2022年10月，FDA批准了tremelimumab（Imjudo）和durvalumab（Imfinzi）联合治疗不可切除的肝细胞癌（HCC），以及teclistamab-cqyv（Tecvayli）治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤的2项批准。在包括淋巴瘤、头颈癌、肺癌、肝癌、白血病和骨髓瘤在内的多个癌种中，FDA 授予了 4 个快速通道指定、2 个生物许可申请以及对 quizartinib 新药申请的优先审评。10月，FDA 的肿瘤药物咨询委员会还开会讨论了 omburtamab 在患有中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者中的使用。他们最终决定，没有足够的证据证明药物可以提高该患者群体的总体生存率，因此需要进行更多的研究…… 1 用于持续性或复发性 CTCL 中的 Denileukin Diftitox提交生物制剂许可申请 2022 年 10 月 3 日，denileukin diftitox（前身为 E7777，Ontak）的生物制剂许可申请已提交给 FDA，这是一种用于持续性或复发性皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL )患者的潜在治疗选择。 批准申请得到了关键阶段 3 研究 302 (NCT01871727) 的结果的支持。在 91 名患者中，denileukin diftitox 显示出抗肿瘤活性，ORR 为 42.3%（95% CI，30.6%-54.6%），符合研究的主要终点。在 CTCL 患者中，denileukin diftitox 的中位 DOR 为 5.7 个月（95% CI，0.7+，26.1+ 个月），中位 TTR 为 1.41 个月。总体而言，该研究中显示的denileukin […]
全身治疗是晚期肝细胞癌患者以及不符合局部治疗条件的中期肝细胞癌患者的首选治疗方式。自2017年以来，全身药物治疗发展迅速，接受全身治疗的患者的生存期显著改善，数种新疗法被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准上市，对于晚期肝细胞癌患者应考虑“序贯”治疗方案。 索拉非尼 索拉非尼 (Nexavar)是首个被批准用于肝癌患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，根据SHARP试验(NCT00105443)，与安慰剂相比，其总生存期分别为10.7个月和7.9个月。当时，这是晚期HCC患者的唯一治疗选择。 仑伐替尼 但10多年后，FDA批准仑伐替尼 (Lenvima)作为晚期HCC和Child-Pugh A级疾病患者的一线治疗方案。该批准是基于一项国际性、多中心、随机、开放标签、非劣效性REFLECT试验(NCT01761266)，该试验证实仑伐替尼非劣效性，中位生存期为13.6个月，而sorafenib的中位生存期为12.3个月(HR 0.92,95% CI 0.79-1.06) 与索拉非尼增加的手足综合征相比，仑伐替尼与更高的高血压风险相关。 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗 单独使用免疫检查点抑制剂在晚期HCC患者一线治疗中的疗效是好坏参半的。单剂免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo) vs索拉非尼和帕博利珠单抗(Keytruda) vs安慰剂的临床试验没有达到预定的生存疗效终点，但证实了持久的反应和更好的不良事件(AE)情况。这些研究强调了肿瘤和微环境之间复杂的相互作用，以及在晚期HCC患者中联合治疗的作用。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 2020年，FDA批准了阿替利珠单抗 (Tecentriq)与贝伐珠单抗(Avastin)联合应用于不能切除或转移性HCC的一线治疗该批准是基于IMbrave150随机三期试验(NCT03434379)，该试验对比了1200 mg 阿替利珠单抗和15 mg/kg贝伐珠单抗每3周静脉注射一次与索拉非尼每日口服两次的疗效。 该组合通过抑制VEGF和PD-1信号，对免疫调节产生双重作用，并证明与索拉非尼相比，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善OS。最近更新的分析报告称，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位生存期为19.2个月(HR 0.66, 95% CI 17.0-23.7)，而索拉非尼组为13.4个月。最常见的合并不良事件是高血压、疲劳和蛋白尿。这种联合治疗目前已成为Child Pugh A晚期HCC患者的标准治疗方法，且无禁忌症。 度伐利尤单抗+tremelimumab 双重免疫疗法联合治疗不同的癌症，包括肝细胞癌，显示出良好的效果。最近，HIMALAYA 3期试验(NCT03298451)证明，单次启动剂量为300 mg的CTLA-4单克隆抗体tremelimumab和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi)，每4周1500mg。单药度伐利尤单抗也不低于索拉非尼FDA于2022年10月21日批准tremelimumab(Imjudo)联合度伐利尤单抗用于无法切除的成人HCC患者。 临床试验评估TKIs和免疫检查点抑制剂联合使用的结果并非一帆风顺。例如，在LEAP-002 3期临床试验(NCT03713593)中，一线用于晚期HCC患者的仑伐替尼和帕博利珠单抗联合用药对比仑伐替尼单药，结果为阴性。 瑞戈非尼 目前有多种治疗方案可用于晚期肝癌的治疗。瑞戈非尼 (Stivarga)是一种有效的多激酶抑制剂，被批准用于肝癌和索拉非尼进展后的患者。该批准是基于RESOURCE试验(NCT01774344)，这是一项3期随机双盲、平行组试验，证明了该药物的有效性。瑞戈非尼改善了OS，风险比为0.63 (95% CI, 0.50-0.79:单侧P <0 .001)。高血压、手足综合征、疲劳和腹泻是最常见的3级或4级AEs。 卡博替尼 卡博替尼 (Cabometyx)是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、MET和AXL等多个靶点，被批准用于使用索拉非尼后进展的晚期HCC (CTA-A)患者。在一项随机双盲3期试验中，卡博替尼组的总生存期为10.2个月，安慰剂组为8个月，风险比为0.76 (95% CI, 0.63-0.92;P =0.005)。与卡博替尼相关的最常见的不良事件还包括手足综合征、高血压、疲劳和肝功能障碍。 雷莫西尤单抗 雷莫西尤单抗 (Cryamza)是一种单克隆抗体，可抑制VEGF受体2 […]
HCC患者往往预后较差。肝癌外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但是仅有少数患者确诊时具有手术或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，术前可行 TACE、外放疗等获得降期后再行切除。本期将根据CSCO以及国际指南，概述包括外科治疗内的肝细胞癌局部治疗。 01 肝切除术 在目前的临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是HCC患者的首选治疗，切除后5年生存率可达到50%-68%。 切除术的适应症包括无血管侵犯的单叶肿瘤和无肝硬化的肝转移。根据Child-Pugh评分标准，Child-Pugh A类患者适合接受部分肝切除术，Child-Pugh C类患者由于肝切除术后发生肝功能衰竭的风险较高而不适合切除术。 切除后预计保留的肝体积是肝切除术患者的一个重要因素。剩余肝实质的最小安全量为总数量的20%至40%。在肝切除术的准备过程中，门静脉栓塞（PVE）可以安全有效地用于诱导残肝肥大，而不引起肝功能障碍。与PVE相比，结合肝分割和门静脉结扎进行分期肝切除术具有更显著和更快的再生能力，但与高发病率和死亡率相关。从肿瘤学的角度来看，当肿瘤侵犯门静脉节段性分支或有卫星病变时，建议进行解剖切除。超声有助于肿瘤血管的检测和术前影像学检查或术中遗漏的病变。多数时候，解剖切除比非解剖切除具有更好的无复发生存率。 不幸的是，不是所有接受切除治疗的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后5年的复发率约为50%-70%。复发的危险因素包括血管侵犯、多灶性肿瘤和术前高甲胎蛋白水平。微血管侵犯与5年复发率高达50%至60%相关。大约80%的复发性病变发生在肝脏。复发高峰集中在两个时间点：第一个高峰发生在切除后1年左右，第二个高峰发生在切除后4-5年。只有15%的复发性肿瘤可以被切除。目前，辅助疗法在预防复发方面的益处尚未得到证实。 02 肝移植 如果HCC因肝功能受损、严重的门静脉高压症或肿瘤位置而被认为无法切除，则需要进行肝移植。肿瘤应符合米兰标准，根据影像学研究，包括单个肿瘤≤5厘米或2-3个肿瘤≤3厘米，无主要血管侵犯或肝外肿瘤扩散。符合米兰标准的肝移植患者的4年生存率为75%，无复发生存率为83%。米兰标准已被UNOS采用，作为已故供肝移植的纳入标准。它还被美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会指南和国际HCC共识会议所采用。UNOS数据显示，根据米兰标准，接受肝移植的患者的5年生存率为61%。 然而由于器官需求量和可移植器官的利用性间的不平衡，肝细胞癌患者通常需要等待6到9个月直到他们接受肝脏移植。期间为避免肿瘤进展，患者同时接受治疗等待移植，这被称为桥接疗法。个别患者也可能接受治疗治疗减少肿瘤肿块以满足一个特殊的移植的标准，这被称为缩小规模或降级。最常见的应用桥接疗法是肝动脉栓塞化疗（TACE），但也使用消融和放疗。 03 消融术 热消融术推荐人群为早期肝细胞癌患者（≤2cm），以及由于解剖原因条件不合适手术的2-4cm病变患者。射频消融术（RFA）是一种最常用的治疗肝细胞癌的消融技术。这种技术对肿瘤组织造成热损伤，实现组织坏死。消融温度通常保持在50-100°C之间 ，单位肿瘤体积消融时间为4-6 min。对于大多数指南推荐接受射频消融术的单个肿瘤小于2 cm的患者，在1-2次治疗后即可实现70-90%的反应率。 微波消融术（MWA）最初是为了帮助实现术中止血而开发。与射频消融相比，MWA的优势包括更高的消融温度、更短的介入时间和克服热汇效应，这些优势使MWA取代射频消融成为早期肝细胞癌的首选消融技术。