区、新疆生产建设兵团组成联盟，建立“省际联盟冠脉药物涂层球囊采购办公室”，针对“冠脉药物涂层球囊”开展集采，推动冠脉介入类高值医用耗材协同降价。（江苏省医保局） NMPA推进疫苗全程溯源 24日，NMPA召开部署疫苗监管工作，召集北京、天津、辽宁等18个省市药监局相关负责人及部分疫苗生产企业，召开视频会议，督促疫苗生产企业完成疫苗生产检验过程信息化系统建设，确保生产全过程合法以及可追溯。（NMPA） 第84期福建省药品质量抽查检验结果发布 3批次药品不符合规定 24日，福建省药监局发布第84期药品质量抽查检验结果通告，其中利巴韦林注射液，藿香正气丸，苍耳子三批次药品不符合规定。（福建省药监局） 药闻医讯 进军前列腺癌一线治疗！阿斯利康/默沙东PARP抑制剂Lynparza 3期临床成功 24日，阿斯利康和默沙东公布了来自3期PROpel试验的中期分析结果。数据显示，在一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌方面，Lynparza与Zytiga联合治疗在主要终点影像学无进展生存期方面表现出统计学意义和临床意义的改善，并且在关键次要终点总生存期方面也有改善趋势。（新浪医药新闻） 显著缓解晚期DMD患者症状 细胞疗法2期临床结果积极 24日，Capricor Therapeutics公布了细胞疗法CAP-1002，治疗晚期杜氏肌营养不良症患者的2期临床试验最终结果。该试验达到了减缓患者上肢功能降低的主要疗效终点，其它与骨骼肌和心脏功能相关终点的改善也显示疾病进展的减缓。（药明康德） 礼来公布雷莫西尤单抗二线治疗晚期肝癌III期REACH-2研究中国人群数据 25日，礼来在CSCO大会上公布了REACH-2研究的中国人群数据。结果显示，雷莫西尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别为9.07和6.18个月，中位PFS分别为2.76和1.45个月，ORR为 4.3%和0.0%，DCR为 50.0%和32.4%，显示出与全球关键注册临床试验REACH-2一致的生存获益，在中国患者中整体耐受性良好，与雷莫西尤单抗已知的安全特征一致，未观察到新的安全性信号。（医药魔方） 信达抗 IL23 单抗完成2期临床首例受试者给药 24 日，信达生物宣布，其重组抗IL23p19亚基抗体注射液在中重度斑块型银屑病患者的2期临床研究完成首例受试者给药。（Insight数据库 ） AGTC儿童眼科基因治疗临床试验出现严重不良反应 日前，AGTC在其儿科基因疗法眼科试验中增加治疗剂量后爆发了严重的安全问题。临床试验结果显示，在较高剂量组中，60%的罕见眼病受试者，在接受该公司的基因疗法治疗后发生了预期之外的严重不良反应。（新浪医药新闻） 苹果移动脉率房颤提示软件获批中国医疗器械注册证 日前，NMPA发布《国家药监局关于批准注册109个医疗器械产品的公告(2021年8月)(2021年第113号)》。美国苹果公司Apple Inc.的移动脉率房颤提示软件注册在列，注册证编号为国械注进20212210317。（NMPA） 药明巨诺JWCAR129获批临床 26日，CDE公示显示，药明巨诺JWCAR129获得一项临床试验默示许可，拟开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。（CDE） 罗氏CD20/CD3双特异性抗体在中国获批临床 CDE最新公示，罗氏公司1类新药RO7030816获得临床试验默示许可，拟开发用于：复发/难治性滤泡性淋巴瘤。公开资料显示，这是一款名为mosunetuzumab的双特异性抗体，可同时靶向CD20和CD3，能够起到T细胞连接器的作用。（CDE）    

