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肝癌是全球第六大常见癌症，死亡率更位居恶性肿瘤的第三位。因肝癌病情隐匿，初诊时约39-53%已为晚期肝癌，而晚期肝癌的中位生存期仅有4.2-7.9个月，因此晚期肝癌的治疗备受关注。   随着对肝癌发病机制研究的不断深入，晚期肝癌的综合治疗模式已逐渐取代传统单一治疗模式。目前靶免联合治疗晚期肝癌已经成为了国内外研究的热点。 2020年5月，《新英格兰医学杂志》发表IMbrave150研究结果，证实与索拉非尼相比，“T+A”方案显著延长总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)，患者12个月生存率高达67.2%。同年5月、10月，“T+A”方案分别在美国和中国获批，这无疑是晚期肝癌治疗之路上的一个里程碑式的进展。自此，肝癌治疗也正式进入靶免联合治疗的新时代。 随着国内外学者的不断探索，靶免联合治疗相关创新药物飞速发展，涌现出大量高质量的临床循证学证据。晚期肝癌的靶免联合治疗已从T+A方案的一枝独秀逐渐转向百家争鸣的局面。 然而，靶免联合治疗研究的道路并非一帆风顺，如在免疫联合泛靶点药物组合中，阿替利珠单抗联合卡博替尼组合及“可乐”组合的相关研究近期均遭折戟。 COSMIC-312研究结果显示：阿替利珠单抗联合卡博替尼组合显著改善患者PFS，但对患者OS仅有改善趋势，未达到阳性结果。2022年8月3日发布的LEAP-002研究结果显示：虽然“可乐”组合对患者OS和PFS存在改善的趋势，但并未达到OS和PFS的双重主要终点。多项研究的连续失利提示免疫联合泛靶点药物组合可能无法为晚期肝癌患者带来显著的生存获益。 数次研究失利使免疫联合泛靶点药物组合陷入窘境，而免疫联合抗血管生成靶向药物组合则在晚期肝癌的治疗中取得重大突破。基于肿瘤微环境中血管生成与免疫调节之间的关系，免疫联合抗血管生成靶向药物组合在促进肿瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有协同作用，可达到1+1>2的效果。 由国内药企主导研发的免疫联合抗血管生成靶向药物组合已对T+A方案呈追赶之势。如“双达”组合，即信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物，ORIENT 32研究结果显示：“双达”组合一线治疗晚期肝细胞癌可显著改善患者OS和PFS，同时患者死亡风险降低43%。无独有偶，2022年版CSCO肝癌诊疗指南中将“双艾”组合，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案，列入肝癌的一线治疗方案(1A类证据，I级专家推荐）。 一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝细胞癌1/2线治疗的非随机、多中心Ⅱ期临床研究(RESCUE研究)结果显示：“双艾”组合一线治疗晚期肝癌12个月的OS率约为75%，中位OS为20.1个月，ORR为34.3%。更令人振奋的是：“双艾”方案一线治疗晚期肝癌的全球、多中心、Ⅲ期临床研究已初步完成，并获得预期的OS和PFS双阳性结果。 因此，无论从机制或是临床获益上，免疫联合抗血管生成靶向药物组合在晚期肝癌治疗中均具有良好的应用前景。目前“双艾”方案在中国及美国同步申请相关适应症，并预计在即将召开的ESMO大会上对本次研究进行口头汇报。“双艾”组合能否成为本年度晚期肝癌治疗的黑马仍需拭目以待。       敬请关注 随着国内外学者的不懈努力，晚期肝癌的治疗格局逐渐明朗。临床循证学证据表明，并非所有靶向药物联合免疫治疗都能给晚期肝癌患者带来临床获益。免疫联合抗血管生成靶向药物组合具有明确的作用机制及显著临床疗效。相信该方案在临床中的应用会为更多晚期肝癌患者带来更显著的生存获益。 参考文献： 1. 曹俊宁, 等. 肝癌电子杂志,2021,8(02):6-15. 2. Richard S Finn, et al. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. 3. Robin Kate Kelley, et al. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):995-1008. 4. 黄沾任, 等. 岭南现代临床外科,2022,22(01):110-114. 5. Zhenggang Ren, et al. Lancet Oncol. 2021 […]

肝细胞癌（HCC）现已被列为全球第三大癌症死亡原因，其发病率持续上升。尽管乙肝和丙型肝炎的管理有所改善，但人们越来越担心脂肪肝与肝硬化发展带来癌的发展，这将使全球病例的不断增加。 在2008年之前，没有任何系统性疗法能够改善晚期肝癌患者的总体生存率（OS）。   近年来由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，治疗种类繁多（如图1），因此制定治疗HCC的标准方法及最佳组合比较困难。 （图1-全球范围内正在开展的III期试验） 近期一篇发表在Journal of Clinical Oncology期刊的研究Hepatocellular Carcinoma:Pick the Winner—Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent–Based Combinations总结了近年来HCC的新进展。 