最近产生一种治疗趋势，将局部消融结合其他局部区域治疗（如TACE-RFA），以及放射治疗和免疫治疗。 04 经肝动脉介入治疗 由于肝细胞癌肿瘤血管依赖性高，而大部分血供来自肝动脉，因此经肝动脉介入治疗成为了中期肝细胞癌的主要治疗方法。并且可用于将肿瘤降级为手术治疗，或作为手术肿瘤切除、肝移植的桥接疗法，以及用于不可切除肝细胞癌患者的姑息治疗。动脉内介入治疗包括主要包括肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE） 和肝动脉灌注化疗（HAIC）。 TAE注射100-500微米大小的颗粒，不依靠化疗药物仅依赖于肿瘤血管供应的闭塞，这种方法的基本原理是栓塞引起的缺血性损伤足以导致肿瘤细胞死亡。TAE的支持者认为，TACE化疗药物的配合会导致不必要的毒性。 开创性的TACE研究从2002年开始，随机分配患者接受cTACE、TAE或安慰剂，当研究显示cTACE与安慰剂相比有生存益处时，就停止了治疗。虽然TAE也显示了生存益处，但该研究在达到显著性之前就停止了。因此，该研究无法得出关于TAE的结论。自该研究发表以来，cTACE一直被认为是中期疾病的国际护理标准，生存期从20个月到36个月。为了更好地标准化药物给药和减少栓栓后综合征，DEB-TACE被开发出来，以确保更持续和肿瘤特异性的给药。 放射栓塞的技术方法与其他动脉内治疗方法相同，即通过肝动脉途径注射治疗。虽然传统材料动脉内治疗的作用机制包括缺血以及化疗，但放射栓塞依赖于输送40微米大小的辐射颗粒，而没有缺血或肝动脉血流量的改变。 05 放疗 肝细胞癌的主要放疗技术有立体定向体放疗(SBRT)、质子治疗和间质近距离放疗。这些策略的局部精确性允许高肿瘤剂量，并降低辐射诱发肝病的风险。许多关于SBRT在肝细胞癌中的小型前瞻性研究报道，治疗后1年的局部控制率为75-95%这些数据得到了大型队列研究和回顾性研究的meta分析的支持，这些回顾性研究不仅针对早期肝细胞癌，而且针对门静脉浸润高危患者。因此，当其他局部疗法不可行时(如治疗失败的概率很高、肝功能受限和技术障碍)，SBRT可被视为姑息性治疗的一种选择，SBRT也可能是肝移植中传统桥接疗法的一种替代方案。此外，几天前公布的3期研究证实了SBRT在晚期肝细胞癌患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期。
肝细胞癌（HCC）现已被列为全球第三大癌症死亡原因，其发病率持续上升。尽管乙肝和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝与肝硬化发展带来癌的发展，这将使全球病例的不断增加。 在2008年之前，没有任何系统性疗法能够改善晚期肝癌患者的总体生存率（OS）。 近年来由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，治疗种类繁多（如图1），因此制定治疗HCC的标准方法及最佳组合比较困难。 （图1-全球范围内正在开展的III期试验） 近期一篇发表在Journal of Clinical Oncology期刊的研究Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner—Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent–Based Combinations总结了近年来HCC的新进展。 研究概述了目前已批准和正在开发的晚期HCC治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目标是为临床医生提供治疗方案上所需的背景知识，揭示了肝癌全身治疗的最佳选择。 HCC全身治疗进展 HCC全身治疗的适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但在局部治疗（经动脉化疗栓塞，Y-90）后发生进展，肝脏中存在弥漫性和/或双叶肿瘤的患者。 在过去几年中，HCC的全身治疗选择发生了显著变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到免疫治疗与单克隆抗体和TKI的组合。 截至今天，在中国已经获批的一线选择药物包括索拉非尼、仑伐替尼以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。 单药物治疗数据 先一起看看单药物治疗的临床研究数据，研究列举了一些重要的III期试验对肝癌的单药治疗进行的研究，如图2。 与一线试验类似，这些研究集中于Child-Pugh A肝病和ECOG 0或1的患者，但通常包括在一线环境中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。 （图2单药物治疗HCC试验数据） VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗 单药的III期研究面临的挑战，以及靶向VEGF轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一个有代表性的III期研究为例看看临床数据如何： ▌ 「T+A」组合——IMBrave150研究 IMBrave150是一项全球性III期、多中心、开放性研究，旨在评估接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合靶向治疗（「T+A」方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的作用。 在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，「T+A」方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，优于索拉非尼。 其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。 该方法已在中国进行的一项类似的III期研究（ORIENT-32）中得到验证，该研究比较了PD-1抗体信迪利单抗和贝伐单抗生物仿制药（IBI305）与索拉非尼的组合，得出了非常相似的结果。这项研究实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义。 VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗 能增强免疫检查点抑制剂（ICI）活性的靶点，除了VEGF外，还有几个可能相关的激酶靶点，包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等等。 临床上开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗组合相关试验。COSMIC-312是其中一个代表性的III期试验： ▌ “C+A”组合——COSMIC-312研究 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约2:1:1的比例随机分配至三组之一：卡博替尼联合阿替利珠单抗（C+A组）、索拉非尼（S组）或卡博替尼单药治疗。 中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的无进展生存期（PFS）有显著改善PFS。但目前，在OS和响应率低于预期。在鼓励早期数据的基础上，等待更多具有相似组合的数据。 IO-IO组合：PD-1/PD-L1和CTLA-4组合 鉴于CTLA-4和PD-1/PD-L1通路在适应性免疫调节中的不同，它们具有双重靶向性的基本原理，逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1通路-4–诱导抑制早期T细胞活化；还能防止PD-1对T细胞衰竭的影响。 在HCC中，这种方法首次在CheckMate 040研究的三臂扩展中进行研究，此外还有CheckMate 9DW、Ⅲ期HIMALAYA研究等等。我们以Ⅲ期HIMALAYA研究为例看看临床数据如何： ▌ 独特双免疫——Ⅲ期HIMALAYA研究 创新性地使用单次高剂量替西木单抗（CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），即STRIDE方案； 生存长拖尾：三年生存率较对照组提高50%，STRIDE方案和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%； 安全高耐受：STRIDE方案组3或4级不良反应发生率较对照组降低30%，两组分别为25.8%和36.9%； 然而，这种组合并没有提高无进展生存期，而且这种组合的客观反应率似乎与单药德瓦鲁单抗没有显着差异。 肝癌治疗赢家 综合下来发现，根据客观缓解率、PFS和OS获益，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的「T+A」组合是迄今为止报告的最有效的方案，也是晚期HCC中最活跃的获批方案。 尽管在这个快速变化的环境中仍然存在HCC全身治疗的研究空白，但研究将目前治疗的安全性和有效性的带给大家，帮助临床医生解决一些与现代晚期肝细胞癌治疗决策相关的重要问题。 […]