近年来，针对肿瘤患者的治疗突飞猛进。随着医疗技术的不断进步，科学家们也在努力探寻更有效的治疗方式。除了各种细胞疗法外，肿瘤疫苗也是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。除此之外，“以毒攻毒”的溶瘤病毒也引起了专家的关注。今天我们就来看看这两款抗癌黑科技在肝癌领域的应用！ 肿瘤疫苗： 瞄准GPC3，I/II期研究数据可期 常见癌症抗原(CCAs)通常可分为三类:肿瘤相关抗原(TAAs)、肿瘤基因突变产生的抗原和病毒来源的抗原。在生理条件下，GPC3通过硫酸肝素链与生长因子结合，调节细胞分裂和生长调节。此外，GPC3在黑色素瘤、卵巢透明细胞癌、肺鳞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、卵黄囊瘤、肝细胞癌中均有高表达。重要的是，高水平的GPC3表达与HCC的不良预后相关。 此前，研究人员报道了GPC3多肽疫苗对晚期儿童实体瘤(包括恶性肝母细胞瘤)的I期临床试验的重要观察结果。在该临床试验中，18例患者中有7例表现为GPC3一致表达的肝母细胞瘤。在该队列中，2例患者未进行评估，其余5例患者表现完全缓解(CR)，且6年以上未复发。肝母细胞瘤患者的PFS和OS较其他儿童实体瘤患者更长。这些临床试验证明，以GPC3为靶点的肽疫苗是预防复发的适当疗法，并有助于进一步了解疫苗的作用机制。 目前，针对肝癌疫苗已经进行了几项临床试验。33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。应用多肽疫苗治疗33例晚期肝癌患者，第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗递增剂量依次为0.3、1.0、3.0 mg，结果证实GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。 接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准，4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小，并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。这些患者均诱导GPC3特异性CTL反应，应用酶联免疫斑点技术法观察疫苗注射后CTL频数变化，发现CTL频数≥50(n=15)，中位生存时间12.2个月，CTL频数＜50(n=18)，中位生存时间8.5个月(P = 0.033)。可见GPC3特异性CTL频数越多，中位生存时间越长并且总生存期也越长，特异性CTL频数可以作为GPC3多肽疫苗治疗后肝癌患者总生存期的预测指标。 射频消融术可增强针对HCC相关抗原或GPC3的特异性T细胞，基于此进行了单臂II期研究，41例患者在射频消融术后接受GPC3肽疫苗作为辅助治疗。研究结果显示，在GPC3阳性HCC患者中，接受手术并接种疫苗的患者比仅接受手术的患者有更长的无复发生存率。 可以看出，肿瘤疫苗在肝癌领域的应用已经取得一定疗效，未来期待其能够在除GPC3以外的抗原中也有突破。 溶瘤病毒亮相顶级盛会， 晚期肝癌也可“以毒攻毒” 早在20世纪早期，研究人员就发现，感染病毒的肿瘤患者病情居然得到缓解甚至痊愈，这引起了他们的好奇，随后经过了相关研究和探索，便诞生了“溶瘤病毒”的概念。溶瘤病毒是一类天然的或经过基因工程改造的能针对性地杀伤肿瘤细胞的病毒。在今年的ESMO会议上，就公布了溶瘤病毒治疗晚期肝癌的疗效。 OBP-301是一种新的、人类端粒酶逆转录酶基因(hTERT)启动子调控的复制能力腺病毒。它的复制、溶瘤和传播仅限于表达hTERT启动子的细胞，而hTERT启动子在包括肝癌在内的各种人类癌症中都有高表达。研究人员评估了肿瘤内注射OBP-301治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和有效性。 对20例标准治疗后进展的晚期HCC患者进行了开放标签、I期剂量递增试验(3+3设计)。在超声引导下，在原发肿瘤处注射OBP-301。1×10^10病毒颗粒(VP)、1×10^11 VP、1×10^12 VP、3×10^12 VP分别为单剂量队列(队列1-4)。2×10^12 VP ×3次，每2周多次给药(队列5)。队列1-4中各有3名受试者接受单次递增剂量的OBP-301，队列5中有8名受试者，其中6名受试者按计划接受所有剂量。 研究结果显示，OBP-301单剂量和多剂量耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)为> 6×10^12 VP/受试者。队列4-5患者与OBP-301相关的紧急治疗不良事件(TEAEs)发生率高于队列1-3。