研究概述了目前已批准和正在开发的晚期HCC治疗方案的安全性、有效性和基本原理，目标是为临床医生提供治疗方案上所需的背景知识，揭示了肝癌全身治疗的最佳选择。 HCC全身治疗进展 HCC全身治疗的适用于血管侵犯、肝外扩散、肿瘤局限于肝脏但在局部治疗（经动脉化疗栓塞，Y-90）后发生进展，肝脏中存在弥漫性和/或双叶肿瘤的患者。 在过去几年中，HCC的全身治疗选择发生了显著变化，从使用单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到免疫治疗与单克隆抗体和TKI的组合。 截至今天，在中国已经获批的一线选择药物包括索拉非尼、仑伐替尼以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗。 单药物治疗数据 先一起看看单药物治疗的临床研究数据，研究列举了一些重要的III期试验对肝癌的单药治疗进行的研究，如图2。 与一线试验类似，这些研究集中于Child-Pugh A肝病和ECOG 0或1的患者，但通常包括在一线环境中患有难治性疾病或仅对索拉非尼不耐受的患者。 （图2单药物治疗HCC试验数据） VEGF靶向/单克隆抗体和免疫治疗 单药的III期研究面临的挑战，以及靶向VEGF轴可能促进免疫反应的有利微环境的证据，为联合治疗铺平了道路。我们以其中一个有代表性的III期研究为例看看临床数据如何： ▌ 「T+A」组合——IMBrave150研究 IMBrave150是一项全球性III期、多中心、开放性研究，旨在评估接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合靶向治疗（「T+A」方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的作用。 在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，「T+A」方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，优于索拉非尼。 其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。 该方法已在中国进行的一项类似的III期研究（ORIENT-32）中得到验证，该研究比较了PD-1抗体信迪利单抗和贝伐单抗生物仿制药（IBI305）与索拉非尼的组合，得出了非常相似的结果。这项研究实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义。 VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗 能增强免疫检查点抑制剂（ICI）活性的靶点，除了VEGF外，还有几个可能相关的激酶靶点，包括FGFR、TAM受体（酪氨酸3、AXL和Mer）、Ig酪氨酸激酶和EGF同源域（Ig酪氨酸激酶和EGF同源域）等等。 临床上开展了一系列VEGF靶向/多激酶抑制剂和免疫治疗组合相关试验。COSMIC-312是其中一个代表性的III期试验： ▌ “C+A”组合——COSMIC-312研究 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约2:1:1的比例随机分配至三组之一：卡博替尼联合阿替利珠单抗（C+A组）、索拉非尼（S组）或卡博替尼单药治疗。 中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的无进展生存期（PFS）有显著改善PFS。但目前，在OS和响应率低于预期。在鼓励早期数据的基础上，等待更多具有相似组合的数据。 IO-IO组合：PD-1/PD-L1和CTLA-4组合 鉴于CTLA-4和PD-1/PD-L1通路在适应性免疫调节中的不同，它们具有双重靶向性的基本原理，逆转CTLA-4和PD-1/PD-L1通路-4–诱导抑制早期T细胞活化；还能防止PD-1对T细胞衰竭的影响。 在HCC中，这种方法首次在CheckMate 040研究的三臂扩展中进行研究，此外还有CheckMate 9DW、Ⅲ期HIMALAYA研究等等。我们以Ⅲ期HIMALAYA研究为例看看临床数据如何： ▌ 独特双免疫——Ⅲ期HIMALAYA研究 创新性地使用单次高剂量替西木单抗（CTLA-1单抗）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗），即STRIDE方案； 生存长拖尾：三年生存率较对照组提高50%，STRIDE方案和索拉非尼单药组分别为30.7%和20.2%； 安全高耐受：STRIDE方案组3或4级不良反应发生率较对照组降低30%，两组分别为25.8%和36.9%； 然而，这种组合并没有提高无进展生存期，而且这种组合的客观反应率似乎与单药德瓦鲁单抗没有显着差异。 肝癌治疗赢家 综合下来发现，根据客观缓解率、PFS和OS获益，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的「T+A」组合是迄今为止报告的最有效的方案，也是晚期HCC中最活跃的获批方案。 尽管在这个快速变化的环境中仍然存在HCC全身治疗的研究空白，但研究将目前治疗的安全性和有效性的带给大家，帮助临床医生解决一些与现代晚期肝细胞癌治疗决策相关的重要问题。 […]