多项研究表明，TACE联合抗血管生成治疗和免疫治疗可以改善不可切除的HCC的总生存期（OS）。找到适当联合治疗的时机也有利于提高患者生存率。既往有研究发现，在TACE联合索拉非尼治疗HCC时，索拉非尼应在第一次TACE后早期口服。然而，尚未报道TACE联合抗血管生成药物和免疫治疗的时机。 在一项回顾性研究中，评估了TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（TACE + AC）治疗不可切除的HCC患者的临床数据，以研究安全性和有效性。同时，研究还比较了TACE与AC联合治疗的时机，探讨了早期与晚期TACE联合治疗的疗效。早期联合用药被定义为在第一次或第二次TACE之后用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗。晚期联合用药被定义为在接受阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗之前至少接受三次TACE。 本研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，研究人员也探索了TACE与AC联合使用的时间是否是预后的独立危险因素。次要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 共回顾了96例不可切除的HCC患者，中位随访时间为14.6个月。45例（56.3%）患者早期联合治疗；44例（55%）患者出现肝外转移，47例（58.8%）发生大血管浸润，67例（83.7%）为BCLC C期；65例（81.3%）患者患有乙型肝炎感染，70例（87.5%）患者患有肝硬化。 所有80名患者均纳入疗效分析。在这项研究中，接受TACE + AC治疗的不可切除的HCC患者的中位OS为22.1个月（95%CI：13.8-30.5个月），中位PFS为15.7个月（95%CI：14.7-16.6个月）。 根据mRECIST 1.1标准评估，47例患者有客观反应（ORR为58.8%），65例患者病情得到控制（DCR为81.2%）。 基于单变量和多变量Cox比例风险回归分析的结果，年龄（≥65 vs. < 65;风险比[HR] = 2.545，95% CI：1.113–5.823，P= 0.027），肿瘤大小（HR = 1.010，95% CI：1.003–1.017，P = 0.005）和共同治疗时间（晚期组合与早期组合；HR = 0.175，95% CI：0.060–0.509，P = 0.001）被确认为OS的独立预后因素。同时，大血管浸润（是 vs 否；HR = 2.193， 95% CI：1.083–4.443， P = 0.029）， 共同治疗时间 （晚期联合 vs 早期联合；HR = 0.422，95% CI：0.184–0.967，P = 0.041），血清碱性磷酸酶（ALP）被确定为PFS的独立预后因素。 对80名入组患者进行了安全性分析。与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗相关的任何等级最常见的不良反应（AE）包括手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、疲乏、反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）和甲状腺功能异常。3~4级治疗相关AE包括5例患者（6.3%）的手足综合征，6例患者出现高血压（7.5%），1例患者蛋白尿（1.3%），2例患者（2.5%）疲劳，2例患者腹泻（2.5%），1例患者心肌炎（1.3%）。 本研究评估了TACE+ AC对不可切除的HCC的疗效和安全性，并探讨了影响其预后的因素。在这项研究中，患者的中位OS为22.1个月（95% CI：13.8–30.5个月），中位PFS为15.7个月（95% CI：14.7–16.6个月），与以往研究相似。结果表明，TACE + AC治疗显着改善了不可切除的HCC患者的生存率。因此，TACE、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的组合可能导致不可切除的肝细胞癌患者的协同抗肿瘤作用和临床结局的改善。 此外，多变量Cox比例风险回归分析结果表明，TACE和药物联合治疗的时间是OS和PFS的独立危险因素。与早期联合相比，晚期联合治疗具有更长的生存期和无进展生存期，这可能是由于以下原因：（1）晚期HCC的肿瘤微环境处于免疫抑制状态，特别是在慢性乙型肝炎合并感染的患者中，T细胞功能失调。TACE疗法可以通过产生更适合T细胞反应的更具炎症性的环境来改善这种状态。（2）肿瘤缺血缺氧坏死释放大量抗原并改变TACE后肿瘤微环境的过程非常耗时。（3）早期肿瘤可能更好地接受免疫治疗，而晚期HCC可以在多次TACE治疗后降级并减轻肿瘤负担，以达到与早期肿瘤相似的结果。 […]
最近的研究表明，一些最初不能切除的肝细胞癌(HCC)患者可以通过全身或局部治疗转化为可切除的肝癌。由不同作用机制的药物组成的联合方案显示出比单药或单方法治疗更好的效果;然而，到目前为止，联合治疗方案作为转换治疗策略的一部分，已经被报道为两种药物联合，其手术转化和客观反应率相对较低。在这项研究中，评估了血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗（HAIC）三联疗法治疗晚期HCC实现手术转换的有效性和安全性。 回顾性研究： 三联方案治疗具有普适性， 晚期肝癌患者均可获益 这是一项单中心、回顾性、单臂研究，研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间（TTR）和安全性。 共有34例患者接受了三联治疗，25例患者可评估。总的来说，使用了5种不同的药物方案，包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。 大多数患者(92.0%，23/25)经历了不同严重程度的不良反应，分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。 最佳ORR为96.0%，CR 12例(48.0%)，PR 12例(48.0%)，SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。 总结了不同药物组合的疗效，均取得了满意的效果。 治疗前，AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00)，第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日，在19例基线AFP升高患者(82.6%)中，AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。 15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准，14 (56.0%；一例拒绝手术)接受手术切除；7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发，无复发生存期(RFS)为13.17个月。 纳入分析的25例患者中，随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月)，6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月（中位随访时间为9.73个月），6个月无进展生存率为72.70%。 分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月，在此期间中位PFS和中位OS未达到。 10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中，3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术，3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失，1例肿瘤体积无明显变化。 总结与思考 为了在晚期HCC患者中实现手术转化，研究了各种治疗组合，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而，报告的转化率远不能令人满意，为15%~20%。最近的研究表明，以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。 […]
虽然免疫检查点抑制剂在HCC中取得了良好的效果，但免疫治疗在HCC中的应用仍面临许多挑战，如这类治疗的特点是应答率相对较低，缺乏肿瘤生物标志物来识别治疗敏感患者。图像引导的肿瘤消融(射频、微波或冷冻消融)已经应用于许多癌症，包括肾细胞癌、前列腺癌、肺癌和肝癌，并有很好的短期结果。然而，与射频消融和其他热消融方法相比，冷冻消融有几个相对优势，包括能够产生更大、更精确的消融区域，更清晰可识别的治疗区域，以及刺激免疫调节产生异位肿瘤抑制作用的能力。 在这里，我们给大家分享了一例因肿瘤破裂和出血诊断为HCC的患者，在术后肿瘤复发后采用抗血管生成和免疫治疗结合肿瘤内冷冻消融治疗后，持续的生存获益。 冷冻消融更有利， 联合治疗7个月达CR， PFS超2年 患者男性，38岁，于2019年3月因严重腹痛就诊。患者有慢性乙型病毒性肝炎(HBV)病史，既往无抗病毒治疗。他的母亲和弟弟也有慢性乙型肝炎的病史。患者没有癌症家族史。 计算机断层扫描(CT)显示该患者在肝脏右下叶有一个破裂的肝脏肿瘤，并出现出血。该患者于2019年3月接受了紧急肝肿瘤切除术。术后病理诊断为肝细胞癌，血管内有肿瘤血栓。术后1个月行肝动脉造影，未见肝脏肿瘤染色。正电子发射断层扫描(PET-CT)显示肝右下叶肿瘤切除后无系统性转移。 2019年8月26日，患者行常规随访，上腹部增强磁共振成像(MRI)检查，发现肝脏多发转移瘤，较大病灶约6.3×4.3×4.7 cm，肝门淋巴结转移。提示患者巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期为C期。此时，患者甲胎蛋白(AFP)为6050 ng/mL。 随后，患者接受了肝脏肿瘤穿刺活检，并在美国病理学家学院认可的实验室对穿刺样本进行了NGS测序。检测结果显示患者程序细胞死亡配体1 (PD-L1)表达阴性，微卫星状态为MS-Stable，肿瘤突变负荷(TMB)为3 Muts/Mb。 患者随后开始接受仑伐替尼(12 mg/天)联合替吉奥胶囊（60mg，每日两次）治疗，但他出现了严重的恶心和呕吐。2019年9月初，患者甲胎蛋白(AFP)水平为90421.42 ng/mL。考虑到恶心呕吐可能主要由替吉奥胶囊引起，建议患者停止服用胶囊，但继续小剂量仑伐替尼 (8mg /天)治疗。 9月5日，我们在CT引导下对患者肝脏的一个大型转移性肿瘤进行了肿瘤内冷冻消融(其他病变和淋巴结未接受冷冻消融)。术后CT扫描显示肿瘤完全消融。在冷冻消融后的第4天，我们对未接受冷冻消融的转移性肝肿瘤进行CT引导下穿刺活检，并对组织样本和外周血浆进行NGS检测。NGS测序结果显示PD-L1表达阴性，MS-Stable微卫星状态，TMB为18.67 Muts/Mb。 9月11日，患者开始接受仑伐替尼(8 mg/天)联合免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗(每3周静脉滴注240 mg)治疗，这是一种针对程序性细胞死亡1 (PD-1)受体的人源单克隆抗体。 10月8日，患者AFP降至5025.00 ng/mL。上腹部MRI提示，肝肿瘤综合治疗后，肝脏内可见多发肿块。考虑到肿瘤的部分存活，肿瘤坏死较前一张图像更为明显。 受这些额外结果的鼓舞，决定继续给予仑伐替尼联合特瑞普利单抗全身治疗。