多纳非尼联合免疫药物，协助晚期患者达到PR

肝细胞癌是癌症相关死亡的第四大常见原因，造成肝细胞癌如此高死亡率的一项重要原因是肝细胞癌早期临床表现较少，超过60%的初次诊断患者已处于晚期，不再符合手术治疗条件。传统化疗因为耐药等问题治疗肝细胞癌效果受限，而靶向药物以及免疫抑制剂的联用大幅度延长了一部分晚期HCC患者的总生存期（OS)。近期，西京医院消化内科李红医生分享了一名接受多纳非尼治疗的晚期HCC患者的病例，该患者在接受TACE+多纳非尼联合派安普利单抗治疗后病情稳定，疗效评价为PR（部分缓解）。

患者:男，61岁。

主诉：乙肝表面抗原阳性30年，间断乏力、纳差3年。

现病史：患者于30年前体检发现乙肝表面抗原阳性（具体不详），未进行相关治疗，2009年因牙龈出血至当地医院行相关检查提示“肝硬化、脾大”行脾脏切除术（具体不详），并开始恩替卡韦抗病毒治疗。3年前无明显诱因自觉乏力纳差腹胀，伴油腻饮食后恶心感明显，于当地医院按“肝硬化失代偿期、腹水”给予利尿等治疗。2021年10月因乏力加重至我院门诊就诊，查乙肝表面抗原2461IU/ml，高敏乙肝DNA定量2.48E+2IU/ml，肝功：ALT：158IU/L，AST：122IU/L；腹部超声：肝硬化，肝内实性占位，大小约6.5×4.8×6.4cm，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成。为进一步诊治以“原发性肝癌”收入院。

既往史：无特殊。

个人史：吸烟史10余年，平素吸烟20支/日，现已戒烟，少量饮酒史，无长期服用药物病史。

家族史：父母已故，原因不详，兄弟姐妹体健。

查体：慢性肝病面容，精神差，腹平，肝肋下未及，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

实验室检查：

乙肝表面抗原2461IU/ml；甲胎蛋白：4.17ng/ml；AST：122U/L；ALT：158U/L；GGT：158U/L；ALP：104U/L；TBIL：24.6umol/L；DBIL：13.6umol/L；IBIL：11umol/L；ALB：47.5g/L；血凝：凝血酶原活动度75%；自免肝系列阴性；甲肝、戊肝抗体阴性；铜铁代谢相关检查阴性。

影像学检查：

2021-10-09腹部增强CT：肝硬化，肝脏强化影，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成，脾脏术后缺如。

2021-10-09腹部增强CT：肝硬化，肝脏强化影，考虑肝癌，门静脉右支癌栓形成，脾脏术后缺如。

腹部超声：肝硬化，肝右叶可见一异常回声区，大小约6.5×4.8×6.4cm，多为肝癌，胆囊大，胆囊壁增厚，多为继发改变，胆囊多发息肉，门静脉右支癌栓形成，主干及左支内径正常，脾脏切除术后改变。

初步诊断：

原发性肝癌伴肝内转移（IIIA期）、肝硬化失代偿期、病毒性肝炎（慢性、乙型）。脾切除术后；PS评分：2分；Child-pugh：A级；中国肝癌分期：IIIA期、BCLC分期：C期。

住院期间给予保肝等治疗后患者乏力等不适症状好转，并于2021-10-13行第一次TACE术，术中可见肝右叶一个大小约8x8cm明显病灶染色，确诊为恶性肿瘤病变，超选至肿瘤供血动脉，加载吡柔比星50mg的载药栓塞微球1支及栓塞微球1支经导管脉冲式注射进入肿瘤栓塞，见肿瘤供血动脉血流缓慢，将导管退至肝总动脉再次高压造影见所栓病灶染色明显减轻。

抗病毒治疗由恩替卡韦改为TAF抗病毒治疗。同时患者完善心脏超声及甲状腺超声、泌尿系超声、胸部CT等未见明显异常，评估无明显靶免联合禁忌证后于2021-10-18开始多纳非尼联合派安普利单抗治疗。

肝功能检测：治疗第8天，ALT、AST降低，治疗第24周肝功能各项指标均显著改善。甲胎蛋白自2021年10月9日至今始终＜7.0 ng/ml。

高敏乙肝DNA定量检测：治疗第24周，HBV-DNA定量水平显著降低。

影像学检查：

2022-02-28

经过治疗后，患者一般情况及病毒定量控制良好，目前疾病评估为PR，患者治疗16周时出现腹泻，为水样大便，4-8次/日，给予洛哌丁胺等对症支持治疗后好转，抗肿瘤治疗期间不良反应多为1-2级不良反应，耐受性良好，治疗过程中未发生严重不良事件，安全性良好。

针对这一病例，我们邀请到了空军军医大学西京医院周新民教授进行点评。

考虑本例患者确诊为CNLC IIIA期、伴门静脉栓且肝功能状态较差，直接进行手术治疗成功率较低，因此考虑优先进行TACE治疗。TACE总体上是全球范围内最常见的HCC非手术一线治疗，且有研究表明晚期HCC患者在门脉阻塞期间应用TACE生存率将显著提高。使用化学治疗剂（例如多柔比星或顺铂）和碘油的混合物的常规TACE是治疗HCC的推荐治疗标准。

但重复TACE可能导致肝功能恶化，以及患者预后不良。此外，TACE会增加肿瘤缺氧，导致缺氧诱导因子α(HIF-1α）的上调。增加的HIF-1α反过来上调血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的表达进而促进肿瘤血管生成。因此在TACE局部治疗后采用抗血管生成靶向药物治疗可为患者带来更为长久的益处。

自SHARP研究以来，索拉非尼一直是晚期HCC患者的标准一线治疗，它主要靶向VEGF受体、RAF和PDGF受体，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。然而，索拉非尼的使用经常受到其副作用的限制。

多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物，是一种口服小分子多激酶抑制剂，可抑制多种受体激酶，包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶，从而发挥抗血管生成和直接抗肿瘤作用。2021年6月，多纳非尼在中国获得首个批准，用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者。与索拉非尼相比，它可以显著改善晚期HCC患者的总生存期（OS），提高生存获益的同时具备良好的安全性和耐受性。

免疫药物如PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌、结直肠癌等许多肿瘤类型中已取得了可喜的成果。目前临床上VEGF抑制剂常与免疫抑制剂联用，IMbrave150的结果表明抗PD-1/PD-L1抗体抑制剂和VEGF抑制剂组合通过肿瘤微环境的血管正常化改善免疫检查点阻断，从而提高疗效。

该患者在进行TACE后接受了多纳非尼联合派安普利单抗抗肿瘤治疗，目前肿瘤病灶评估达到部分缓解（PR），且整个治疗过程不良反应多为1-2级不良反应，耐受性良好，未出现严重不良事件，这足以证明这一方案的有效性。后续可通过肿瘤大小以及肝功能状态等对患者进行综合评估，判断患者是否适合接受手术治疗。