世界人口中约有3.6%（超过2.48亿人）长期感染乙型肝炎病毒（HBV）。HBV患病率与全球肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中，HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%，这一比例在中国肝癌患者中更多，约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢？ 相比索拉非尼 仑伐替尼有更好的肿瘤反应 在一项单中心真实世界研究中，共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）。，次要终点为无进展生存期（PFS），至疾病进展时间（TTP）和肿瘤客观反应（ORR）。 仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%；索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%，在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例（34.1%）和46例（52.3%）患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗，包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名（75%）和67名（76.1%）患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。 研究结果显示，在HBV相关的晚期HCC患者中，仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势（HR=1.46；95%CI 0.97-2.22，对数秩试验p = 0.070）。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月（95% CI 4.6-9.3个月），索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月（95% CI 6.2-12.2个月）。 在HBV病因的HCC患者中，仑伐替尼治疗不会延长PFS（HR = 0.75；95%CI 0.51–1.10，对数秩试验p=0.134），尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS（仑伐替尼与索拉非尼，4.6 vs 2.4个月）。 关于TTP，用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP（HR 0.49；95%CI 0.29-0.82，对数秩测试p = 0.018）。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月（95%CI 2.8-7.5个月），而索拉非尼治疗的患者为2.5个月（95%CI 2.0-2.9个月）。 当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时，在2（4.5%）中观察到CR，在6（13.6%）中观察到PR，在26（59.1%）中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中，3例（3.4%）观察到CR，1例（1.1%）观察到PR，38例（43.2%）观察到SD，44例（50.0%）患者观察到PD。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR（18.2% vs 4.5%，p=0.020）和DCR（77.3% vs 47.7%，p=0.001）更好。 总的来说，在REFLECT国际III期试验中，OS的亚组分析显示，与其他病因相比，在HBV病因学中，仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗未显示延长的OS（7.0 vs 9.2个月，p = 0.070）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，中位PFS也没有延长（4.6 vs 2.4个月，p = 0.134）。然而，用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者（5.2 vs 2.5个月，p = 0.018）。此外，接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。 联合方案： 死亡风险降低超40%，安全可耐受 众所周知，目前，肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外，还有新兴的联合治疗方案，包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（“双达”）方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证，而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢？一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。 因此，联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前，现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此，我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。 “T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示，中位随访时间15.6个月，全球数人群“T+A”组中位总生存期（mOS）达到19.2个月，较索拉非尼降低34%死亡风险（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；而在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于对照组的11.4个月（HR=0.53; […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)已越来越多地用于多种类型的癌症治疗，并已证实对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）在晚期转移性或不可切除的HCC中取得了显著的无进展生存和总生存。根据这项临床研究的结果，晚期HCC的一线全身治疗已转向“T+A”方案。 与传统的抗癌药物不同，ICIs也可以引起非典型的反应模式。ICI治疗后，可观察到假性进展，即靶病灶在首次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显呈增长趋势(或伴随新发病 灶出现),但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象。今天我们就带大家看一例阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后出现假性进展的病例。 患者整体情况和抗肿瘤治疗经过 患者男性，74岁，因腹部超音波发现肝脏S8肿瘤而入院，既往有酒精性肝病、2型糖尿病和高血压，Child-Pugh分级为A级。 实验室评估显示肿瘤标志物升高：α-甲胎蛋白（AFP）为22,882 ng/mL；维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(PIVKA-Ⅱ)为4793.3 mAU/mL。 腹部动态CT显示一个直径54mm的圆形低密度S8肿瘤，在动脉期增强，在门静脉期和延迟期清除。基于患者的酒精性肝病史而被诊断为HCC。 患者不接受手术，遂给予经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗。第一次TACE后证实右髂转移，采用放射治疗治疗左髂转移，并对原发性肝脏肿瘤行另一次TACE。 因此，在首次治疗后5个月开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。在给予联合治疗两个疗程后，CT扫描显示肺部肿瘤、左髂肿瘤和盆腔淋巴结肿瘤生长。肺部也有新的病变，提示疾病进展(PD)。肿瘤标志物水平也有所升高。 虽然考虑改变治疗方案，但在医生酌情思考后，决定继续进行联合治疗。在给予阿替利珠单抗加贝伐珠单抗三个疗程后，CT扫描显示肺和髂肿瘤均减少。在第四个疗程结束后，CT扫描显示肺部肿瘤消失。在给予联合治疗5个疗程后，CT扫描显示肺肿瘤无复发，髂和盆腔淋巴结转移进一步减少，疗效评估达到部分缓解（PR）。随着肿瘤的减小，肿瘤标志物水平也降低。 该患者正在持续接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗，没有出现任何重大不良事件。 病例讨论 近十年来，索拉非尼一直被认为是肝细胞癌一线标准治疗方案。基于IMbrave150研究数据，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗目前是肝癌的一线标准全身治疗，预计其应用在未来会增加。免疫检查点抑制剂是通过宿主的免疫功能发挥抗肿瘤作用的抗癌药物，在疗效和副作用方面具有独特的优势。当肿瘤出现一定的生长时，常规的抗癌药物被判定无效，但ICIs可能会出现一种叫做假进展的现象。之前的一项系统综述和荟萃分析报告称，在接受ICI治疗的癌症患者的临床试验报告中，假性进展的总发生率为6.0%。这种现象已在各种癌症中得到证实，恶性黑色素瘤发病率为10-15%，肺癌发病率为5 – 7%，头颈部癌症发病率为2-3%。 在本例患者中，使用阿替利珠单抗治疗HCC显示了短暂的肿瘤生长，这被认为是假性进展。假性进展的临床特征已被报道，包括CT所示肿瘤生长，但总体状况和性能状态没有下降，肿瘤标记物等测试值没有恶化，在组织活检中观察到免疫细胞持续浸润。然而，对于这一临床特征还没有达成共识。在本病例中，假性进展发生在相对较早的时候(治疗开始后6周)，当假性进展被证实时，肿瘤标记物增加。因此需要进一步积累的病例来确定使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后假性进展的特征。 