2019年12月初，患者的AFP水平降至17.20 ng/mL。上腹部MRI示肝脏多发异常信号及部分异常强化。考虑到大部分肿瘤坏死和部分存活，与之前在2019-10-09拍摄的图像相比，肿瘤体积减小。 此后，患者继续接受联合治疗。2020年4月的上腹部MRI显示肿瘤坏死，肿瘤体积继续缩小。根据mRECIST标准评估，患者已达到完全缓解(CR)。为了评估患者肝脏肿瘤残留活动性组织的程度，在B超引导下对疑似活动性肿瘤进行穿刺活检。穿刺活检标本的病理评估显示局部肝细胞增生伴水肿变性，部分区域纤维组织增生，未发现明显的恶性肿瘤。 患者持续联合治疗至今(最后一次治疗日期为2021年7月11日)，常规检查中AFP水平始终低于正常值(0-7 ng/mL)。2021年8月PET-CT检查发现肝脏多发结节，FDG代谢降低，提示肝脏无肿瘤活动，全身无肿瘤转移，最后一次随访时的无进展生存期为24个月。整个治疗期间，患者无明显不适，无抗血管新生治疗或免疫治疗相关不良事件发生，HBV复制水平控制良好。 病例讨论 一例转移性肝癌患者，手术后疾病复发，然后接受冷冻消融，然后联合特瑞普利单抗和仑伐替尼。患者在治疗7个月后获得完全缓解，一直持续到提交本手稿，最后一次计算无进展生存期为24个月。 通过对肿瘤微环境的调控，提高肿瘤的治疗效果，是目前研究的热点。特别是大量研究表明，抗血管生成治疗联合免疫治疗可以使肿瘤血管正常，从而缓解肿瘤微环境的缺血缺氧，增加药物递送和抗肿瘤免疫细胞，并将肿瘤免疫抑制微环境转化为免疫支持微环境。基于这一理论，现在已有“T+A”和“双达”方案获批肝癌一线治疗。 冷冻消融是一种局部治疗肿瘤病变的方法，常用于HCC患者。研究表明，与射频消融和微波消融相比，冷冻消融是安全的，显著改善了HCCs直径>2 cm的局部控制。更重要的是，冷冻消融可以产生一种外腔效应，这种效应被认为会影响原消融区以外的癌细胞。目前已有关于冷冻消融对免疫系统激活的作用的初步研究，但冷冻消融对肿瘤血管的作用的描述较少。有研究发现，冷冻消融后肿瘤组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达上调，残余肿瘤的血管新生明显增加。抗血管生成治疗可下调VEGF的表达，抑制肿瘤血管生成，从而提高冷冻消融对肿瘤的抑制作用。因此抗血管生成治疗联合冷冻消融也可能具有协同作用。但其协同治疗的机制尚不清楚，对药物剂量的选择、给药顺序、冷冻消融时间点也没有明确的标准，值得进一步研究。 参考来源： Case Report: Antiangiogenic Therapy Plus Immune Checkpoint Inhibitors Combined With Intratumoral Cryoablation for Hepatocellular Carcinoma
10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果，与索拉非尼治疗相比，tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善，达到了该研究的主要终点。 Tremelimumab是一种人单克隆抗体和潜在的新药物，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的活性。Tremelimumab可阻断CTLA-4的活性，促进T细胞活化，引发对癌症的免疫反应，并促进癌细胞死亡。Tremelimumab与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌、SCLC、膀胱癌和肝癌的临床试验项目正在进行中。 I/II期研究数据优异， 双免疗法征战晚期肝癌一线治疗 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：T300+D组（300 mg T药+ 1500 mg 度伐利尤单抗）、T75+D（75mg T药+ 1500 mg度伐利尤单抗）、单药D组（1500 mg度伐利尤单抗）、单药T组（750 mg tremelimumab）。 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 9.5% vs 10.6% vs 7.2% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月 […]
自从纳武利尤单抗撤回晚期肝癌二线治疗的适应症后，NCCN指南也将其除名，这也使得纳武利尤单抗在晚期肝癌中只剩下了一个适应症：联合伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌。在这样的情况下，纳武利尤单抗将视线从单药转向联合，此次更是登上ESMO大会舞台，并以“重磅研究摘要”（LBA，Late-breaking Abstract）形式出现，成绩着实亮眼！ IMMUTACE： 武利尤单抗+TACE，长期生存超2年 基于免疫疗法的联合治疗最近彻底改变了晚期HCC患者的治疗，但其在早期阶段的意义仍有待确定。TACE通常被用作中期HCC的首选方案，但在现实世界中，TACE治疗的患者预后仍然较差，中位总生存期(OS)低于20个月。局部治疗后新抗原释放有望与抗PD-1抗体产生协同作用，为免疫治疗与TACE联合提供合理的途径。本研究的目的是确定纳武利尤单抗联合TACE治疗的安全性和有效性。 这是一项II期试验，入组59名患者，接受2次TACE治疗，随后使用纳武利尤单抗治疗 (240 mg/ Q2W)，在第一次TACE治疗后2-3天开始，并持续至进展，最长治疗时间为2年。第一次进展时允许进行一次额外的局部治疗。主要终点为ORR (mRECIST；ORR超过55%，有望进行进一步研究)。次要终点包括PFS、TTFS、OS、QoL和安全性/耐受性。在基线时获取肿瘤组织，纵向采集血液样本并进行广泛的生物标志物分析。 49例患者(14.3% HCV和8.2% HBV)接受了至少一剂纳武利尤单抗治疗。研究结果显示，所有患者的ORR为71%。中位随访14.6个月时，mPFS为6.14个月(95% CI;5.16 – 7.56;41事件)。目前的mOS为28.32个月(95% CI;20.60~NR)。在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生在34.7%的患者中。疗效与基因改变、基因表达特征和免疫细胞群的相关分析正在进行中。 总的来说，该研究满足了其主要终点，并为TACE联合纳武利尤单抗在未进行系统性治疗的中期HCC患者中的疗效提供了证据，且没有出现新的不良反应。这一发现支持进一步评估以纳武利尤单抗为基础的联合治疗用于中期肝细胞癌患者。 Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗 治疗晚期肝癌患者，数据更新 其实，这也不是纳武利尤单抗在联合局部治疗在肝癌中的第一次尝试。此前，在2020年ASCO会议上就公布了CA 209-678研究的结果：ORR为31%，中位PFS和OS分别为4.6个月和15.1个月。在刚刚结束的ESMO会议上，提供了CA209-678研究更新的生存数据，并在中位随访24.8个月后对安全性和疗效结果进行了二次分析。 这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90-RE治疗，随后接受纳武利尤单抗240mg，每2周一次。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 入组40例患者，其中36例可评估。基于mRECIST评估标准，ORR为41.7%，放疗视野内ORR为58.3%；基于RECIST标准的ORR为30.6%，放疗视野内ORR为36.1%；基于iRECIST标准的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8个月。更新的中位PFS为5.6个月，中位OS为16.9个月。最常见的进展模式是新的肝内病灶。81%的患者经历了治疗相关的不良反应 (trAE)，其中14%是3/4级，没有发生5级trAEs。在比较治疗时和基线ALBI评分时，没有观察到显著变化。22例患者伴有乙肝(61.6%)，19例检测到HBV DNA VL的患者的中位HBV DNA VL为120IU/mL。所有患者均接受抗病毒治疗，未见HBV再激活病例。截至2021年1月31日数据截止日期，5名患者仍在接受治疗。 联合Y90-RE和纳武利尤单抗是一种有效的联合，可获得较高的ORR，尤其针对放疗视野内的病灶。同时，治疗是可耐受的，ALBI评分在治疗期间维持良好。即使在VL基线较高的患者中也没有发生HBV再激活。 可以看出，虽然纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的适应症被撤回，但这并不影响其在肝癌领域的研究。除了上述两项研究外，目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行疗效和安全性评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。我们也期待纳武利尤单抗能早日“收复失地”，涅槃重生！ 参考来源： 2021 ESMO
在去年的ASCO会议上，ZGDH3研究凭借优异的总生存期数据杀出重围，成功跻身会议的口头报告行列。ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。凭借在ZGDH3研究中的出色疗效和安全性，多纳非尼于今年6月获得国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。作为迄今唯一一款单药在总生存期方面优于索拉非尼的靶向药物，多纳非尼的上市给中国患者带来了新的治疗选择和希望。此次，在ESMO大会上，则以壁报的方式公布了ZGDH3研究的探索性亚组分析结果。 该亚组分析基于ZGDH3研究的意向治疗（ITT）人群。针对每个基线特征亚组进行多纳非尼与索拉非尼的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比及其95%置信区间。 共668例患者纳入分析（两组各334例）。结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。 其实，ZGDH3研究的预设亚组分析在去年的ESMO会议上就有过报道。在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势。尤其在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼组的中位OS长达21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月，降低了35%的死亡风险。 本次ESMO会议上公布的探索性亚组分析数据，给我们透露了一个信息，对于≥65岁的晚期肝癌患者，多纳非尼治疗相比索拉非尼有显著获益。我们知道，对于肝细胞癌患者，手术是唯一的根治性治疗方案。然而，现实情况在于，老年肝癌患者多伴有心、肺、肾等功能不全，限制了手术治疗的施行。因此，以靶向治疗为代表的系统治疗成为这类特殊肝癌患者的更常使用的治疗方案之一。 索拉非尼是首个批准用于晚期HCC治疗的小分子靶向药物，且目前仍然是一线标准治疗手段。本项研究亚组分析中公布的数据显示，索拉非尼组≥65岁人群的中位OS明显短于<65岁人群，分别为8.9和10.3个月，而多纳非尼组≥65岁和<65岁人群的中位OS相近，分别为12.1和11.8个月。接受多纳非尼治疗的老年患者能获得与中青年患者一致的生存获益，且较索拉非尼治疗患者具有显著性差异。 多纳非尼是既往十多年来，唯一一款单药与索拉非尼头对头比较获得OS优效的小分子靶向药物。同时，多纳非尼在大多数亚组中均显示出生存获益优于索拉非尼的趋势。多纳非尼突破了肝癌一线小分子靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。