与OBP-301相关的TEAE报道最多的是流感样疾病(30.0%)，其次是发热(15.0%)、疲劳、血小板计数下降、腹胀和贫血(各10.0%)。在7名(39%)病情稳定(SD)和11名(61%)病情进展(PD)的受试者中观察到总体肝内mRECIST反应。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反应最佳。多次注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。 上述两款治疗手段在肝癌中的研究目前都处于初期阶段，确切的疗效数据还需要更进一步的研究来证实。随着科学技术的不断发展，以及对肿瘤领域更深入的研究，相信未来对于肿瘤治疗会涌现出越来越多的黑科技，造福更多患者! 参考文献： Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances Dose-escalation trial of OBP-301, novel telomerase-specific oncolytic virus in advanced hepatocellular carcinoma  

文章来源：医学界肿瘤频道   HAIC-FOLFOX方案为晚期肝细胞癌患者带来新希望！ 我国肝癌患者在首次治疗中手术切除仅占20%~30%[1]，大多数患者需要进行介入治疗和全身系统性治疗。在临床上，肝动脉栓塞化疗（TACE）是中晚期肝癌治疗的主要手段。 近年来，肝动脉灌注化疗（HAIC）也走进了临床医生的视野。TACE和HAIC究竟谁更胜一筹？ 图源  soogif 2021美国临床肿瘤学会年会（ASCO）“胃食管癌、胰腺癌和肝胆癌”专场上，一项“肝动脉灌注奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的生物分子探索性随机Ⅲ期研究（FOHAIC-1研究）”口头报告结果公布。 这项由中山大学附属肿瘤防治中心赵明教授牵头开展的III期研究，旨在评估肝内肿瘤负荷较重的晚期肝细胞癌（aHCC）患者使用HAIC-FOLFOX方案作为一线治疗的效果，同时寻找获益相关的生物标志物。 “医学界肿瘤频道”特邀中山大学附属肿瘤防治中心赵明教授对该研究进行解读，为广大临床医生分享学术见解，传递中国学术声音。 赵明教授口头汇报研究截图 TACE和HAIC应用于中晚期肝癌的优劣势 ■ TACE治疗适用于中晚期肝癌 赵明教授指出，目前全球存在多种肝癌分期系统，如常见的巴塞罗那（BCLC）分期系统、中国肝癌分期方案（CNLC）、美国癌症分期联合委员会（AJCC）分期系统以及欧洲肝脏学会（EASL）指南等。在这些分期系统和指南中，均为我们提供了良好的肝癌治疗决策。 如TACE治疗，在CNLC中，其主要用于中期和晚期肝癌，即IIb期和IIIa期。所谓IIb期，病灶呈多结节性的肝癌，TACE治疗会取得较为理想的效果，并作为主要推荐方案；IIIa期，肝内病灶并同时合并有门静脉癌栓，CNLC也推荐TACE治疗作为选择的方法之一。 而在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，TACE治疗主要适用于肝内多结节性肝癌（CNLC：IIb期）。 在国际指南中，包括BCLC，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，TACE治疗主要适用于多结节性肝癌，也就是中期肝癌。 那么，TACE治疗为何适用于中期肝癌？ 主要是因为中期肝癌呈多结节性，通过经导管对肿瘤供血动脉化疗及栓塞后，可达到良好的控制肿瘤的作用。但在肝癌的逐渐发展过程中，很多患者肝内肿瘤进展甚至合并门静脉侵犯及癌栓形成、伴患者的体能下降或肝外转移，此时已为晚期肝癌，单一TACE治疗往往疗效不佳。   ■ TACE治疗存在局限性 晚期肝癌全部使用TACE治疗会存在一定的局限性。 第一，晚期肝癌患者本身肿瘤体积负荷较大，此时行TACE治疗，由于受TACE药物的剂量限制及肿瘤本身血供差异的影响，导致药物难以进入或全面覆盖肿瘤组织。 