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一线治疗晚期三阴乳腺癌ORR高达74%!「后浪」TROP2-ADC强势登场!| ESMO BC 2022

|2022年05月25日| 浏览:2233

晚期/转移性三阴性乳腺癌(a/mTNBC)患者的治疗选择通常以化疗为主,但生存获益有限,急需改进治疗策略。一线化疗联合免疫检查点抑制剂可改善预后,但仅适用于PD-L1+的a/mTNBC患者。近年来,抗体偶联药物(ADC)在TNBC领域崭露头角,为患者带来了新的治疗希望。

2022年ESMO BC大会上报道的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究显示,新型TROP2-ADC药物Dato-DXd(datopotamab deruxtecan,DS-1062)联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗(durvalumab)一线治疗晚期TNBC成绩亮眼!这位对标戈沙妥珠单抗(Trodelvy)的TROP2-ADC新秀交出了什么样的答卷,我们赶紧来看~

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一线治疗a/mTNBC

ORR高达74%,无视PD-L1表达

BEGONIA(NCT03742102)是一项正在进行的2部分、开放标签研究,旨在评价度伐利尤单抗(简称D)联合其他疗法(包括ADC)用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性

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这项研究纳入了至少18的不可切除a/mTNBC患者,ECOG体能状态为0或1,器官功能可接受,并根据 RECIST v1.1 标准可测量疾病,距上一次接受紫杉烷治疗至少12个月。此外,患者既往未接受过IV期疾病的治疗,也未经免疫检查点抑制剂或基于TOPO I的ADC治疗。

在研究的第一部分,患者被随机分到5个开放队列:

● 紫杉醇(P)+度伐利尤单抗(D)(n=20);

● Dato-DXd+D(n=30);

● Capivasertib(AKT抑制剂,AZD5363)+P+D(n=30);

● Oleclumab(CD73单抗,MEDI9447)+P+D (n=30);

●T-DXd(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,Enhertu)+D(n=30)。

主要终点是安全性和耐受性,次要终点是ORR、PFS、DoR和OS。

ESMO BC会议期间分享的为研究第一部分中Dato-DXd+D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd 6 mg/kg + D 1120 mg静脉给药,每3周一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月,仍有83%患者接受治疗。

此次分析的29例患者均接受了Dato-DXd+D治疗。中位年龄为51岁(范围33-72)。31%患者既往未接受过治疗。接受过早期疾病治疗的患者接受过放疗(59%)、细胞毒性化疗(66%)、紫杉烷(48%)、蒽环类药物(55%)、铂类化合物(17%)、激素治疗(21%)或靶向治疗(7%)。超过一半患者有内脏转移(69%)和淋巴结转移(76%)。在PD-L1表达方面,72.4%为低表达(小于5%)、17.2%为高表达(大于或等于5%)、10.3%数据缺失。

中位随访3.9个月(范围,2-6)时,双联治疗在27名可评估反应的患者中获得了74%的确证客观缓解率(ORR)(95%CI,54%-89%):20例达到PR(部分缓解)/CR(完全缓解),其中CR 2例(7%),PR 18例(67%)。值得注意的是,无论PD-L1表达如何,均观察到缓解

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在安全性方面,所有参与者都经历了任何级别的不良反应(AEs),28%患者为3或4级。此外,93%的患者经历了任何级别的治疗相关AE(TRAE);28%患者发生3或4级TRAE。17%的患者出现严重毒性反应。

最为常见的报告毒性包括口腔炎、脱发、恶心、便秘、疲劳、皮疹和呕吐。值得注意的是,该组合腹泻率较低,仅14%患者发生,所有病例均为1级。未观察到间质性肺疾病/肺炎或中性粒细胞减少病例。

4例(14%)患者因口腔炎接受1次Dato-DXd剂量降低,4例(14%)发生1次Dato-DXd给药延迟,4例(14%)发生1次度伐利尤单抗给药延迟。没有患者因腹泻调整剂量。毒性导致3%患者死亡,7%患者发生导致所有治疗停止的AE。

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研究的第二部分为Ⅱ期扩展阶段,包括Dato-DXd+D和T-DXd+D两个治疗组;主要终点是ORR,次要终点是PFS、DoR、PFS6和OS,目前正在进行中。

BEGONIA试验的初步结果表明,TROP2-ADC Dato-DXd联合度伐利尤单抗在未筛选生物标志物人群中,一线治疗a/mTNBC表现出强大的治疗效果,且组合用药具有与单药一致的可管理安全性,未发现新的安全信号。期待后续研究的进一步推进,早日为TNBC患者更多带来好消息~

关于TROP2-ADC

TROP-2(滋养层细胞表面抗原2)是一种跨膜糖蛋白,在肿瘤细胞增殖、诱导转化以及迁移、侵袭中有重要作用。TROP-2在正常组织中表达极低,而高表达于多种肿瘤中,并与肿瘤预后较差相关,这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点。而TROP-2在乳腺癌的表达率可达78%以上,TNBC甚至高达95%

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目前,市场上仅有一款获得批准上市的TROP2靶向药物——戈沙妥珠单抗(Trodelvy)。戈沙妥珠单抗是一款First in class抗TROP2-ADC,活性药物成分为 saciuzumab govitecan,由靶向TROP2抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康(一种拓扑异构酶 I 抑制剂)的代谢活性产物 SN-38 偶联而成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设,是泛癌种的使用药物。

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Dato-DXd是第一三共和阿斯利康合作研发另一款新型TROP2-ADC,通过可裂解的四肽连接子将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接而成。从药物结构来看,Dato-DXd和T-DXd的区别主要在靶点(TROP-2和HER2),而连接子和载荷药物基本相似,二者均可发挥“抗肿瘤旁观者效应”。Dato-DXd目前临床数据十分喜人,有望成为TROP2-ADC中的佼佼者。

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参考文献

1.https://www.onclive.com/view/frontline-datopotamab-deruxtecan-durvalumab-combo-elicits-encouraging-responses-in-tnbc
2.Schmid P, Jung KH, Wysocki      PJ, et al. Datopotamab deruxtecan + durvalumab as first-line treatment for      unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer      (a/mTNBC): initial results from BEGONIA, a phase Ib/II study. Ann      Oncol. 2022;33(suppl 3):S199. doi:10.1016/j.annonc.2022.03.185
3.Schmid P, Nowecki Z, Im S-A,      et al. BEGONIA: phase 1b/2 study of durvalumab (D) combinations in locally      advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): results from arm      1 D + paclitaxel (P), arm 2 D+P + capivasertib (C), and arm 5 D+P +      oleclumab (O). Presented at: 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium;      December 9, 2021; San Antonio, TX. Abstract PD10-03. https://bit.ly/3t6RwvB
4.Schmid P, Im S-A, Armstrong      AC, et al. BEGONIA: phase 1b/2 of durvalumab (D) combinations in locally      advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)—initial results      from arm 1, d+paclitaxel (P), and arm 6, d+trastuzumab deruxtecan      (T-DXd). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):1023.      doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1023


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