文章来源：国际肝胆资讯 大多数肝细胞癌(HCC)患者预后不佳，因为他们在最初诊断时已经处于晚期，无法进行手术。随着系统治疗的进步，“降期转化”这一概念逐渐进入医患视野，所谓降期转化，也就是指通过一系列的治疗，将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益。目前，已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。今天我们就带大家看一例肝癌患者，在接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗后成功降期并接受手术切除。 国 际 肝 胆 免疫联合降期转化：安罗替尼+信迪利单抗要有姓名 1 患者入院经过及整体情况 患者男性，42岁，2018年6月因腹痛发烧入院。有长期的乙肝病毒感染史，并定期服用抗病毒药物近20年。 影像学检查 腹部CT：提示肝脏左叶有一巨大肿物(9.2×12.3×12.5cm3)，并有不均匀强化，肿物占据整个左叶，肝门淋巴结肿大。 实验室检查 血清ɑ-甲胎蛋白(AFP) 42.6ng/mL(正常范围:0 8.1ng/mL)，肝功能Child-Pugh A级(总胆红素:11.8 mol/L；白蛋白:38.6 g / L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常).免疫组化显示AFP、Arg-1、glypican-3和肝细胞阴性，CK7、CD34(毛细管型)和Ki67 (Li 70%)阳性。 术后病理： 术后病理显示肝细胞癌低分化，胆囊内无癌细胞。 确诊：低分化肝细胞癌 2 抗肿瘤治疗经过 手术切除后，辅助TACE治疗疾病稳定 患者于2018年6月27日接受了R0左肝叶切除术和胆囊切除术。在2018年8月16日第一次随访检查中，术后MRI无残留病变。血清AFP水平恢复正常，为2.6ng/mL。随后，患者于2018年8月行左肝原发病灶区经动脉栓塞术。患者血清甲胎蛋白水平保持正常，定期双月随访肝功能检查也正常，直到2019年4月因腹痛和疲劳再次住院。此时，他的AFP为2.5ng/mL。2019年4月11日，腹部MRI和CT均显示肝门部最大尺寸4.6cm结节状肿块，同时门静脉主干肿瘤栓塞(PVTT, 1.7×1.5cm2) 肿瘤复发，无法切除，行系统治疗 经多学科肿瘤委员会(MDT)讨论，认为病变当时无法切除，建议进行系统治疗。在获得完全知情同意后，患者拒绝化疗和索拉非尼/仑伐替尼单药治疗，并决定于2019年4月18日接受免疫治疗联合抗血管生成治疗(信迪利单抗200mg，每3周一次和安罗替尼12mg，用两周停一周)。治疗1个月后，AFP和癌胚抗原水平保持正常。 在2019年5月14日的腹部MRI检查中，肝门结节(3.2×3.7 cm2)和血栓(0.9×1.1 cm2)的大小均减少。在接下来的3个月里，患者接受了第三到第七周期的治疗。7月15日和8月28日随访MRI和CT扫描显示肝门结节持续收缩(7月15日2.9×2.6 cm2, 8月28日2.1×1.8 cm2)，PVTT(7月15日0.5×1.0 cm2, 8月28日未见)。2019年8月30日，进行了PET/CT检查，显示肝脏或其他区域没有显著的标准化摄取值。在整个治疗周期中，患者对治疗的耐受性良好，没有观察到严重的治疗相关毒性。 系统治疗成功降期，手术切除病变 在2019年8月30日的第二次MDT讨论中，患者的肝功能仍为Child-Pugh A级(总胆红素:8.2mol/L；白蛋白:43.2g/L；无肝性脑病，无腹水，凝血时间正常)，此时判定病变可切除。 在9月26日，病人接受了第二次手术。术中发现肝一段前方有一个3x3cm2硬块并切除。切除病灶病理显示肝组织大面积坏死(3×2.5x2cm3)，偶见肝癌细胞发育不良，95%以上的肿瘤细胞坏死。免疫组化显示AFP、glypican-3阴性，CK7、CD34、Ki67阳性(30%)。 2019年10月28日最新的腹部MRI显示没有肿块或病变。经多次随访，第二次切除后无肿瘤复发，但出现1型糖尿病伴酮症酸中毒(DKA)，接受血糖监测和胰岛素补充治疗后血糖控制良好。最后一次随访是在2020年5月25日。在整个过程中，患者的糖化血红蛋白水平都在正常范围内。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 近年来，随着对肿瘤生物学的更好理解，肝癌的治疗方式发生了重大转变。除了分子靶向药物，免疫检查点抑制剂在HCC患者中显示出良好的预后，但多用于晚期肝癌二线治疗。随着PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗的联合应用，免疫治疗在肝癌一线的应用取得了突破性进展。与索拉非尼相比，这种联合疗法在未接受治疗的晚期HCC患者中有更好的应答率、无进展生存期和总生存期获益。考虑到联合治疗的协同作用，这一方案是否对免疫单药耐药患者有效呢？ 纳武利尤单抗耐药后 “A+T”后线治疗克服耐药 安全有效 患者就诊过程及整体情况 一名50多岁的男性，有2型糖尿病史，最初于2019年12月出现腹胀、食欲不振和黑便。进行腹部/骨盆CT检查，发现一个12厘米的孤立性肝肿块，包括广泛的门静脉和下腔静脉肿瘤血栓，以及多个肿大的腹部淋巴结。胸部CT发现他有多个右侧肺栓塞。经胸超声心动图显示一个大肿瘤及相关血栓从下腔静脉延伸至右心房，心脏MRI证实。最初实验室检测结果为轻度的转氨酶升高(AST 233 U/L，ALT 121 U/L，ALP 339 U/L)。 他随后接受了CT引导下的肝病变活检，病理显示为高度癌变。肿瘤的免疫组化(IHC)染色轮廓最符合原发性胃或胃食管交界处肿瘤，伴有肝样和神经内分泌分化。然而，虽然精氨酸酶染色为阴性，但根据甘聚糖-3和HepPar1阳性不能排除HCC。由于诊断不确定，他接受了上消化道(GI)内窥镜检查，发现一个大的真菌样胃底周围肿块。肿块显示腺上皮细胞，细胞和结构上有异型性，疑似为原发性胃腺癌。但同时发现，患者甲胎蛋白(AFP)明显升高至8716.5 ng/mL。 抗肿瘤治疗经过 住院期间，他接受了5次姑息性放疗，分别针对门静脉和下腔静脉肿瘤血栓、腹腔淋巴结病变和胃底肿块。 1、一线化疗疾病进展，AFP水平持续升高 2020年1月初，他开始接受姑息性全身治疗，由于患者严重血小板减少，血小板计数最低为16 × 103/mL，接受氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸方案，共治疗3个周期。然而，2月中旬的一次CT扫描显示他的肺和淋巴结的疾病进展和稳定的孤立性肝肿块。他的AFP继续上升，最高为107866 ng/mL。 基于在给予胃癌指导治疗后疾病进展的生化和放射学证据，该病例在多学科肿瘤委员会进行了复查。一致认为他的病理更符合4期原发性肝癌，治疗方案也相应修改。 2、确诊HCC，纳武利尤单抗免疫治疗仍然进展 2020年2月底，对肝脏病变进行了立体定向放射治疗，随后因不适合TKI治疗，接受了纳武利尤单抗全身治疗。3个月后，影像学显示对治疗有部分反应，他的肝、肺和淋巴结病灶减小。继续服用纳武利尤单抗，到2020年7月，AFP水平急剧下降至66.8 ng/mL的最低点。在此期间，他的血小板计数也恢复到115 x 10^3/mL。然而，在接下来的2个月，他的AFP开始缓慢上升，再次扫描显示进展性淋巴结疾病。 3、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后治疗持续缓解，克服耐药 2020年9月，他开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗每3周剂量的联合治疗。AFP水平继续下降，2020年12月影像学检查显示部分反应，胸部淋巴结疾病负担稳定，肝脏肿块和盆腹腺病体积减小。 4、仑伐替尼后线治疗，耐受良好 联合治疗经历了四个月的持续反应，在此之后，因胸部淋巴结疾病进展，他开始接受仑伐替尼后线治疗。重要的是，除了关节炎和下背部皮疹等几种轻微的免疫相关副作用外，他的治疗耐受性良好，他的生活质量得到了极大的改善。 案例讨论 抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗最近作为一种改变临床实践的方法在晚期HCC的管理中获得了关注。具体来说，根据III期IMbrave150研究的阳性结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗最近被批准用于晚期肝癌一线治疗。然而，目前关于肝癌一线和二线系统治疗的最佳序贯方案暂未得到验证。 据研究人员所知，本病例是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在抗PD-1单药治疗进展后有效应用的首次报道，并明确表明联合治疗可以克服肝癌免疫检查点抑制剂的耐药性。这一结果表明，在一线治疗进展后，患者可能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中获得相当大的益处，特别是对于那些一线治疗未接受联合治疗且没有资格接受标准二线治疗的晚期肝癌患者。因此，这种联合治疗的选择和使用顺序可能进一步改变肝癌治疗的规范。 参考来源 Reference Favorable […]