第二，如果肿瘤的体积增大，往往合并多支动脉供血或侧枝循环形成等方面的改变，TACE的用药剂量及联合栓塞理论上即使可以完全达到栓塞血管的作用，药物在肿瘤内的往往分布也难以均匀，同时对肿瘤血管也不易一一超选栓塞化疗。 第三，当肿瘤侵犯血管如门静脉系统的情况下，TACE治疗药物难以进入癌栓，对癌栓进行彻底栓塞化疗的比例非常低；此外，门静脉内癌栓侵犯后，入肝血流受阻，此时我们进行肝动脉栓塞后，这样导致正常肝脏处于缺血状态；如果门静脉周围未形成侧枝，不可避免的导致肝功能急剧恶化；动脉-静脉瘘等，对TACE治疗提出了更高的要求，甚至完全不合适TACE治疗。 中期肝癌使用TACE治疗也存在一定的局限性，这种局限性被临床研究所证实，如在“Six-and-twelve”模型研究中提示，单纯TACE治疗疗效在不同亚分期中差异明显，不适于肝内多结节性肝癌肿块数＞12个的病例。在国际指南中，如日本肝病学会分期和Blondi分期中，可以看到在超“up to seven”的情况中，单纯TACE治疗效果不佳，所以目前国际上特别是亚洲的指南对部分中期肝癌治疗更多倾向于联合应用系统治疗或HAIC治疗。 ■ HAIC治疗适用于晚期肝癌 与TACE治疗不同，HAIC治疗主要用于肿瘤负荷较大，即结节数目非常多的中晚期肝癌，或CNLC分期系统中IIIa期肝癌，多项研究结果表明更适用于HAIC治疗或系统治疗。 诚然，在国内指南中，目前HAIC治疗仅在2020 CSCO指南中作为二级推荐用于BCLC C期肝癌，即IIIa期肝癌。在国际指南中，NCCN指南、ESMO指南均未提及，仅在泛亚指南推荐中晚期不可手术的肝癌可以行HAIC治疗。该指南主要结合了ESMO研究与中国亚太数据提出的；同时也看到，在日本肝脏病协会的指南中，对于肿瘤负荷大，或IIIa期合并门静脉癌栓的情况下也推荐HAIC治疗。 ■ TACE治疗和HAIC治疗是否存在矛盾？ 总体而言，HAIC治疗及系统性药物治疗在韩国、亚太、日本及中国CSCO指南中，均将其作为晚期肝癌治疗手段。就FOHAIC-1研究而言，HAIC治疗主要用于肿瘤负荷基本上或完全位于肝内的不可手术切除的中、晚期肝癌，特别是对于不适合于TACE治疗的患者，可考虑行HAIC治疗。事实上这两种疗法适应的人群有所不同，那么在众多会议上都提及TACE和HAIC治疗，二者是否矛盾？ 赵明教授表示，这两种疗法并不矛盾，而且互相补充。对中晚期肝癌的治疗，两种疗法均能提高中晚期肝癌的疗效，甚至有报道联合使用，但需要选择真正适应人群。中期肝癌更多选择TACE治疗，目前，在中国临床实践中TACE治疗的比例较大，约占总体肝癌治疗的51%，这其中也包括部分CNLC的IIIa期及BCLC的晚期患者。晚期肝癌或肿瘤负荷大的不适合TACE治疗的中期肝癌，HAIC治疗及系统药物治疗的选择会更有优势，尤其最近年HAIC越来越多的被中国专家所了解并运用于临床，也获得更多的宝贵临床经验。   FOHAIC-1研究 HAIC治疗或将成为主要关注对象 FOHAIC-1研究主要是针对进展期肝癌展开。 目前在中国，肝癌患者肿瘤体积较大或伴有血管侵犯已是常见现象。但在初诊时，肝癌患者伴有肝外转移现象较少，更多的是肝内病灶，使得HAIC有其特定的适应人群。 而在国际上多项临床研究中，如IMbrave150研究，SHARP研究等除上述情况、也包括更多合并肝外转移的患者。这类合并肝外转移的患者在既往研究中，约占整个研究计划的半数以上。那么，为何出现不同研究的入组人群差异的现象？ HCC手术后的5年复发率占70%，TACE治疗也属于姑息性治疗的范畴，由于患者行TACE治疗或外科手术等治疗后进展均会纳入既往研究中，其中也包括肿瘤负荷高或伴有血管侵犯的患者。 赵明教授说道，“FOHAIC-1研究就是针对肿瘤负荷主要位于肝内的特别是高负荷患者，通过与标准靶向药物索拉非尼（在进行FOHAIC-1研究设计时仅有此款靶向药）对比，进行III期临床研究。本研究入组患者随机1：1分为肝动脉灌注奥沙利铂+氟尿嘧啶组和索拉非尼组，主要研究目标是比较两组的总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、肝内病灶控制情况如客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。