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美国医学会杂志:Atezo/Bev治疗3周后,Atezo的ADA水平与不良临床预后有关

|2022年10月24日| 浏览:949

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在IMbrave150试验中,阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(Atezo/Bev)的联合治疗极大地改变了晚期肝细胞癌(HCC)的治疗格局。虽然多数患者对Atezo/Bev治疗产生反应并改善了生存结局,但仍有一部分患者表现出原发性耐药性。

免疫检查点抑制剂(ICIs)可引起免疫原性和不良的抗药物抗体(ADA)反应。这些ADA会干扰治疗性抗体的功能,影响药物清除率和血清浓度,甚至诱导抗体中和。在IMbrave150研究中,29.6%的晚期肝细胞癌患者在Atezo/Bev治疗后发生阿替利珠单抗ADA。然而,缺乏关于ADA在临床试验环境之外的发展模式或指导接受Atezo/Bev治疗的HCC患者的治疗决策的数据。

近期一篇发表在JAMA Oncol的研究,阐明了晚期HCC患者Ada水平高度升高与Atezo/Bev治疗后3周(C2D1)结局的临床和免疫学关联。

方法

该研究筛选标准为年龄20岁或以上,晚期或不可切除的HCC患者,无既往全身治疗,Child-PughA级,ECOG的体能状态为0至1。

在首次给药前(基线)和第二次给药前(C2D1)采集血液样本。在治疗开始前18天或治疗开始后24天提取的C2D1血液样本被排除在分析之外,以确保时间一致。使用酶联免疫吸附测定法分析血清阿替利珠单抗(C2D1)和ADA(基线和C2D1)水平。使用多重流式细胞术分析来检查ADA与T细胞免疫的相关性。

结果

最终对纳入132例患者进行了ADA反应分析。与基线水平相比,阿替利珠单抗ADA水平在C2D1时升高。虽然大多数患者没有发生阿替利珠单抗ADA或在C2D1时表现出非常低的ADA水平,但一小部分患者在C2D1时表现出非常快速和强大的ADA反应。进行性疾病患者中C2D1的ADA水平显着高于完全缓解/部分反应或稳定疾病的患者。

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为了关注治疗后ADA反应并最大限度地减少假阳性结果,研究者将1000ng/mL设置为ADA临界值,将患者分组为ADA高(≥1000ng/mL)或ADA低(<1000ng/mL)。基于该临界值,23例(17.4%)接受Atezo/Bev治疗的晚期肝癌患者在C2D1下表现出高ADA水平。

根据C2D1的ADA状态比较了Atezo/Bev的临床结果显示,与ADA水平低的患者相比,ADA水平高的患者表现出降低的反应率和较短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

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为了进一步阐明ADA水平如何影响阿替利珠单抗的免疫治疗效果,研究者根据ADA状态评估了阿替利珠单抗浓度和T细胞表型。ADA值为1000ng/mL或更高的患者,C2D1时阿替利珠单抗浓度与ADA水平呈负相关,C2D1时阿替利珠单抗浓度显著降低。在低ADA组中,Ki-67和CD8阳性增殖T细胞的比例在C2D1显着增加;然而,该分数在高ADA组中没有显着改变。此外,与低ADA组相比,高ADA组显示CD8阳性T细胞的IFN-γ和TNF-α减少。

小结

本次研究为了定义临床相关的ADA水平,建立了一个足够高的临界值来定义ADA阳性。虽然1000ng/mL或更高的ADA水平可以精确地预测Atezo/Bev处理的PFS和OS,但随着ADA临界水平的降低,统计学意义逐渐下降。因此,C2D1时的阿替利珠单抗浓度与ADA水平呈负相关。

最终,这项队列研究发现,在3周时ADA水平升高(≥1000ng/mL)(C2D1)可能与接受Atezo/Bev治疗的晚期HCC患者的临床结局不佳有关。需要对ADA测定进行进一步的验证和标准化,以优化基于阿替利珠单抗的免疫治疗。

参考文献:

Kim C, Yang H, Kim I, et al. Association of High Levels of Antidrug Antibodies Against Atezolizumab With Clinical Outcomes and T-Cell Responses in Patients With Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncol. Published online October 20, 2022.


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