文章来源：国际肝胆资讯 自从仑伐替尼面世以来，针对其于索拉非尼在肝癌一线治疗中的比较就从未停止过。既往已有一些研究结果显示，虽然REFELCT研究仅达到了非劣效性结果，但是，仑伐替尼针对晚期肝癌患者的疗效可能被低估。根据2021年世界胃肠道肿瘤大会上提出的倾向评分匹配分析结果，仑伐替尼在一线治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的真实世界研究结果显示优于索拉非尼。此外，在真实环境中对HCC患者的分析表明，有几个因素可能对仑伐替尼的反应具有预测价值。 仑伐替尼被低估，一线治疗晚期肝癌死亡风险降低36% 在开放标签的III期REFLECT非效性试验中，仑伐替尼被建议作为不可切除肝癌患者的一线治疗方案，其疗效并不逊于索拉非尼。来自意大利和日本的研究人员试图确定哪款药物在真实世界中更有优势。 共有92例患者接受仑伐替尼治疗，92例接受索拉非尼治疗。研究发现，接受仑伐替尼治疗的患者比接受索拉非尼治疗的患者有更大的生存获益：仑伐替尼组的中位总生存期为15.2个月，索拉非尼组为10.5个月，死亡风险降低了36% (HR, 0.64;95%CI,0.45-0.91;P= .0156)。仑伐替尼组的无进展生存期为7.0个月，索拉非尼组为4.5个月(HR, 0.71;95%CI,0.50-0.98;P = .0446)。 在仑伐替尼组中，51.6%的患者出现2级以上不良反应；索拉非尼组中50.4%的患者出现2级以上不良反应。与仑伐替尼相比，索拉非尼治疗与更高程度的手足皮肤反应相关(48.3% vs 23.6%)。26.8%接受索拉非尼治疗的患者和4.3%接受仑伐替尼治疗的患者出现了3级或以上的手足皮肤反应。 研究发现许多因素与仑伐替尼的应答相关，包括白蛋白水平、ECOG评分、门静脉血栓形成、丙型肝炎病毒阴性、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平。而BCLC分期、胆红素和嗜酸性粒细胞计数则与索拉非尼的应答相关。 仑伐替尼维持肝脏功能更优，OS、PFS显著延长 良好的肝功能对许多晚期HCC患者来说至关重要，因为维持肝脏功能储备不仅有利于无进展生存期和患者预后，而且有利于治疗后的生存期。而该研究就分别收集了接受仑伐替尼和索拉非尼治疗患者的试验数据，旨在分析这两种药物治疗期间的肝功能变化。共纳入了180名晚期HCC患者，Child–Pugh 5-7分，分别接受仑伐替尼（≥60kg，12mg/天；< 60kg，8mg/天）或索拉非尼（每天两次，每次400 mg）。 研究结果显示，根据RECIST 1.1，仑伐替尼与索拉非尼的DCR（疾病控制率）分别为91.1%和40.7%（P < 0.001)；ORR（客观反应率）分别为15.6%和4.4%（P = 0.013）。通过对DCR和ORR的评估，明显看出患者对仑伐替尼的治疗反应优于索拉非尼。 在4周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Push评分保持或改善的概率分别为77.8%、61.5%（p=0.048）；在12周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Push评分保持或改善的概率分别为79.1%、61.3%（p=0.036）。不难看出接受仑伐替尼治疗的患者与用索拉非尼治疗的患者相比，肝功能在治疗后保持或改善比例更大。 亚组分析： 1.4周后Child-Push评分增加的患者和Child-Push评分不变或改善的患者的中位PFS分别为1.9个月和3.6个月(P < 0.001)。 2.4周后中位OS Child-Push评分增加的患者较Child-Push评分不变或改善的患者，中位OS分别为8.1个月和13.0个月。 亚组分析也显示肝功能越好的患者能获得更长的OS和PFS。 无论是最新的真实世界研究结果还是既往的研究数据都表明在晚期肝癌的一线治疗中，仑伐替尼的疗效优于索拉非尼，这也预示着仑伐替尼的疗效可能确实被低估。当然这些都只是回顾性的研究，若要正是这一观点，还需要进行更大规模的研究。 参考资料： 1、Rimini […]
文章来源：国际肝胆资讯 随着系统治疗的进步，“转化治疗”这一概念逐渐进入医患视野，所谓转化治疗，也就是指通过一系列的治疗，将晚期肿瘤降期以获得根治性手术机会。其最终目的是使患者重获手术机会，进而获得更优的生存获益；即便未能转化成功，也可以通过系统性的肝癌治疗方式，获得更优的生活质量和更久的生存获益。目前，已有单药或联合治疗方案显示出不错的转化治疗疗效。 转化治疗联合先行， 不可切除晚期肝癌也有“治愈”可能 此前的一项回顾性研究，分析了接受TKI/抗PD-1抗体联合一线全身治疗的不能切除或晚期HCC患者。本研究中使用的TKIs为仑伐替尼 (8 mg/天，不管患者体重如何)或阿帕替尼 (250 mg/天)；抗PD-1抗体静脉注射如下：每2周给药一次纳武利尤单抗3 mg/kg，或卡瑞利珠单抗200 mg；或每3周给药一次，帕博利珠单抗200 mg，或信迪利单抗200 mg。所有患者均接受定期治疗和监测。 从2018年9月至2019年12月，对63例连续接受TKI加抗PD-1抗体治疗作为一线全身治疗的患者进行分析。在这些患者中，12例可接受手术切除，其中10例(15.9%)行R0切除术，另外2例患者达到部分缓解（PR），但未进行肝切除，评价为可切除，其中1例因PD-1抗体治疗(II级心肌炎)出现未解决的不良反应，1例拒绝手术。 这项研究结果显示，联合使用抗血管生成TKI和抗PD-1抗体是一种可行的转化治疗方法，用于无法切除的HCC患者，以获得手术切除机会和潜在的长期无复发生存。 仑伐替尼转化治疗成功， 晚期肝癌长生存不是梦 虽然目前联合治疗是肝癌领域临床研究的重点，包括转化治疗相关的研究。但是，靶向单药在晚期肝癌的转化治疗中的作用不可磨灭。肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高。临床实践指南推荐全身性治疗作为肝细胞癌伴门静脉侵犯的一线选择。然而，为了在这些患者中获得更长的生存期，治疗策略应该是接受根治性手术。今天，我们就带大家看一例伴PVTT的晚期肝癌患者，在接受仑伐替尼治疗后转化为可手术切除。 患者基本情况： 患者为男性，59岁，慢性丙型肝炎感染，患者2年前因单发HCC接受肝节段切除术5和胆囊切除术，常规术后随访来院就诊。对比增强腹部CT显示一个弥漫性肝肿块位于肝外侧，并有一个巨大的PVTT，从脐部延伸到门静脉主支和对侧门静脉第三支(Vp4)。诊断为不可切除的HCC并伴有Vp4(主干/对侧支)PVTT。 抗肿瘤治疗经过： 当诊断为不可切除的HCC并伴有Vp4 PVTT时，患者接受仑伐替尼（12mg/天）治疗。开始使用仑伐替尼两周后的CT显示PVTT消退(11%)，部分增强消失，退至对侧门脉二级分支。 3个月时，CT显示PVTT的消退，已退至对侧门脉一级分支。符合mRECIST标准评估的部分反应（PR）。在仑伐替尼治疗期间，肝功能维持在Child-Pugh A(5分)，白蛋白-胆红素(ALBI)评分为-3.45至-2.93(1级)。患者耐受了全剂量，没有治疗相关不良反应(TRAEs)。 停用仑伐替尼7天后，行左叶切除合并PVTT血栓切除术。术中未发现肝内卫星病变、腹水或播散性结节。病人的术后病程恢复良好。宏观上，实质处的原发肿瘤不明显。PVTT显示一个白色到棕色的结节，大小为60mm×30mm×25mm。显微镜下，原发病灶表现为纤维化变化，伴有血黄素沉积。在一些区域，中度到低分化的肿瘤细胞和坏死的肿瘤细胞被肉芽组织和纤维化包围。大部分PVTT呈坏死。患者目前仍然存活，术后8个月未见复发迹象。 病例讨论 HCC合并PVTT的患者通常具有侵袭性病程、肝功能储备减少、有限的治疗选择、治疗后较高的复发率和较差的总生存率(OS)。据报道，在最佳支持治疗（BSC）下，中位OS仅为2-4个月。对于这类患者，一线治疗推荐仑伐替尼或索拉非尼。但手术切除仍然是获得长生存最主要的手段，在日本一项包括6000多名原发性肝癌合并PVTT患者的全国性监测研究中，倾向评分匹配分析显示，手术组的中位OS比非手术组的中位OS长(2.87年vs 1.10年，P<0.001)。 此前，在一项回顾性研究中评估了仑伐替尼在涉及主门静脉主干(VP4)血栓形成的肝癌患者中的疗效。研究结果显示，在VP4肝癌患者中，4例（20.0%)、6例(30.0%)、7例(35.0%)患者分别表现为PR、SD、PD。CP-A患者的ORR（26.7%）高于CP-B患者（0%）（P=0.53）；mALBI (1+2a)患者（28.6%）高于mALBI (2b+3)患者（15.4%）（P=0.587）。与以往TKI或TACE经治的患者相比，未接受TKI和TACE治疗患者的ORR更高（40.0% vs 13.3%，P=0.249）。对于VP4型肝细胞癌，单侧肝细胞癌与双侧肝细胞癌的ORR相等。因此，伴门脉癌栓的肝癌患者接受仑伐替尼治疗也是有临床依据的。 据研究人员所知，本例患者为第一例伴PVTT的肝癌患者，经仑伐替尼治疗后成功行根治性转化肝切除术。仑伐替尼在根治性肝切除术治疗不可切除的肝细胞癌中有优势，但仍需要多中心前瞻性试验来阐明其临床效用。 参考资料 Conversion hepatectomy for hepatocellular carcinoma with main portal vein tumour thrombus after lenvatinib treatment: A case […]