我想该研究临床意义是获得2021ASCO口头报告原因之一。” FOHAIC-1研究设计 纵观FOHAIC-1研究的基线特征，患者肿瘤的平均直径约为10cm，肿瘤伴有胃血管大血管侵犯比例超过20%，合并门静脉侵犯比例约占68%。 因此，入组患者既有肿瘤体积约占50%，又有门静脉主干癌栓侵犯，VP4侵犯约占53%。该研究两组ORR具有显著统计学差异，两组OS分别为13.9个月vs.8.2个月，PFS也为阳性结果。 此外，分层分析显示，不论对于高风险和低风险的人群，两组患者都有显著性统计学差异。 主要终点OS结果 关于安全性，HAIC组最主要的是3~4级不良反应，约占到20%，其次为疼痛，介入过程中腹痛患者约占疼痛不良反应的40%，这一点不同于索拉非尼组。在治疗过程中，所有患者均可耐受肝动脉灌注的治疗。 此外在肝动脉灌注组130例患者中，98/108例患者成功进行活检，测序结果提示，某些突变基因的组合能够预测患者的生存，预测的概率性事件达83%。 未来，该结果可用于筛选HAIC治疗优势人群。同时，对于肝内病灶为主的高负荷肝癌患者，HAIC治疗或将成为主要关注对象。 HAIC临床应用的思考 HAIC治疗的基础最早可追溯到秦叔逵教授FOLFOX方案的EACH研究，北京大学肿瘤医院前期也针对中晚期肝癌患者行HAIC联合TACE治疗的研究。本研究从II期临床研究开启，并逐步开展III期临床并取得成功，研究显示HAIC治疗确实有效。 目前，鉴于靶向药物及免疫治疗药物的选择性和有效性，未来HAIC联合治疗是趋势，如联合靶向药物，联合TACE，或联合免疫治疗+靶向药物。 […]

近日，ASCO更新了晚期肝细胞癌的治疗指南，文章发表在顶级医学杂志JCO上。指南纳入了九项Ⅲ期随机对照试验，讨论了晚期HCC患者的多种治疗方案，最终为患者提供了一线、二线和三线治疗的推荐方案。 1 晚期肝癌患治疗 8种药物，全线开花 根据指南的推荐结果，小编整理了指南的一线、二线、三线推荐治疗选择。 从下图可以发现，无论是一线治疗，还是二线治疗，都至少有两种以上的治疗方案可以选择，即使是三线治疗，我们的患者也是有多靶点的TKI抑制剂可以选择，可谓是全线开花。 然而，时间如果倒退回2017年以前，我们会发现，晚期肝癌领域曾经有长达10年的时间，只有索拉非尼一款靶向药。而在2007年索拉非尼问世前，晚期肝癌患者则只有化疗一个选择。患者治疗的客观缓解率（ORR）也是长期低于10%，进展缓慢。 这样的僵局，一直到2017年，才开始被逐渐打破。随着更多靶向药和免疫药物的陆续问世，晚期肝癌患者终于迎来了百花齐放的春天，使得国内外指南陆续更新。 2 一线治疗 “后浪”T+A组合成功晋级 晚期肝癌患者的一线治疗在指南中，有3种推荐方案，分别是阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A），索拉非尼和仑伐替尼。 其中，T+A方案是本次指南在一线治疗中的首选推荐，这主要是基于IMbrave150的研究结果。而仑伐替尼凭借出色的有效率和无进展生存期数据，也牢牢占据了一线治疗的推荐地位。 那么，针对这3种治疗选择，都有哪些临床数据值得我们关注呢？一起来看一下。 IMbrave150研究：这是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，对比了T+A方案和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。最终T+A组取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双终点改善的结果。 ○ 中位OS：T+A组暂未达到，索拉非尼组为13.2个月； ○ 中位PFS：T+A组6.8个月，索拉非尼组为4.3个月； ○ 另外T+A组的ORR高达27.3%，DCR为73.6%。   REFLECT研究：这是一项多中心的Ⅲ期临床试验，对比了仑伐替尼和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。 ○ 中位OS：仑伐替尼组为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，无统计学差异。 ○ REFLECT的亚组分析发现，仑伐替尼组在中国，台湾和香港的中位OS，比索拉非尼组的延长了整整4.8个月。 ○ 仑伐替尼对乙肝相关性肝癌治疗效果更好。   