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乳腺癌新药解救内分泌耐药患者,PFS达12.9个月!获FDA快速通道指定

|2022年01月21日| 浏览:1507

1月20日,FDA批准gedatolisib作为一种潜在的治疗选择,用于激素受体阳性、her2阴性、CDK4/6治疗后出现疾病进展的转移性乳腺癌患者。

Gedatolisib是一种高度有效的、可逆的双重抑制剂,靶向PI3K和mTOR。值得注意的是,该药物的作用机制和药代动力学特性与其他现有和正在研究的,针对PI3K、mTOR或同时针对两者的药物都高度的不同。Gedatolisib 可以抑制所有 I 类 PI3K 亚型,它可以比其他特异性 PI3K 抑制剂更好地限制耐药性的潜在发展。此外,该药物可以解决在没有 mTOR 抑制的情况下靶向 PI3K 异构体时可能产生的耐药机制。

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Gedatolisib联合哌柏西利

PFS长达31.1个月!

本次获批是基于一项多中心、开放标签的 1b 期试验 (NCT02684032)。主要研究终点是剂量限制毒性(DLT)和研究者在剂量扩增部分评估的ORR。关键的次要终点包括安全性、剂量递增部分的肿瘤反应、仅扩展部分的反应持续时间和无进展生存期(PFS)、校正的QTc间隔时间和药代动力学。

该试验招募了至少18岁、组织学或细胞学证实诊断为乳腺癌、有转移证据、雌激素受体阳性和HER2阴性的女性。在实验性来曲唑(L)队列中,患者以28 天为一周期,接受gedatolisib(在每个周期的第 1、8、15 和 22 天静脉注射)+哌柏西利(每日125 mg)+来曲唑(每日2.5 mg,用3周停1周);在实验性氟维司群(F)队列中,患者接受了gedatolisib和哌柏西利相同的组合,但在每28天中的第1、15和28天,患者接受了500 mg氟维司群。

共有 103 名患者被纳入剂量扩展组,包括 4 个治疗组:

A 组的患者接受了 gedatolisib + palbociclib +来曲唑作为一线治疗(n = 31);

B组的患者未使用过 CDK 抑制剂,接受 gedatolisib + palbociclib/氟维司群作为二线治疗(n = 13);

C组患者先前使用过 CDK 抑制剂,将每周接受 gedatolisib + palbociclib/氟维司群作为二线或三线治疗(n = 32);

D组患者也在此前使用CDK抑制剂,将接受 gedatolisib 加 palbociclib/氟维司群作为二线或三线治疗,用药 3 周,停药 1 周(n = 27)。

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结果显示:A、B、C 和 D 组的 ORR 分别为 85%(95% CI:66%-96%)、77%(95% CI:46%-95%)、32%(95% CI :16%-52%) 和 63% (95% CI,:42%-81%)。临床获益率为 96%(95% CI,81%-100%)、100%(95% CI,75%-100%)、79%(95% CI,59%-92%)、和 96%(95% CI,81% – 约100%)。

此外,A 组的中位 PFS (无进展生存期)最长,为 31.1 个月(95% CI,16.9-未达到 [NR]),其次是 D 组 12.9 个月(95% CI,7.4-16.7),B组11.9 个月(95%  CI,3.7–NR),C 组 5.1 个月(95% CI,3.4-7.5)。

对 ORR 和治疗持续时间的探索性分析显示,在 6 个月和 12 个月内进展的患者中,D 组的 ORR 和治疗持续时间显着高于 C 组。此外,发现 D 组的 ORR 优于 C 组,与先前接受的治疗无关。

扩张组中报告最常见的 3 级和 4 级不良反应包括口腔炎(3 级,27%)、中性粒细胞计数下降(3 级,53%;4 级,14%)、疲劳(3 级,11%)、呕吐(3 级,1%),贫血(3 级,12%),腹泻(3 级,4%),白细胞减少症(3 级,13%;4 级,3%),便秘(3 级,1%) 、瘙痒(3 级,5%)、皮疹(3 级,7%)、斑丘疹(3 级,14%)、高血糖(3 级,5%;4 级,2%)和淋巴细胞计数下降(3 级, 3, 12%; 4, 1%)。

据 Celcuity, Inc. 称,基于这些数据,他们将计划进行 3 期临床试验。该公司同时还分享了两项二期临床试验的启动计划,这些试验将在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中接受 gedatolisib。其中一项试验将在多达 25 名转移性乳腺癌患者中观察gedatolisib与氟维司群的联合用药,而另一项试验将观察gedatolisib联合哌柏西利/来曲唑治疗15名早期乳腺癌患者。

展望

内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的主要治疗手段。随着内分泌治疗的发展,耐药成为亟待解决的问题。近年来,大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制,已有不少靶向治疗新药临床研究取得成功。gedatolisib和一种CDK 4/6抑制剂与现有内分泌疗法结合的初步研究数据令人鼓舞,期待gedatolisib的后续研究成果。这种治疗通路或将成为解救乳腺癌内分泌治疗的新策略。

 

参考资料:

1. Celcuity receives FDA fast track      designation for gedatolisib in HR+/HER2- metastatic breast cancer and      provides corporate update. News release. Celcuity, Inc.; January 18, 2022.      Accessed January 19, 2022. https://yhoo.it/3KqNHIw
2. Layman RM, Wesolowski R, Han H, et al.      Phase 1b expansion study of gedatolisib in combination with palbociclib      and endocrine therapy in women with ER+ advanced breast cancer. Presented      at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 7-10, 2021; San      Antonio, TX. Abstract 1017. https://bit.ly/3ry0qjZ
3. Forero-Torres A, Han H, Dees EC, et al.      Phase 1b study of gedatolisib in combination with palbociclib and      endocrine therapy (ET) in women with estrogen receptor (ER) positive (+)      metastatic breast cancer (MBC) (B2151009). J Clin Oncol.      2018;36(suppl 15):1040. doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1040

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