文章来源：国际肝胆资讯 目前，系统治疗仍然是晚期肝癌的首选治疗。目前，肝癌一线治疗中，靶向药物仍然局限在索拉非尼和仑伐替尼中，但是针对肝癌的二线治疗近年来发展迅速，无论是靶向还是免疫都有进展，如卡瑞利珠单抗和阿帕替尼分别获批晚期肝癌的二线治疗。那么对于晚期肝癌的二线治疗中，是选择靶向治疗还是免疫治疗呢？因此，本研究旨在评价两种二线治疗药物瑞戈非尼和纳武利尤单抗对索拉非尼失败后的晚期HCC患者的疗效和安全性。 这是一项回顾性研究，共纳入了90例(75.6%)索拉非尼失败后的肝癌患者。其中乙型肝炎病毒(HBV)感染占51%，丙型肝炎病毒(HCV)感染占37.8%。此外，大多数患者为Child-Pugh A级。41.1%的患者为大血管侵犯(MVI)肿瘤，55.5%的患者为肝外扩散。MVI的HCC患者中，VP4(肿瘤侵犯双侧门静脉和/或门静脉主静脉)占45.9%，VP3(肿瘤侵犯左侧或右侧门静脉)占54.1%。肝外转移的HCC患者中，排在前三位的转移部位分别为肺(24.4%)、淋巴结(13.3%)和骨(11.1%)。 研究结果显示，瑞戈非尼组中4.3%的患者达到了CR，2.1%的患者出现了PR，25.5%的患者维持了SD，68.1%的患者出现了进展性疾病(PD)。ORR为6.4%，DCR为31.9%。瑞戈非尼持续治疗的中位时间为5.9个月。纳武利尤单抗组患者中，16%获得PR，28%保持SD，56%为PD，ORR为16%，DCR为44%。纳武利尤单抗持续治疗的中位时间为5.8个月。 瑞戈非尼组中有2例患者获得了CR，均为男性，为HBV相关HCC，持续使用瑞戈非尼直到研究观察结束。2例患者接受索拉非尼-瑞格非尼序贯治疗的OS分别为16.4个月和28.7个月。 从使用索拉非尼开始，瑞戈非尼组的OS为17.3个月，纳武利尤单抗组为21.9个月(p = 0.966)。从使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗开始，纳武利尤单抗组的OS似乎比瑞戈非尼组更长，但并不显著(14个月vs 11个月，p=0.763)。两组间的TTP无显著差异(瑞戈非尼组为2.6个月，纳武利尤单抗组为3.0个月，p = 0.786)。 在多变量分析中，疾病控制是总生存期的一个显著预测因素(HR:0.18,95%CI:0.07 0.46,p<0.001)。无论单变量还是多变量分析，使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗的不同治疗药物对总生存率没有影响。根据不同的治疗反应，获得CR或PR的患者（mOS：暂未达到）比SD（mOS：20.4个月）和PD（mOS：10.9个月）患者有明显的生存获益。 安全性方面，瑞戈非尼组68%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），和索拉非尼一样，最常见的相关不良事件是手对食物的皮肤反应(HFSR)，发生率为23.8%。此外，6名患者(10.2%)患有严重程度超过3级的TRAE，需要永久停用瑞戈非尼。在纳武利尤单抗组中，37.5%的患者出现TRAE，只有2例(6.2%)患者严重TRAE超过3级，均为高胆红素血症。 在临床实践中，对于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，无论使用纳武利尤单抗或瑞戈非尼作为二线治疗，都有最佳的生存获益。与瑞戈非尼组相比，纳武利尤单抗组似乎有更低的TRAE发生率和更好的肿瘤反应趋势，然而，他们的TTP和OS没有显著差异。 晚期肝癌二线治疗各有千秋， 谁又是患者首选？ 此前有一项荟萃分析评估了卡博替尼、雷莫卢单抗、瑞戈非尼和帕博利珠单抗二线治疗的疗效和安全性。研究共纳入5项临床试验，涉及2571名患者，各项临床试验入组患者数从413到843不等。所有五个试验都提供了完整的OS、PFS、ORR和AE数据，并提供了详细的研究和参与者特征。 研究结果显示，从OS方面来看，瑞戈非尼和卡博替尼是HCC患者比较好的选择。在亚组分析中发现，与安慰剂相比，卡博替尼、瑞戈非尼和雷莫卢卢单抗显著延长AFP>400ng/ml患者的生存期。帕博利珠单抗组AFP分级为>200mg/ml，因此帕博利珠单抗对AFP>400mg/ml患者的疗效尚不清楚。然而，当这些药物相互比较时，在OS上没有统计学意义。不良反应方面四种药物之间各级或3~4级AEs的比率以及因AEs而停药的比率没有显著差异，尽管雷莫芦单抗的AEs发生率最少。 2020 CSCO指南中，瑞戈非尼和帕博利珠单抗仍然以Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）稳居肝癌二线治疗，卡博替尼Ⅱ级推荐从1B类证据变为1A类证据，与雷莫芦单抗平起平坐。除了上述研究中的三款药物，2020 CSCO指南中，阿帕替尼也作为Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）用于晚期肝癌二线治疗，在2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期临床研究的结果，与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（8.7 vs 6.8个月）和mPFS（4.5 vs 1.9个月）。 根据本项荟萃研究可以看出，相对于其他药物，瑞戈非尼已进医保，阿帕替尼疗效优异，这两款药物是国内患者比较好的选择；而雷莫芦单抗不良反应最少，对于一些体能状况不是很好的患者来说，可以考虑选择雷莫芦单抗！此外，除了靶向治疗，联合治疗也是不错的选择，多款靶免/化免联合方案也已入选2020 CSCO指南，患者可以根据自身情况进行选择，得到最大的临床获益！ 参考资料 Kuo Y-H, Yen Y-H, Chen Y-Y, Kee K-M, Hung C-H, Lu S-N, Hu T-H, Chen C-H […]
文章来源：国际肝胆资讯 肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高。临床实践指南推荐全身性治疗作为肝细胞癌伴门静脉侵犯的一线选择。根据NCCN指南推荐，目前，肝癌一线治疗优选方案为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）。无独有偶，在今年的ASCO会议上，就将公布“T+A”方案治疗伴PVTT肝癌患者的疗效，结果显示，“T+A”方案在总生存和无进展生存方面都优于索拉非尼。同样，也有相应的病例报告显示出国产组合卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在此类患者的优效性。 伴有主干和/或对侧门静脉浸润(Vp4)的肝癌(HCC)患者接受“T+A”疗效优于索拉非尼 基于IMbrave150研究，“T+A”已在国内外相继获得批准，用于既往未接受系统性治疗的不可切除的HCC患者。由于存在门静脉肿瘤血栓的患者预后差，以及门静脉压力升高导致的血流动力学改变，这些患者往往被排除在关键的HCC试验之外。在这里，研究人员报告了使用更新的IMbrave150数据对肝癌伴Vp4(主干和/或对侧门静脉中存在肿瘤血栓)患者进行了探索性疗效和安全性分析。 研究共包括73名肝癌伴Vp4患者，48例接受“T+A”治疗，25例接受索拉非尼治疗。中位OS (mOS)分别为7.6 vs 5.5个月，中位无进展生存期(mPFS)分别为5.4 vs 2.8个月。ORR分别为23% vs 13%，T+A组2例患者达到CR，索拉非尼组1例患者达到CR。在安全性方面，Vp4患者中，T+A组的全级静脉曲张出血率(13.6%)高于整体治疗人群(2.5%)。在所有疗效终点中，“T+A”在Vp4患者中的疗效是优于索拉非尼的，Vp4患者静脉曲张出血的疾病内在增加在预期内。总体的益处-风险分析支持在Vp4患者中使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。 PD-1联合阿帕替尼治疗肝癌伴PVTT患者，持续缓解超23个月！ 患者男性，43岁，因腹胀持续4周来院就诊，有乙肝史，持续接受恩替卡韦抗病毒治疗。增强CT显示在左肝叶内有一个大的不均匀的不规则肿块；腹部磁共振成像(MRI)显示肝脏和部分门静脉肿瘤血栓中有多个肿块。 入院时，实验室检查显示血清甲胎蛋白(AFP)水平升高至9033 ug/l(正常水平<10 ug/l)。ctDNA水平为5.8%。PD-1抗体的组织学检查显示肿瘤细胞占细胞总数的20%，PD-1高表达（30%）。确诊为晚期肝癌，BCLC-C期，ECOG评分为0。 由于是晚期HCC，该患者错过了手术作为治疗选择的机会，并在入院后4天接受了TACE。大约在TACE后一个月，患者的AFP水平下降，但ctDNA水平呈上升趋势，腹部MRI显示门静脉肿瘤血栓增加。此外，在肝脏中还发现了新的病变。 患者第二次接受TACE治疗，12天后口服阿帕替尼（250mg，每日1次），联合纳武利尤单抗（每2周静脉滴注3mg/kg）。联合治疗开始后约1个月，其AFP水平降至1180 mg/l, ctDNA水平降至0.08%。联合治疗开始约3个月后，MRI显示肝内肿瘤和门静脉肿瘤血栓明显减少，此外，AFP恢复到正常水平，ctDNA水平下降到0.06%。 联合治疗5个月后，由于成本问题，将纳武利尤单抗更换为卡瑞利珠单抗，其已被证明在晚期肝癌患者中具有较高的疗效和可接受的毒性。联合治疗开始约13个月后，患者的AFP水平在正常范围内，ctDNA水平较低。肝肿瘤大小和门静脉肿瘤血栓减少，与之前的临床就诊相比没有变化，证实了联合治疗的持续反应。 在最后一次随访中，患者身体健康，MRI证实有持续的反应。实验室检查显示，血清甲胎蛋白3.5 mg/l，总胆红素26 mmol/l，白蛋白44 g/l，凝血酶原时间14.2秒。联合治疗的主要毒性是低级别皮疹，局限于双下肢和2级高血压。治疗23个月期间无其他不良事件发生。 伴有门静脉癌栓（PVTT）形成的肝癌，为临床晚期，一般治疗的效果不佳，风险也比较大。一般而言，我国中晚期肝癌合并PVTT的患者占40%~60%，是影响肝癌患者预后的重要因素。肝癌患者一旦出现门静脉癌栓，病情会迅速发展，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水等，平均生存时间仅为2.7～4个月。而上述无论是临床研究还是真实世界中的应用，都显示了PD-1+TKIs在伴有PVTT的肝癌患者中的疗效和安全性，这也意味着这一联合方案将成为这类患者的新的治疗方向。 参考资料 1、2021 ASCO摘要 2、Combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombus: A case report
