中国学者发现肝癌「二代靶向药」曙光！克服仑伐替尼耐药，更优秀的全新靶向药物快要来了

仑伐替尼，作为近几年来肝癌领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。

2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。

但任何一款靶向药物都面临一个难解的问题：耐药。这是制约癌症患者长期生存最大的“拦路虎”。

针对靶向药物耐药问题，找到它的继发突变“蛇打七寸”是关键。

例如肺癌EGFR突变，现在已经由第一代靶向药物发展到了第三代靶向药物，正在朝着第四代靶向药物研发。

妥妥的“打怪升级”：存在EGFR突变的肺癌患者中位生存期超过两年，长期生存的也大有人在。

如今，随着临床研究的进步，可能是仑伐替尼的继发突变——FZD10被研究者们抓住了踪迹，让研究者们找到了对付仑伐替尼耐药的关键。

最近，来自中国的研究团队——同济大学医学院附属东方医院、海军军医大学第三附属医院和上海长海医院的研究人员，在胃肠道病症的权威期刊《Gastroenterology》中发表了重磅成果：

在诱发肝癌最关键的种子——肝癌肿瘤干细胞中，研究者们发现了一个叫做FZD10的基因突变，在肝癌细胞复制、转移和导致靶向药物仑伐替尼耐药的过程中，都发挥重要作用。

更重要的是，通过抑制FZD10基因表达，研究者们发现肝癌干细胞的迁移与侵袭能力都显著下降，发展成为实体肿瘤的概率更是大幅下降。

肝癌肿瘤干细胞，癌细胞中的“带头大哥”

研究人员们最初发现这个基因的踪迹，是在肝癌肿瘤干细胞中找到的。

在组成实体瘤的肝癌细胞中，我们所谓的“肝癌干细胞”是最活跃、具备长期反复致瘤能力的癌细胞中一类“特殊群体”，具备持续分裂的能力。

它几乎代表了癌细胞所有的“恶意”：无论是癌症的发展、转移或是耐药，它都是其间非常重要的机制之一。对肝癌患者而言，实体瘤中肝癌干细胞占比越多，意味着患者的预后越差，后续治疗的难度也越大。

因此，怎么精准狙击这群“捣蛋分子”，一直是医学研究者们的研究重点。

突入敌后！锁定FZD10基因弱点击破，解决仑伐替尼耐药不在话下

了解敌人，是消灭敌人的第一步。

当研究者们把肝癌干细胞所有可能存在的潜在靶点都一一展现出后，“罪魁祸首”FZD10的犯罪证据逐一显现：在所有上调的379个基因中，FZD10是上调倍数最多的基因；而且随着病灶连续增殖，FZD10的表达水平在肝癌细胞中的比例越来越高。

进一步研究，FZD10更是露出了“马脚”：与肝癌的原发病灶相比，FZD10基因在复发、转移的肝癌组织中表达显著升高。除此以外，对靶向药物仑伐替尼耐药的肝癌患者组织，FZD10的表达明显高于对仑伐替尼依旧敏感的肝癌组织。

研究人员们进一步开展了回归分析，结果同样支持他们的猜测：肝癌组织中FZD10的表达在临床上往往代表了这类肝癌更具侵袭性。FZD10高表达，无病生存期和总生存期都可能更短。

于是，研究人员们在小鼠身上进行了测试。通过削弱小鼠体内肝癌病灶的FZD10表达，肝癌细胞的迁移和侵袭能力明显降低，肿瘤的生长与转移速度明显下降。

在开展研究的过程中，研究者们还收获了一份“意外之喜”：FZD10过表达可能是肝癌重要靶向药物仑伐替尼耐药的原因之一！

在分析临床患者数据的过程中，研究者们发现FZD10低表达的肝癌患者，在经过仑伐替尼治疗后，生存时间明显更长，同时疗效的反馈也更优异。而FZD10高表达的肝癌患者，对仑伐替尼治疗表现出了明显的耐药性。

为了验证这个猜想，研究者们采取了两类前沿的临床研究方式：患者源性肿瘤类器官（PDOs）和患者源性异种移植（PDXs）模型，来证实FZD10与仑伐替尼之间的联系。

两者的试验结果非常显著：仑伐替尼对FZD10表达水平较低的原发性肝癌病灶治疗非常敏感，几乎可以完全阻断病灶的生长，而FZD10表达水平较高的肝癌病灶对仑伐替尼治疗具有耐药性，治疗效果非常差。

因此，尽管还没有在人体的临床试验中证实这一结论，但仅凭借PDOs和PDXs两类先进的模型，我们几乎就可以判断FZD10靶点一定对肝癌的治疗（包括仑伐替尼耐药的肝癌患者）有着重要的意义。

期待从这个临床发现开始，我们的肝癌二代靶向药物逐步登上我们的医疗舞台，造福更多肝癌患者！