SHARP试验：这是一项在欧美地区开展的Ⅲ期临床试验，对比了索拉非尼和安慰剂在一线治疗晚期HCC患者的情况。 ○ 中位OS：索拉非尼组为10.7个月，安慰剂组为7.9个月，显著延长了患者总生存期。 ○ 索拉非尼组ORR为3.3%。   ORIENTAL试验：而另一项有关索拉非尼的研究，是在亚太地区开展的。 ○ 中位OS：索拉非尼组为6.5个月，安慰剂组为4.2个月。 ○ 尽管数据不如欧美数据，但是索拉非尼仍然表现出了显著延长总生存期的效果。   基于指南纳入的研究结果来看，在一线治疗中，T+A方案凭借确凿的生存期数据，疗效显著优于索拉非尼。   但在真实世界中，患者情况更为复杂，难免会有副作用或者是不适用的情况出现。所以指南也特别强调，患者如果出现食管静脉曲张等副作用，应给予相应管理。   如果患者是T+A方案的禁忌人群，还有TKI抑制剂索拉非尼或仑伐替尼，这两种治疗方案可以使用。   另外，T+A方案有一定的出血风险，仑伐替尼有高血压风险，而索拉非尼有更多的手足皮肤反应（HFSR）发生率，但它们均有改善疾病进展时间和稳定病情的作用，对OS和PFS有一定的延长效果。   3 二线治疗：患者人群分层 有望向精准治疗迈进   而在二线治疗中，治疗方案也是有很多选择，索拉非尼、仑伐替尼，卡博替尼、瑞戈非尼，雷莫芦单抗，T+A，K或O。随着更多研究结果的出现，治疗方案的排列组合，有望给更能获益的人群找到对的治疗选择。 […]

继去年瑞戈非尼、Opdivo的二线获批，乐伐替尼也备好了III期试验数据呼之欲出。今天我们要分享的是另一种免疫药物Keytruda，它的姗姗来迟会带给我们惊喜么？ 2018年ASCO GI（胃肠肿瘤研讨会）将于今天到周六在旧金山召开，提前公布的“10项值得注意的研究中”，有一项为Keytruda用于一线索拉菲尼进展后的晚期肝细胞癌的KEYNOTE-224研究。 Keytruda晚期肝癌II期数据 入组患者共104名，PS评分皆在0-1分，预计生存时间大于3个月，每9周按照RECIST1.1标准进行肿瘤评估，Keytruda用量为200mg/3周一次。 目前入组的104名患者中，中位年龄为68岁，其中21.2%的患者携带乙肝病毒，26%携带丙肝病毒。79.8%既往索拉菲尼进展，63.5%同时有肝外转移。目前，23名患者仍在继续用药，中位随访时间为8.4个月， 试验结果显示（n=104）： 客观缓解率为16.3% 疾病稳定为45.2% 疾病控制率为61.5% 6个月无进展生存率为43.1% 6个月总生存期为77.9% 因为目前试验还在继续，长期生存数据还没有拿到。 没有对比就没有伤害，我们回顾下去年Opdivo获批时的数据。 Opdivo肝癌获批基于154位患者入组的I/II期CheckMate-040试验，按照mRECIST评价标准：总体缓解率为18.2%，完全缓解率3.2%。按照RECIST 1.1：缓解率为14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+不等，其中91%的疾病缓解患者缓解持续时间超过6个月，55%的患者缓解时间超过12个月。 从缓解率数据来看，Keytyuda和Opdivo区别不大，但因为Keytruda的长期生存数据还未达到，我们期待有更好的表现。 还有别的在研药物么？ Tremelimumab是一种在研的CTLA-4抑制剂，同我们已知的伊匹单抗（Yervoy）。在去年的AACR上，tremelimumab研究纳入的21名晚期肝癌患者中有2名出现肿瘤缩小，11名患者疾病稳定超过一年，缓解率和疾病控制率分别达到了17.6%和76.4%。因此现在有方向将tremelimumab与PD-1/PD-L1单抗联用。 其它在进行的肝癌免疫治疗相关临床研究还包括： Keytruda随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-394） Opdivo随机对照、开放的Ⅲ期临床研究（Checkmate-459） Ketruda联合自体TIL细胞回输（NCT01174121） Opdivo联合肝脏局部治疗（NCT01853618） Opdivo联合galunisertib（TGFβ-R1抑制剂）   资料参考 1. 中国医学论坛报今日肿瘤