在临床实践中，仅在一次诊断成像后，很难区分真进展和假进展，如果做出了错误的判断，可能会停止对ICI的有效治疗，因此，患者的预后可能会恶化。免疫相关反应标准( IrRC)、实体瘤免疫相关反应评价标准(irRECIST)、免疫相关RECIST (iRECIST)都已被提出用于ICIs治疗效果的判断标准。为避免错失可能从ICI中获益较大的患者的治疗机会，有必要利用新的评价标准仔细评估治疗效果。 综上所述，我们给大家介绍了一个用阿替利珠单抗加贝伐单抗治疗的HCC假性进展的病例。预计在未来，ICIs在HCC领域的应用将继续增加，因此有必要提高对假性进展的认识和诊断。 参考来源： A Case of Pseudoprogression in Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab

基于IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）成为晚期肝癌(HCC)一线治疗的新方案，不可切除晚期肝癌的治疗前景也随之发生了改变，其中一个紧迫的挑战是在“T+A”一线治疗进展后，如何选择最佳治疗顺序。根据最新的NCCN指南，当一线“T+A”耐药后，现有一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼可用于二线治疗。但暂时没有相应的临床研究来验证这一序贯方案的安全性和有效性。今天，我们就带大家看一例晚期肝癌患者，在接受“T+A”方案后疾病进展，随后接受仑伐替尼治疗达到病理完全缓解并接受根治性手术。 患者整体情况及治疗经过 患者为56岁女性，由丙型肝炎病毒引起的肝硬化。血检肝功能保持，Child-Pugh A级，改良白蛋白胆红素(mALBI) 1级，但α-甲胎蛋白(AFP)水平显著升高至10530ng/mL(正常范围:0-10 ng/mL)。 动态计算机断层扫描(CT)显示肝侧段有一个直径40毫米的肝脏肿块，在动脉期有强烈均匀的强化；增强磁共振成像显示肝胆期高强度；PET-CT扫描显示肿瘤摄取了明显的氟脱氧葡萄糖。未见肝内、肝外转移，但未见门静脉外支，提示门静脉肿瘤血栓形成。 患者被诊断不可切除肝细胞癌(HCC)，考虑到肝细胞癌合并门静脉侵犯如未经治疗而切除，术后复发率高，接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗，初始剂量分别为1200 mg/kg和15 mg/kg。然而，第二次疗程后的CT显示肿瘤大小增加(直径80mm)，AFP水平也迅速升高。 因此，患者接受仑伐替尼作为二线治疗，剂量为8mg/天。观察到仑伐替尼引起的手足综合征、血小板减少等不良反应。特别是，血小板计数<50000 /μL的血小板减少症需要暂时中断仑伐替尼治疗，并在重新启动时将剂量减少到4mg/天或4mg和8mg交替进行。 采用该治疗后，甲胎蛋白水平立即下降，治疗后4周CT显示肿瘤明显缩小，肿瘤血管减少，存活能力下降；肿瘤大小减少了50%，根据RECIST标准评估达到部分缓解（PR）。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼均未损害肝功能，提示Child-Pugh A级和mALBI 1级。考虑到肿瘤控制良好，肝功能良好，因此在开始仑伐替尼后13周行转肝切除术。肉眼可见黄白色肿瘤，直径45mm。镜下肿瘤完全坏死，无活细胞，无血管浸润。术后3个月无复发。 病例讨论 据研究人员所知，这是第一个不可切除的HCC在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后，用仑伐替尼治疗达到病理完全缓解的病例。根据微环境的免疫状态，HCC可分为三类。在三个类别中，免疫排斥类约占病例的30%，其特征是CTNNB1突变诱导β-catenin的激活，并倾向于对免疫检查点抑制剂的治疗产生耐药性。在本病例中，可能为CTNNB1突变驱动的免疫排斥性HCC，而这可能解释了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗效果不佳的原因。 WNT/β-catenin突变可激活β-catenin，在大约20~30%的肝癌患者中发现。而β-catenin激活是肝癌免疫治疗的潜在耐药机制。然而，FGFR4在WNT/β-catenin激活突变的肿瘤群体中表达较高，且β-catenin突变与FGFR4表达呈正相关。 此前有一项研究对40例HCC患者进行了评估，结果显示仑伐替尼在FGFR4高表达的肿瘤中取得了高应答率(81%)，明显高于FGFR4不表达的肿瘤的应答率(31%)。此外，与FGFR4不表达患者相比，仑伐替尼治疗可使FGFR4高表达患者的PFS更长(分别为5.5个月和2.7个月)，这表明仑伐替尼对FGFR4高表达的肿瘤(即WNT/ β-catenin激活突变的肿瘤)具有更高的抗肿瘤活性。因此，即使在那些由于β-catenin激活突变而对以前使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗反应不佳的患者中，随后使用仑伐替尼治疗仍然会获得更好的结果，因为仑伐替尼对FGFR4也有很强的抑制作用。 由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。目前，针对联合治疗耐药后的方案暂无标准治疗可作依据，还需要进行更多的临床研究来探索。