当前位置: 首页肝癌正文

中国学者发现肝癌「二代靶向药」曙光!克服仑伐替尼耐药,更优秀的全新靶向药物快要来了

|2023年03月29日| 浏览:9285
仑伐替尼,作为近几年来肝癌领域最重要的靶向药物之一,相信大家并不陌生。

2018年11月,仑伐替尼正式登陆中国,它是自2008年索拉非尼在中国获批后,我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药,一款真正“十年磨一剑”的靶向药物,专门为中国肝癌患者“量身定制”。

但任何一款靶向药物都面临一个难解的问题:耐药。这是制约癌症患者长期生存最大的“拦路虎”。

针对靶向药物耐药问题,找到它的继发突变“蛇打七寸”是关键。

例如肺癌EGFR突变,现在已经由第一代靶向药物发展到了第三代靶向药物,正在朝着第四代靶向药物研发。

妥妥的“打怪升级”:存在EGFR突变的肺癌患者中位生存期超过两年,长期生存的也大有人在。

如今,随着临床研究的进步,可能是仑伐替尼的继发突变——FZD10被研究者们抓住了踪迹,让研究者们找到了对付仑伐替尼耐药的关键。

最近,来自中国的研究团队——同济大学医学院附属东方医院、海军军医大学第三附属医院和上海长海医院的研究人员,在胃肠道病症的权威期刊《Gastroenterology》中发表了重磅成果:

在诱发肝癌最关键的种子——肝癌肿瘤干细胞中,研究者们发现了一个叫做FZD10的基因突变,在肝癌细胞复制、转移和导致靶向药物仑伐替尼耐药的过程中,都发挥重要作用。

更重要的是,通过抑制FZD10基因表达,研究者们发现肝癌干细胞的迁移与侵袭能力都显著下降,发展成为实体肿瘤的概率更是大幅下降。

肝癌肿瘤干细胞,癌细胞中的“带头大哥”


研究人员们最初发现这个基因的踪迹,是在肝癌肿瘤干细胞中找到的。

在组成实体瘤的肝癌细胞中,我们所谓的“肝癌干细胞”是最活跃、具备长期反复致瘤能力的癌细胞中一类“特殊群体”,具备持续分裂的能力。

它几乎代表了癌细胞所有的“恶意”:无论是癌症的发展、转移或是耐药,它都是其间非常重要的机制之一。对肝癌患者而言,实体瘤中肝癌干细胞占比越多,意味着患者的预后越差,后续治疗的难度也越大。

因此,怎么精准狙击这群“捣蛋分子”,一直是医学研究者们的研究重点。

突入敌后!锁定FZD10基因弱点击破,解决仑伐替尼耐药不在话下


了解敌人,是消灭敌人的第一步。

当研究者们把肝癌干细胞所有可能存在的潜在靶点都一一展现出后,“罪魁祸首”FZD10的犯罪证据逐一显现:在所有上调的379个基因中,FZD10是上调倍数最多的基因;而且随着病灶连续增殖,FZD10的表达水平在肝癌细胞中的比例越来越高。

11.png
进一步研究,FZD10更是露出了“马脚”:与肝癌的原发病灶相比,FZD10基因在复发、转移的肝癌组织中表达显著升高。除此以外,对靶向药物仑伐替尼耐药的肝癌患者组织,FZD10的表达明显高于对仑伐替尼依旧敏感的肝癌组织。

研究人员们进一步开展了回归分析,结果同样支持他们的猜测:肝癌组织中FZD10的表达在临床上往往代表了这类肝癌更具侵袭性。FZD10高表达,无病生存期和总生存期都可能更短。

22.png

于是,研究人员们在小鼠身上进行了测试。通过削弱小鼠体内肝癌病灶的FZD10表达,肝癌细胞的迁移和侵袭能力明显降低,肿瘤的生长与转移速度明显下降。

在开展研究的过程中,研究者们还收获了一份“意外之喜”:FZD10过表达可能是肝癌重要靶向药物仑伐替尼耐药的原因之一!

在分析临床患者数据的过程中,研究者们发现FZD10低表达的肝癌患者,在经过仑伐替尼治疗后,生存时间明显更长,同时疗效的反馈也更优异。而FZD10高表达的肝癌患者,对仑伐替尼治疗表现出了明显的耐药性。

为了验证这个猜想,研究者们采取了两类前沿的临床研究方式:患者源性肿瘤类器官(PDOs)和患者源性异种移植(PDXs)模型,来证实FZD10与仑伐替尼之间的联系。

两者的试验结果非常显著:仑伐替尼对FZD10表达水平较低的原发性肝癌病灶治疗非常敏感,几乎可以完全阻断病灶的生长,而FZD10表达水平较高的肝癌病灶对仑伐替尼治疗具有耐药性,治疗效果非常差。

33.png

因此,尽管还没有在人体的临床试验中证实这一结论,但仅凭借PDOs和PDXs两类先进的模型,我们几乎就可以判断FZD10靶点一定对肝癌的治疗(包括仑伐替尼耐药的肝癌患者)有着重要的意义。

期待从这个临床发现开始,我们的肝癌二代靶向药物逐步登上我们的医疗舞台,造福更多肝癌患者!

 

点击查看全文


本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 咚咚肿瘤科 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
癌症治疗切忌「贪多嚼不烂」:这些不当联用可能有危害,规范联用方案才是最优解!
上一篇

癌症治疗切忌「贪多嚼不烂」:这些不当联用可能有危害,规范联用方案才是最优解!

癌症治疗大变天:免疫治疗早期用,临床治愈率大幅提升!
下一篇

癌症治疗大变天:免疫治疗早期用,临床治愈率大幅提升!

阅读相关文章
最新医生问答
最新抗癌笔记
top3

新年打卡

2024年02月17日
top4

好久没来

2024年02月17日
top5

CR

2024年02月01日
top6

七周年纪念!

2024年01月25日
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: