肝癌全身治疗方案怎么选？JCO用研究数据说话！-咚咚肿瘤科

肝细胞癌（HCC）现已被列为全球第三大癌症死亡原因，其发病率持续上升。尽管乙肝和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝与肝硬化发展带来癌的发展，这将使全球病例的不断增加。

在2008年之前，没有任何系统性疗法能够改善晚期肝癌患者的总体生存率（OS）。

近年来由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，治疗种类繁多（如图1），因此制定治疗HCC的标准方法及最佳组合比较困难。

（图1-全球范围内正在开展的III期试验）

近期一篇发表在Journal of Clinical Oncology期刊的研究Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner—Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent–Based Combinations总结了近年来HCC的新进展。

研究概述了目前已批准和正在开发的晚期HCC治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目标是为临床医生提供治疗方案上所需的背景知识，揭示了肝癌全身治疗的最佳选择。

HCC全身治疗进展

HCC全身治疗的适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但在局部治疗（经动脉化疗栓塞，Y-90）后发生进展，肝脏中存在弥漫性和/或双叶肿瘤的患者。

在过去几年中，HCC的全身治疗选择发生了显著变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到免疫治疗与单克隆抗体和TKI的组合。

截至今天，在中国已经获批的一线选择药物包括索拉非尼、仑伐替尼以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。

单药物治疗数据

先一起看看单药物治疗的临床研究数据，研究列举了一些重要的III期试验对肝癌的单药治疗进行的研究，如图2。

与一线试验类似，这些研究集中于Child-Pugh A肝病和ECOG 0或1的患者，但通常包括在一线环境中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。

（图2单药物治疗HCC试验数据）

VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗

单药的III期研究面临的挑战，以及靶向VEGF轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一个有代表性的III期研究为例看看临床数据如何：

▌ 「T+A」组合——IMBrave150研究

IMBrave150是一项全球性III期、多中心、开放性研究，旨在评估接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合靶向治疗（「T+A」方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的作用。

在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，「T+A」方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，优于索拉非尼。

其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。

该方法已在中国进行的一项类似的III期研究（ORIENT-32）中得到验证，该研究比较了PD-1抗体信迪利单抗和贝伐单抗生物仿制药（IBI305）与索拉非尼的组合，得出了非常相似的结果。这项研究实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义。

VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗

能增强免疫检查点抑制剂（ICI）活性的靶点，除了VEGF外，还有几个可能相关的激酶靶点，包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等等。

临床上开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗组合相关试验。COSMIC-312是其中一个代表性的III期试验：

▌ “C+A”组合——COSMIC-312研究

COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约2:1:1的比例随机分配至三组之一：卡博替尼联合阿替利珠单抗（C+A组）、索拉非尼（S组）或卡博替尼单药治疗。

中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的无进展生存期（PFS）有显著改善PFS。但目前，在OS和响应率低于预期。在鼓励早期数据的基础上，等待更多具有相似组合的数据。

IO-IO组合：PD-1/PD-L1和CTLA-4组合

鉴于CTLA-4和PD-1/PD-L1通路在适应性免疫调节中的不同，它们具有双重靶向性的基本原理，逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1通路-4–诱导抑制早期T细胞活化；还能防止PD-1对T细胞衰竭的影响。

在HCC中，这种方法首次在CheckMate 040研究的三臂扩展中进行研究，此外还有CheckMate 9DW、Ⅲ期HIMALAYA研究等等。我们以Ⅲ期HIMALAYA研究为例看看临床数据如何：

▌ 独特双免疫——Ⅲ期HIMALAYA研究

创新性地使用单次高剂量替西木单抗（CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），即STRIDE方案；

生存长拖尾：三年生存率较对照组提高50%，STRIDE方案和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%；

安全高耐受：STRIDE方案组3或4级不良反应发生率较对照组降低30%，两组分别为25.8%和36.9%；

然而，这种组合并没有提高无进展生存期，而且这种组合的客观反应率似乎与单药德瓦鲁单抗没有显着差异。

肝癌治疗赢家

综合下来发现，根据客观缓解率、PFS和OS获益，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的「T+A」组合是迄今为止报告的最有效的方案，也是晚期HCC中最活跃的获批方案。

尽管在这个快速变化的环境中仍然存在HCC全身治疗的研究空白，但研究将目前治疗的安全性和有效性的带给大家，帮助临床医生解决一些与现代晚期肝细胞癌治疗决策相关的重要问题。

但对于那些无法使用「T+A」治疗的患者，替西木单抗和德瓦鲁单抗或阿替利珠单抗和卡博替尼的组合可能是第二选择。

参考文献：

[1]Anthony C Bejjani,Richard S Finn.Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner-Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent-Based Combinations.J Clin Oncol 2022 Jun 1;JCO2102605.doi:10.1200/JCO.21.02605.Online ahead of print.

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