文章来源：国际肝胆资讯 对于巴塞罗那临床肝癌(BCLC) A期HCC患者，通常推荐手术切除或射频消融(RFA)。虽然治疗5年后中位生存率达到50%~70%，但复发率仍然很高，而复发是HCC患者死亡的主要原因，因此识别复发模式和预测指标至关重要。 既往研究认为肝癌的复发有两种不同的类型：原发肿瘤亚临床转移和病肝多中心第二原发肿瘤，分别称为早期复发和晚期复发。然而，临床中缺乏可靠的标记物使得很难区分这些复发类型。早期复发被认为与肿瘤相关因素有关，晚期复发与肝脏疾病相关因素有关。先前也有研究评估了肝癌早期和晚期复发的各种危险因素对预后的影响。此外，既往研究也未对治疗后的复发率变化进行很好的评估，这对于HCC复发监测策略的制定存在影响。 研究人员对首次诊断为BCLC A期HCC患者进行了这项大型、多中心回顾性队列研究，这些患者通过手术切除或射频消融达到完全治愈。研究了肝癌治疗后随着时间的推移复发率和独立预测因子的变化。 研究最终选取1491例经手术切除或RFA治愈的BCLC期A肝癌患者进行统计分析。在研究人群中，慢性HBV感染是最常见的基础肝病(77.3%)，其次是慢性HCV感染(9.2%)。在总人群中，914名患者(61.3%)患有肝硬化。 1 手术切除与RFA治疗人群特征的比较 941例(63.1%)患者行手术切除，550例(36.9%)行射频消融治疗。与接受RFA治疗的患者相比，接受手术切除的患者年龄明显更年轻(平均57.4岁vs 60.7岁，p<0.001)，终末期肝病模型（MELD）评分更低(平均7.0岁vs 8.6, p<0.001)，男性比例更高(79.4% vs 72.2%， p=0.001)， HBV感染患病率更高(82.8% vs 67.8%，p<0.001)，HCV感染流行率较低(5.2% vs 16.0%， p<0.001)，酒精性肝病流行率较低(3.4% vs 8.2%，p<0.001)，肝硬化流行率较低(50.8% vs 79.3%，p<0.001)，肿瘤数量较低(平均1.1 vs 1.2, p<0.001)，最大肿瘤较大(平均3.4 cm vs 2.0 cm，血清AFP和PIVKA-II水平更高。 2 随访期间HCC复发率的变化 在随访期间(中位，58.6个月)，693例(46.5%)HCC复发。自治疗时开始，从治疗后1年、2年、3年、4年、5年开始计算未复发人群中肝癌的累计复发率。治疗3个月、6个月、9个月和12个月HCC的累计复发率分别为0.1%、4.7%、10.0%和14.3%。在治疗1年内无HCC复发的患者中，治疗1年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为5.2%、10.5%、14.1%和17.1%；在治疗3年内未发生HCC复发的患者中，治疗3年后3、6、9、12个月的累计复发率分别为2.7%、5.3%、8.3%和9.9%。在5年内无HCC复发的患者中，5年后3个月、6个月、9个月、12个月累计复发率分别为1.5%、3.1%、5.1%和6.8%。 尽管在有肝硬化和无肝硬化的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，有肝硬化的患者的复发率均显著高于无肝硬化的患者(p<0.001)。同样，尽管在接受切除治疗和接受RFA治疗的患者中，HCC复发的累计发生率随时间进展而降低，但在所有时间点，接受RFA治疗的患者的复发率均显著高于接受切除治疗的患者(p<0.001)。 3 研究人群特征随时间进展的变化 分别分析治疗时、治疗后1年、2年、3年、4年、5年未发生HCC复发的人群特征。随着时间的推移，平均年龄和性别分布没有变化。慢性HBV感染患者的比例(治疗时为77.3%，治疗后5年为85.0%)和切除患者的比例(治疗时为63.0%，治疗后5年为78.6%)随时间进展而增加。而肝硬化患者的比例随着时间进展而下降(治疗时为61.4%，治疗5年后为48.8%)。这也从侧面印证存在HBV感染，在服用抗病毒药物的情况下，可能会对整体生存有着积极的影响。 4 治疗时HCC复发的预测因子 多因素分析显示合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除治疗(p<0.001)，多发性肿瘤(p<0.001)，最大肿瘤大小≥3cm (p<0.001)，MELD评分较高(p=0.031)，血清AFP升高(p=0.002)和更高的PIVKA-II (p=0.006)水平与治疗后肝癌复发风险增加显著相关。 5 随着时间的推移， HCC复发预测因子的变化 对治疗1年内无HCC复发的患者进行多因素分析，合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是手术切除(p<0.001)，多发性肿瘤(p=0.018)，更高的MELD评分(p=0.002)与治疗1年后HCC复发风险增加显著相关。对治疗后2年HCC复发的预测因素进行多变量分析，结果与治疗后1年HCC复发的预测因素相似。 在治疗3年内无HCC复发的患者中，年龄较大(p=0.026)、合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.001)与治疗3年后HCC复发风险增加显著相关。合并肝硬化(p<0.001)，采用RFA治疗而不是切除(p=0.045)是4年后HCC复发的独立预测因子。年龄较大(p=0.024)和合并肝硬化(p=0.004)是5年后HCC复发的独立预测因子。 6 肝癌复发后的治疗选择 肝癌复发后的治疗方案有很多。主要还是要系统性的评估患者的全身情况，肝功能，肿瘤的情况（血管侵犯，肿瘤数目，大小，是否有肝外转移）等。根据评估结果为每一位患者制定个体化的综合治疗方案。 具体治疗措施包括：手术切除和肝移植等根治性手段；肝动脉化疗栓塞、消融治疗等局部微创治疗；以及放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段。随着多学科综合治疗模式和精准医学理念的建立和完善，复发性肝癌的治疗有了更大的发展空间。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 近日，肿瘤药物咨询委员会专家召开为期三天的会议，主要针对部分PD-1/L1药物已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的6项适应症，讨论决定是否将这些适应症保留在市场上。昨日，该会议落下帷幕，肝癌领域，纳武利尤单抗二线治疗肝癌适应症以5：4的比例被驳回，而帕博利珠单抗则以8:0的比例获得支持。 01 纳武利尤单抗肝癌二线治疗加速审批或将撤回 索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者在耐药后继续接受纳武利尤单抗单药治疗的加速批准是基于I/II期Checkmate-040研究。二线治疗队列共入组182例接受过索拉非尼治疗的晚期患者，所有患者分为剂量递增队列（ESC）和扩展队列（EXP），接受纳武单抗治疗。研究结果表明，所有患者的ORR为16%~19%，mOS为15.6个月，且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！ 后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459，但遗憾的是，该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究为纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），ORR分别为15%和7%，与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。 此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准，目前，百时美施贵宝（BMS）表示他们致力于完成数项正在进行的III期试验，这些研究的结果或可证明纳武利尤单抗的临床益处。 02 帕博利珠单抗获FDA加速审批支持 基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡风险降低了22%，OS为13.9 vs. 10.6个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS为3.0 vs. 2.8个月（HR=0.718，P=0.0022）。但PFS的HR预设是0.60，α值为0.2%；OS是0.65，α值为2.3%。 此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。默克公司也表示，FDA已接受进行中的III期试验来满足帕博利珠单抗的上市后要求，其中包括KEYNOTE-394和LEAP-002试验。 国产PD-1冲出亚洲， 进军全球，拿下孤儿药！ 近日，恒瑞医药收到美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药开发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）的正式书面回函，授予公司产品注射用卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation， ODD），用于肝细胞癌适应症。获得孤儿药资格认定后，卡瑞利珠单抗临床试验及上市注册的进度将加速推进。 据悉，此次孤儿药资格认定，是基于恒瑞医药目前正在美国开展的一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心III期临床研究，目前已完成全球入组，该临床研究已在美国、欧洲、韩国和中国等13个国家和地区同步开展。本次注射用卡瑞利珠单抗的肝细胞癌适应症获得孤儿药资格后，能够加快推进临床试验及上市注册的进度。同时，临床试验费用可部分抵减税收，新药注册费可减免，产品获批后将享受7年的市场独占权。 卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1的人源单克隆抗体，作为国产首个获批的肝癌二线免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗的获批给国产PD-1的研发注入了一剂强心剂，同时也因此进入2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南，作为I级专家推荐（2A类证据）。研究结果显示，在接受至少一种系统治疗的患者中，究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。 除了单药治疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的RESCUE研究也已公布数据，一线治疗ORR达34.3%，DCR为77.1%，mPFS为5.5个月，mOS暂未成熟，一线治疗9个月OS率为86.7%，12个月OS率为74.7%，18个月OS率为58.1%。这一组合表现出较高的ORR、持久的应答、较长的生存期以及可管理的安全性。这项研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能适合作为肝癌一线治疗的新选择。 目前，中国正在进行一项多中心II期临床试验，观察卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性(NCT03463876)。这项研究计划招募190名索拉非尼治疗失败或无法忍受的晚期HCC患者，每天口服阿帕替尼250mg，每2周静脉注射卡瑞利珠单抗200mg。本试验的主要结果衡量指标是总有效率(ORR)。这项临床试验的结果尚未公布。
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