乳腺癌新药解救内分泌耐药患者，PFS达12.9个月！获FDA快速通道指定

1月20日，FDA批准gedatolisib作为一种潜在的治疗选择，用于激素受体阳性、her2阴性、CDK4/6治疗后出现疾病进展的转移性乳腺癌患者。

Gedatolisib是一种高度有效的、可逆的双重抑制剂，靶向PI3K和mTOR。值得注意的是，该药物的作用机制和药代动力学特性与其他现有和正在研究的，针对PI3K、mTOR或同时针对两者的药物都高度的不同。Gedatolisib 可以抑制所有 I 类 PI3K 亚型，它可以比其他特异性 PI3K 抑制剂更好地限制耐药性的潜在发展。此外，该药物可以解决在没有 mTOR 抑制的情况下靶向 PI3K 异构体时可能产生的耐药机制。

本次获批是基于一项多中心、开放标签的 1b 期试验 (NCT02684032)。主要研究终点是剂量限制毒性（DLT）和研究者在剂量扩增部分评估的ORR。关键的次要终点包括安全性、剂量递增部分的肿瘤反应、仅扩展部分的反应持续时间和无进展生存期(PFS)、校正的QTc间隔时间和药代动力学。

该试验招募了至少18岁、组织学或细胞学证实诊断为乳腺癌、有转移证据、雌激素受体阳性和HER2阴性的女性。在实验性来曲唑（L）队列中，患者以28 天为一周期，接受gedatolisib（在每个周期的第 1、8、15 和 22 天静脉注射）+哌柏西利（每日125 mg）+来曲唑（每日2.5 mg，用3周停1周）；在实验性氟维司群（F）队列中，患者接受了gedatolisib和哌柏西利相同的组合，但在每28天中的第1、15和28天，患者接受了500 mg氟维司群。

共有 103 名患者被纳入剂量扩展组，包括 4 个治疗组：

A 组的患者接受了 gedatolisib + palbociclib +来曲唑作为一线治疗（n = 31）；

B组的患者未使用过 CDK 抑制剂，接受 gedatolisib + palbociclib/氟维司群作为二线治疗（n = 13）；

C组患者先前使用过 CDK 抑制剂，将每周接受 gedatolisib + palbociclib/氟维司群作为二线或三线治疗（n = 32）；

D组患者也在此前使用CDK抑制剂，将接受 gedatolisib 加 palbociclib/氟维司群作为二线或三线治疗，用药 3 周，停药 1 周（n = 27）。

结果显示：A、B、C 和 D 组的 ORR 分别为 85%（95% CI：66%-96%）、77%（95% CI：46%-95%）、32%（95% CI ：16%-52%) 和 63% (95% CI,：42%-81%)。临床获益率为 96%（95% CI，81%-100%）、100%（95% CI，75%-100%）、79%（95% CI，59%-92%）、和 96%（95% CI，81% – 约100%）。

此外，A 组的中位 PFS （无进展生存期）最长，为 31.1 个月（95% CI，16.9-未达到 [NR]），其次是 D 组 12.9 个月（95% CI，7.4-16.7），B组11.9 个月（95%  CI，3.7–NR），C 组 5.1 个月（95% CI，3.4-7.5）。

对 ORR 和治疗持续时间的探索性分析显示，在 6 个月和 12 个月内进展的患者中，D 组的 ORR 和治疗持续时间显着高于 C 组。此外，发现 D 组的 ORR 优于 C 组，与先前接受的治疗无关。

扩张组中报告最常见的 3 级和 4 级不良反应包括口腔炎（3 级，27%）、中性粒细胞计数下降（3 级，53%；4 级，14%）、疲劳（3 级，11%）、呕吐（3 级，1%），贫血（3 级，12%），腹泻（3 级，4%），白细胞减少症（3 级，13%；4 级，3%），便秘（3 级，1%） 、瘙痒（3 级，5%）、皮疹（3 级，7%）、斑丘疹（3 级，14%）、高血糖（3 级，5%；4 级，2%）和淋巴细胞计数下降（3 级， 3, 12%; 4, 1%)。

据 Celcuity, Inc. 称，基于这些数据，他们将计划进行 3 期临床试验。该公司同时还分享了两项二期临床试验的启动计划，这些试验将在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中接受 gedatolisib。其中一项试验将在多达 25 名转移性乳腺癌患者中观察gedatolisib与氟维司群的联合用药，而另一项试验将观察gedatolisib联合哌柏西利/来曲唑治疗15名早期乳腺癌患者。

内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展，耐药成为亟待解决的问题。近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合的初步研究数据令人鼓舞，期待gedatolisib的后续研究成果。这种治疗通路或将成为解救乳腺癌内分泌治疗的新策略。